Начало >> Статьи >> Архивы >> Принципы химиотерапии при раке

Побочные эффекты лекарственных средств - Принципы химиотерапии при раке

Оглавление
Принципы химиотерапии при раке
Действие химиотерапевтических средств в клинических условиях
Клиническое исследование опухоли, комбинированная химиотерапия, методика химиотерапии при раке
Побочные эффекты лекарственных средств
Практическое применение цитотоксических средств

Побочные эффекты лекарственных средств, применяемых при химиотерапии рака

Основной проблемой, ограничивающей применение цитотоксических средств, является частое развитие побочных эффектов. Несмотря на то, что они представлены в разделе Фармакопеи для каждого препарата, многие побочные эффекты характерны для большинства цитотоксических средств.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота - побочные действия, наиболее часто встречающиеся при пульс-терапии, когда применяются высокие дозы лекарственных средств. Хуже переносятся старые препараты цисплатин и доксорубицин, но тошнота и рвота типичны для многих цитотоксических средств, что является одной из главных причин плохой переносимости химиотерапии при злокачественных опухолях.
Профилактика и устранение тошноты и рвоты при лечении цитостатическими средствами практически безуспешны. Для этой цели часто применяют антагонисты допаминовых рецепторов, такие как метеразин, домперидон и метоклопрамид.
В последние годы с целью лечения и профилактики рвоты, вызванной цитостатическими средствами, в клиническую практику внедрен антагонист 5-ГТ3-рецепторов ондансетрон (Ondansetron), оказавшийся высокоэффективным средством.
Как правило, цитотоксические средства принимают на ночь, поэтому противорвотный эффект соответствующих препаратов дополняется воздействием сна и седативным действием. Если возможно, противорвотные средства следует назначать за 24 ч до начала химиотерапии, чтобы они проявили свое действие. Их следует применять длительно, для предупреждения симптомов, а не для устранения рвоты. Различные по механизму действия противорвотные средства можно использовать в комбинации. Если рвота уже возникла, противорвотные препараты применяют парентерально.

Токсичность в отношении костного мозга

При проведении интенсивной комбинированной химиотерапии часто наблюдается угнетение костного мозга, сопровождающееся подавлением продукции любого из форменных элементов крови или сразу всех с развитием анемии, лейкопении (нейтропения и лимфопения), тромбоцитопении.
Нейтропения и лимфоцитопения обусловливают повышенный риск развития инфекций, в том числе бактериальных, вирусных и кандидозов. Могут возникать необычные инфекции, в том числе инфицирование Pneumocystis carinii и цитомегаловирусом, особенно при продолжительном угнетении иммунитета. Сепсис при нейтропении быстро заканчивается летально; поэтому в случае развития инфекции или заболевания, сопровождающихся лихорадкой, всех больных, принимающих химиотерапевтические средства, следует интенсивно лечить.
Тромбоцитопения может вести к геморрагическим осложнениям. Анемия часто является одним из проявлений основного заболевания и отягощается при угнетении кроветворения.
Если развиваются симптомы угнетения костного мозга (например, число белых клеток крови становится ниже 3-109/л и/или число тромбоцитов ниже 100-109/л), дозу цитотоксических средств снижают или делают перерыв в лечении. Отступление от этого правила возможно, если установлено, что имеется метастазирование в костный мозг, а также в случае курабельной опухоли, которая представляет для больного больший риск, особенно если можно провести эффективные поддерживающие лечебные меры.
Побочные эффекты высоких доз метотрексата на костный мозг можно устранить фолиевой кислотой, синтез которой при химиотерапии нарушается. Разумеется, цитотоксическое действие метотрексата в этом случае полностью устраняется. Поэтому применять препарат целесообразно по следующей методике: больной принимает высокую дозу метотрексата за короткий период времени, в течение нескольких часов выжидает для полного воздействия препарата на раковые клетки, находящиеся в фазе S, а затем принимает фолиевую кислоту для защиты костного мозга. В Описании лекарств представлена методика дозирования метотрексата, основанная на данном принципе. Альтернативным решением проблемы является применение фолиевой кислоты в комбинации с 5-фторурацилом, так как он стабилизирует комплекс 5-сШМР/тимидилат-синтетазы, повышая эффект тиоурацила, например, при карциноме прямой кишки.

Токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта

Химиотерапия часто сопровождается стоматитами и язвенными поражениями слизистой оболочки рта. Возможна суперинфекция Candida albicans в полости рта (кандидозный стоматит). Возможны язвенные поражения кишечника, понос с примесью слизи, осложняющиеся кишечной инфекцией.

Алопеция

При лечении многими цитотоксическими средствами наблюдается алопеция вследствие поражения волосяных фолликулов. После завершения лечения у большинства больных волосы отрастают вновь. Некоторые препараты, например антрациклины, вызывают существенное поредение волос, другие средства, например хлорамбуцил, мало влияют на состояние волосяного покрова.

Влияние на половую функцию

У женщин часто нарушается менструальный цикл, появляется аменорея, может развиваться бесплодие, особенно после 35 лет. У мужчин возможны нарушения сперматогенеза и стерильность. Создание банка спермы может быть одним из решений проблемы. Чаще всего нарушения половой функции сопровождают лечение алкилирующими средствами.

Гиперурикемия

Если химиотерапия эффективна, распад клеток опухоли может приводить к образованию большого количества пуринов, метаболизирующихся до мочевой кислоты, избыток которой приводит к подагре и поражению почек. Для блокирования превращения гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту можно использовать аллопуринол. По возможности аллопуринол следует назначить за 1-2 дня до применения цитотоксического средства, чтобы он успел полностью проявить свой эффект. Однако следует иметь в виду вероятность взаимодействия лекарственных средств. Аллопуринол ингибирует метаболизм 6-меркаптопурина и азатиоприна, повышая их токсичность, кроме того, он может усиливать токсическое воздействие циклофосфана на костный мозг.

Мутагенез и канцерогенез

Цитотоксические средства могут вызывать мутации в клетках. Особенно характерно такое действие для алкилирующих средств и алкалоидов, содержащихся в растении барвинок. В результате этого выводы о безопасности лечения целесообразно делать только через 6 мес после его завершения. Сотрудники, работающие с такими препаратами, должны быть осведомлены о правилах индивидуальной защиты. Беременным женщинам не следует назначать препараты такого типа действия.
Лечение цитотоксическими средствами сопряжено с повышением риска развития других злокачественных опухолей. Неизвестно, является ли это следствием возникающих мутаций или иммуносупрессии. Риск такого рода следует оценить, сопоставляя с эффективностью терапии. Риск развития миеломоноцитарного лейкоза возрастает с максимальной частотой на 5-м году. В более отдаленный период возрастает риск развития солидных опухолей, хотя он сравнительно небольшой. Такого характера побочные эффекты могут возникать при использовании любого цитотоксического средства, хотя и с разной частотой. Кроме того, имеются побочные эффекты, характерные только для определенных препаратов. Некоторые из них представлены в табл.  3.

Таблица  3. Специфические побочные действия конкретных цитотоксических препаратов


Препарат

Побочное действие

Блеомицин

Легочный фиброз, пигментация кожи

Миелосан

Легочный фиброз

Цисплатин

Почечная токсичность, ототоксичность, периферическая невропатия

Циклофосфан

Геморрагический цистит, несоответствующая секреция АДГ

Доксорубицин

Сердечные аритмии, кардиомиопатия

Фторурацил

Пигментация кожи, воспаление слизистой оболочки

Метотрексат

Повреждение печени (хроническое лечение), легочный фиброз

Винкристин

Периферическая и автономная невропатия

Так, для циклофосфана и ифосфамида характерен геморрагический цистит. Он возникает вследствие образования токсического метаболита акролеина, который может быть инактивирован в мочевых путях веществом под названием месна, которое связывает акролеин благодаря наличию сульфгидрильных групп.
Таким образом, можно предупредить осложнение. Месну назначают в дозе, эквивалентной 20% от дозы цитотоксического средства во время применения и повторно через 4 и 8 ч, так как клиренс месны происходит быстрее. В отдельных случаях требуются более высокие дозы.

Влияние заболевания на распределение цитотоксического средства в тканях

Многие цитотоксические лекарственные средства интенсивно метаболизируются в печени с участием системы оксидаз со смешанной функцией группы цитохрома Р450. При заболеваниях печени дозы цитотоксических средств следует снизить. Особенно это важно для антрациклинов, таких как доксорубицин и алкалоиды барвинка.
Для других препаратов, таких как карбоплатин и метотрексат, важен почечный клиренс.

Взаимодействие лекарственных средств

Специфические взаимодействия цитотоксических средств с другими лекарственными препаратами представлены в соответствующих разделах Фармакопеи.
Следует заметить, что теоретически существует риск при использовании живых вакцин у больных, принимающих цитотоксические средства, что обусловлено снижением иммунитета. В связи с этим местная реакция на вакцину может проявляться слишком ярко, кроме того, не исключено развитие тяжелых системных инфекций. Например, имеются сообщения подобного рода относительно оспенной вакцины у больных, принимавших метотрексат.



 
« Принципы терапии шока и терминальных состояний   Причины диагностических ошибок в педиатрии »