Начало >> Статьи >> Архивы >> Принципы химиотерапии при раке

Действие химиотерапевтических средств в клинических условиях - Принципы химиотерапии при раке

Оглавление
Принципы химиотерапии при раке
Действие химиотерапевтических средств в клинических условиях
Клиническое исследование опухоли, комбинированная химиотерапия, методика химиотерапии при раке
Побочные эффекты лекарственных средств
Практическое применение цитотоксических средств

В табл.  2 представлены лекарственные средства, применяемые при химиотерапии рака, а особенности их действия обобщены в разделе Фармакопеи. Однако имеется несколько важных моментов, которые следует подчеркнуть в связи с применением этих препаратов при химиотерапии опухолей.

Механизм действия

Цитотоксические средства способны нарушать рост клеток и их деление, действуя через различные механизмы. На рис.  1 представлены точки приложения действия цитостатических средств на основании молекулярной биохимии клеток.

Таблица  2. Некоторые препараты, используемые в химиотерапии рака

  1. Алкилирующие средства

Ифосфамид (Ifosfamide)
Кармустин (Carmustine)
Ломустин (Lomustine)
Мелфалан (Melphalan)  
Миелосан (бусульфан)
ТиоТЭФ
Треосульфан (Treosulfan)
Хлорбутин 
Циклофосфан 
Эмбихин (мустин)
Эстрацит

  1. Антиметаболиты

Деоксикоформицин (Deoxycofоrmycin)
Меркаптопурин 
Метотрексат 
Тиогуанин Фторурацил 
Цитарабин 

  1. Цитотоксические антибиотики

Актиномицин D  
Блеомицин 
Доксорубицин 
Митоксантрон
Митомицин
Эпирубицин (Epirubicin)

  1. Гормоны и антагонисты гормонов Антиэстрогены

Тамоксифен 
Торемифен
Антиандрогены
Ципротерон
Глюкокортикоиды 
Эстрогены, например стильбэстрол 
Прогестогены, например медроксипрогестерон 
Агонисты ЛГРГ
Бусерелин (Buserelin)
Госерелин (Goserelin)
Ингибиторы ароматазы
Аминоглутетимид

  1. Алкалоиды барвинка розового  

Винбластин
Винкристин Виндесин (Vindesine)

  1. Эпиподофиллотоксины

Этопозид (VP 16)
Тенопосид (Tenoposide) (VM 26)

  1. Средства иммунотерапии

Интерфероны (α, β, γ)
Интерлейкин-2
Фактор некроза опухоли

  1. Прочие

Амсакрин (Amsacrine)
Гидроксимочевина
Дакарбазин
Карбоплатин (Carboplatin)
Прокарбазин Разоксан (Razoxane)
Цисплатин 

Клеточная биохимия, точки приложения и механизм действия цитотоксических препаратов
Рис.  1. Клеточная биохимия, точки приложения и механизм действия цитотоксических препаратов.

Тот факт, что механизм действия цитотоксических средств различен, предоставляет возможность вызывать кумулятивное биохимическое нарушение в клетке в процессе лечения путем комбинированного применения лекарственных средств с различными механизмами действия.

Эффекты цитотоксических средств на различных фазах клеточного цикла

На рис.  2 представлены несколько фаз в регулярном цикле клеток, синтезирующих ДНК.

Фаза G1

Фаза G1 -это фаза покоя, продолжительность которой определяет жизненный цикл клетки. Она наступает после завершения деления (митоза). В течение фазы G1 не происходит синтеза ДНК, но синтез РНК и протеинов идет нормально, и в дальнейшем клетка переходит в фазу S. Однако после митоза клетки могут перейти в иную, отличную фазу покоя-G0, когда клетки выходят из цикла, но еще способны к пролиферации.

Фаза S

Фаза S - это фаза синтеза ДНК, которая наступает после фазы G1. Ей предшествует повышение скорости синтеза РНК. Она завершается удвоением содержания ДНК в клетках и продукцией сестринских хроматид.

Фаза G2

Фаза G2 также является фазой покоя, которая наступает сразу после фазы S. Синтез ДНК прекращается, но продолжается синтез РНК и протеинов.

Фаза М (митоз)

Во время митоза скорость синтеза протеинов и РНК уменьшается. На этом этапе хромосомы сжимаются и отделяются сестринские хроматины, клетки делятся, и вновь наступают фазы покоя.
Различные цитотоксические средства могут действовать на разные фазы клеточного цикла, как это показано на рис.  2. На основании представленных наблюдений можно сделать определенные заключения.
Клеточные цикл и время действия цитотоксических препаратов
Рис.  2. Клеточные цикл и время действия цитотоксических препаратов.

а.   Влияние фракции роста на эффективность химиотерапии

Фракция роста - это часть клеток, которая находится в цикле в данный момент. Это важный фактор, определяющий реакцию опухоли на химиотерапию, так как опухоли с высоким фактором роста в целом более чувствительны к химиотерапии. Напротив, клетки в фазе G0 резистентны к цитотоксическим средствам.

б.   Влияние скорости клеточного цикла на эффективность химиотерапии

Чем быстрее происходит клеточный цикл, тем вероятнее, что лечение цитотоксическим средством «поймает» клетку в чувствительный период. К сожалению, в целом чем быстрее клеточный цикл, тем более злокачественно новообразование. Параллельно с этим нормальные клетки с быстрым циклом, такие как костномозговые, эпителий желудочно-кишечного тракта, лимфоидная ткань, кожа, страдают при лечении цитотоксическими средствами в наибольшей степени. В связи с этим лечение цитотоксическими средствами обычно проводится циклами с интервалом в 3-4 нед, а не длительно, так как такая методика позволяет восстанавливаться чувствительным клеткам, таким как костномозговые.

в.  Синхронность клеточного цикла в клетках опухоли

Теоретически, если большинство опухолевых клеток синхронизированы в чувствительной фазе цикла, шанс, что опухоль отреагирует на воздействие цитотоксического средства, выше. Чем меньше клеток находится в чувствительной фазе, тем менее эффективно лечение и тем более необходима продолжительная терапия с последующим повышением токсичности. Иногда делается попытка вовлечь клетки в цикл, например раковые клетки молочной железы, с помощью эстрогенов, хотя эффективность этого подхода не доказана.
Альтернативно, цитотоксические средства можно использовать для остановки клеток на различных этапах цикла, таким образом модифицируя эффекты других методов лечения.

Например, клетки можно привести в синхронное состояние митоза с помощью алкалоида, содержащегося в растении барвинок, а затем, когда они будут проходить фазу S, воздействовать на них ингибитором синтеза ДНК, например цитарабином. Практически доказать, насколько эти предпосылки реализуются при комбинированной терапии, трудно, но при экспериментальных лейкозах у мышей это установлено определенно.

г.   Влияние размера опухоли на лечение

Большие опухоли сравнительно резистентны к воздействию цитотоксических средств по двум причинам. Во-первых, многие клетки оказываются в фазе покоя, в которой они не реагируют на лекарственные средства. Во-вторых, пенетрация лекарственных веществ через плохо кровоснабжаемые ткани недостаточна, чтобы на продолжительный период достичь цитотоксических концентраций, не вызывая при этом тяжелых системных токсических осложнений. Лучше по возможности удалить большую опухолевую массу и химиотерапии подвергать оставшиеся опухолевые клетки (за исключением опухолей, высокочувствительных к химиотерапии).

д.    Кинетика гибели клеток

Поскольку цитотоксические средства более эффективно воздействуют на клетки в определенные фазы клеточного цикла, они уничтожают ту их часть, которая находится в этой фазе во время воздействия этих препаратов при проведении курса лечения, но это не определенное число клеток. Более того, поскольку многие опухоли человека гетерогенны по составу клеточных популяций, чувствительность разных клеток к химиотерапии также может различаться. В связи с этим уничтожить все клетки опухоли трудно, хотя именно это и является целью химиотерапии. Однако, поскольку существует некая детерминированность гибели части опухолевых клеток, химиотерапия может существенно уменьшать массу опухоли и вести к клинической ремиссии, что достигается относительно легко, но опухоль полностью может не устраниться. Так происходит при мелкоклеточном раке легких. Вспомним, что чем быстрее происходит деление клеток, тем легче они погибают под воздействием химиотерапевтического средства и тем быстрее наступает клиническая ремиссия. К сожалению, если опухолевые клетки погибают не все, быстро делящиеся клетки достаточно скоро обусловливают рецидивы, как это нередко наблюдается при остром миелоидном лейкозе или при мелкоклеточном раке легких.

е.   Резистентность раковых клеток к цитотоксическим средствам

Как указывалось выше, раковые клетки различаются по чувствительности к лекарственным средствам. В развитии резистентности участвуют многие биохимические механизмы, в том числе такие, как различия метаболизирующих лекарства ферментов, механизмы детоксикации и восстановления ДНК. В последние годы была идентифицирована специфическая форма множественной резистентности к лекарственным средствам, которая имеет важное значение во многих опухолях. Это механизм, опосредуемый через Р-гликопротеид, который «выталкивает» цитотоксические лекарства из клеток до того, как они начинают действовать. Эту помпу можно ингибировать, механизм ингибирования до конца не установлен, но эффективны лекарственные средства, структурно непохожие друг на друга, такие как нифедипин, верапамил, циклоспорин и тамоксифен. Эти лекарственные средства применяются в комбинации с химиотерапевтическими средствами с целью блокировать гликопротеид и устранить этот тип резистентности к лекарствам. При опухолях крови они принесли обещающие результаты, но при солидных опухолях преодолеть резистентность оказалось сложнее.

Гормональные лекарственные средства

Некоторые опухоли являются гормональнозависимыми, например рак молочной или предстательной железы, рак эндометрия. В лечении больных с такими опухолями применяют гормоны или их антагонисты.
При раке молочной железы применяются многие гормональные средства, в том числе антагонист эстрогенов тамоксифен, прогестин медр оксипрогестерон и агонист ЛГРГ госерелин, а также ингибитор ароматазы аминоглютетимид. Все они обеспечивают эффективность приблизительно в 30% случаев рака молочной железы, и с возрастом больного частота положительного эффекта возрастает.
В прошлом применялись эстрогены для лечения рака предстательной железы, но в настоящее время они не используются из-за побочных эффектов. Применение нашел агонист ЛГРГ госерелин. При использовании госерелина может рано возникать рецидив опухоли, и его предупреждают, применяя антиандрогены, например ципротеронацетат.

Средства иммунотерапии

В последние годы проявляется интерес к применению иммунологических средств для лечения больных раком. Начало было положено использованием интерферонов. Интерфероны эффективны при некоторых формах лейкозов и лимфом, они могут также повышать активность определенных цитотоксических средств, применяемых в комбинации.
В последнее время при раке почек используют цитокин интерлейкин-2. Эффективность терапии 20-30% при применении одного интерлейкина-2 и несколько выше при комбинации с ЛАК-клетками (лимфокинактивированные киллерные клетки).



 
« Принципы терапии шока и терминальных состояний   Причины диагностических ошибок в педиатрии »