Начало >> Статьи >> Архивы >> Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Изменения в иммунной системе при старении - Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Оглавление
Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей
Обзор проблемы
Воздействие химических веществ
Стареющая популяция
Теории старения
Изменения структуры и функции генов при старении
Изменения в тканях, органах и системах при старении
Изменения в органах чувств при старении
Изменения в эндокринной системе при старении
Изменения в репродуктивной системе при старении
Изменения в иммунной системе при старении
Изменения в сердечно-сосудистой системе при старении
Изменения в дыхательной системе при старении
Изменения в почках и распределении жидкостей при старении
Изменения в пищеварительной системе при старении
Изменения в костно-мышечной системе при старении
Изменения в коже при старении
Фармакокинетика изменения чувствительности
Фармакодинамика изменения чувствительности
Эндокринная система - фармакодинамика изменения чувствительности
Почки, иммунная система, другие - фармакодинамика изменения чувствительности
Модифицирующие факторы изменения чувствительности
Взаимодействие химических веществ и заболеваемости
Экспериментальные подходы  к изучению эффектов
Химическое воздействие - подходы  к изучению эффектов
Эпидемиологические и клинические подходы
Биомаркеры старения
Выводы и дальнейшие исследования
Литература

С возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предложения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни (Walford, 1969). Однако хотя существует множество экспериментальных и клинических исследований, демонстрирующих возрастное истощение иммунной системы, ее подавление недостаточно для объяснения всех проявлений старения.
Существует несколько обзоров на тему “Старение и иммунная система” (Revskoy et al., 1985; Lipschitz, 1987; Segre et al., 1989; Miller, 1991). Однако еще достаточно трудно нарисовать исчерпывающую картину из-за множества клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большого числа модулирующих экстраиммунных факторов, которые также могут подвергаться риску в старости. Иммунная и гемопоэтическая система тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих поливалентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты (lipschitz, 1987). Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека или не изменяется, или изменяется минимально (Dybkder et al., 1981; Iipschift 1987). Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие.

Старение лимфоидных органов

Периферические лимфоидные органы, такие как селезенки лимфоузлы, с возрастом не претерпевают закономерны: изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга. Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом возрасте (Harrison et al. 1988), хотя и есть данные о слабых изменениях скорости и: репликации (Schneider et al., 1979). Считается, что инволюции тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Така: инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры ι кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молоды: лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста (Globerson et al., 1989) Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидны: гормонов тимуса, таких как тимозин (McClure et al., 1982) тимопоэтин (Lewis et al., 1978) и тимулин (Bach et al., 1972) Во всех случаях снижение эндокринной активности тимус играет патогенную роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции старости (Zatz & Goldstein, 1985). Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции (Iwata et al. 1979; Chandra, 1985), в старости снижается. Добавки цинк могут восстановить иммунные функции (Fabris et al., 1990).

Старение клеточных составляющих

Зрелые Т-клетки, лимфоциты (В-клетки) костного мозга естественные клетки-киллеры (NK-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител. У человека с помощью этого метод не выявлено серьезных изменений соотношения различных суб популяций лимфоцитов. Однако обнаружено, что серьезное изменение в иммунной системе заключается в функционировали: Т-лимфоцитов (Thompson et al., 1987). В то время как обще количество Т-клеток в периферической крови в старости замети не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток (Wagner el al., 1983; Fernandes, 1984; Revskoy et al., 1985; Thompson et al., 1987; lipschitz, 1987).
Количество незрелых лимфоцитов Т-предшественников увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов, несущих маркеры незрелого фенотипа тимуса. Имеет место относительное увеличение цитотоксиче- ских/супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток (Lipschitz, 1987; Thompson et al., 1987). Функциональные дефекты клеточно-опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов (lipschitz, 1987; Thompson et al., 1987). Клетки, полученные от старых людей или экспериментальных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конка-навалин А и растворимый антиген. Лимфоциты от более старых мышей обладают меньшей способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей* тех же инбредных линий (Thompson et al., 1987). Среди здоровых людей в возрасте старше 50 лет 50% страдают кожной гиперчувствительностью (Lipschitz, 1978; Дильман, 1987). Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточноопосредованного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций (Thompson et al., 1987).
Изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток) с возрастом труднее выявляются (Lipschitz, 1987; Senda et al.). Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей в эксперименте, характерной для стареющих индивидуумов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Есть также доказательства, что старение действует на скорость продукции антител с помощью активированных В-клеток (Lipschitz, 1987).
Что касается функциональных изменений, то дефекты функционирования отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток от старых индивидуумов, как правило, снижена, не взирая на примененную стимуляцию (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного истощения мощности клона (Fabris et al., 1983) отвечающих клеток. Во-вторых, ответ на интерлейкины, которые физиологически опосредует модуляцию пролиферативной реакции, подавляется. Этот феномен был зарегистрирован не только для Т-клеток, но также для NK-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к форсирующему действию IL-2 или интерферона (Provinciali & Fabris, 1990).
В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается.

Нейроэндокринно-иммунные взаимодействия

Хотя иммунная система регулируется в значительной степени внутриклеточными гуморальными процессами, она также чувствительна к сигналам, генерируемым в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется через гормоны и нейромедиаторы, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой (Bullock, 1985; Felten et al., 1985). Нейроэндокринно-иммунные взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов эпифиз-гипоталамус-гипофизарной оси или прямо через нейропептиды и гормоны, либо опосредование через действие этой оси на секрецию гормонов периферических эндокринных желез, которые также обладают иммунномодулирующей активностью (обзорно см. Fabris, 1991).
Нервная и нейроэндокринная системы действуют не только как модуляторы иммунной функции, но также служат мишенями для сигналов, генерирующихся в иммунной системе подобно другим системам, на которые влияют факторы тимуса (Hall et al..), интерлейкина (Besedovsky et al., 1985) и гипофизоподобные факторы (АСТН, TSH, GH, PRL, гонадотропины, эндорфины), продуцируемые зрелыми лимфоцитами в ответ на стимуляцию антигеном (Weigent et al., 1990).

Разделение гуморальных сигналов, так же как и специфических рецепторов, между нейроэндокринными и иммунными клетками (обзорно см. Fabris & Provinciali, 1989; Weigent et al.) предполагает, что биологические разновидности ответа нейроэндокринно-иммунного происхождения в недалеком будущем могут быть раскрыты для терапевтических целей, С другой стороны, потенциально опасные агенты для одной из этих гомеостатических систем могут вызывать изменения других.

В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых животных гормонами щитовидной железы (Fabris el al., 1989) GH (Kelley et al., 1986) и аналогами гормона, высвобождающего LH (Greenstein et al., 1987), способно индуцировать новообразование ткани тимуса и реактивацию ее эндокринной функции (обзорно см. Fabris, 1991). Аналогичные воздействия, такие как мелатонин (Pierpaoli et al., 1991), GH (Davila et al., 1987), TSH и тиреоидные гормоны (Provinciali, Fabris, 1990), также способны восстанавливать различные связанные с возрастом периферические иммунодефициты, такие как функциональная полноценность Т-клеток и цитотоксичность NK- клеток. Что касается человека, то было проведено мало работ в этой области, хотя непрямые доказательства, полученные первоначально при изучении эндокринопатий в старости (Fabris et al., 1989; Travaglinl et al., 1990), наводят на мысль, что восстановление тимуса и периферической иммунной функции может быть достигнуто при использовании нейрогуморального подхода.
О потенциальном влиянии тимозинов, интерлейкинов и выделяемых лимфоцитами гипофизоподобных цитокининов на связанные с возрастом изменения нервной и нейроэндокринной систем известно мало. Данные, полученные на старых по возрасту экспериментальных животных и показывающие восстановление гуморального и метаболического профиля после манипуляции на иммунной системе (обзорно см. Fabris et al., 1988), несомненно, открывают новый научный подход для исследований, касающихся человека.
Места рецепторов многих гормонов находятся на мембране лимфоидных клеток (Fabris & Provinciali, 1989). Количество глюкокортикоидных рецепторов в клетках селезенки старых животных уменьшается (Roth, 1979а). Гормоны, которые модифицируют обмен циклических нуклеотидов, приводят к последующей активации или ингибированию иммунных функций (Hadden, 1983). Они также влияют на продукцию некоторых лимфокининов и монокининов (Kelso & Munck, 1984).
По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе. Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы или удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса), или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена (Besedovsky et al., 1975). Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и нейромедиаторами (такими как АСТН, TSH, GH, PRL, гамма-адреналины) (Blalock et al., 1985). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и иммунной системами (FSbris, 1981; Fabris et al., 1988) имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения (Fabris & Piantanelli, 1982).



 
« Принципы организации биологических систем   Принципы терапии шока и терминальных состояний »