Начало >> Статьи >> Архивы >> Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Фармакокинетика изменения чувствительности - Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Оглавление
Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей
Обзор проблемы
Воздействие химических веществ
Стареющая популяция
Теории старения
Изменения структуры и функции генов при старении
Изменения в тканях, органах и системах при старении
Изменения в органах чувств при старении
Изменения в эндокринной системе при старении
Изменения в репродуктивной системе при старении
Изменения в иммунной системе при старении
Изменения в сердечно-сосудистой системе при старении
Изменения в дыхательной системе при старении
Изменения в почках и распределении жидкостей при старении
Изменения в пищеварительной системе при старении
Изменения в костно-мышечной системе при старении
Изменения в коже при старении
Фармакокинетика изменения чувствительности
Фармакодинамика изменения чувствительности
Эндокринная система - фармакодинамика изменения чувствительности
Почки, иммунная система, другие - фармакодинамика изменения чувствительности
Модифицирующие факторы изменения чувствительности
Взаимодействие химических веществ и заболеваемости
Экспериментальные подходы  к изучению эффектов
Химическое воздействие - подходы  к изучению эффектов
Эпидемиологические и клинические подходы
Биомаркеры старения
Выводы и дальнейшие исследования
Литература

ОСНОВЫ ИЗМЕНЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ЭКЗОГЕННЫМ ХИМИЧЕСКИМ ВЕЩЕСТВАМ
Представление об изменении чувствительности старых людей к экзогенным воздействиям базируется главным образом на известных фактах увеличения частоты случаев побочных реакций или случаев непереносимости лекарств у этой группы населения (Vestal et al., 1985). Клиническая фармакология старых людей основательно пересмотрена в последние два десятилетия (Triggs & Nation, 1975; Crooks et al., 1976; Reidenberg, 1980; Vestal et aL, 1985). Получены доказательства того, что реакция на лекарственные препараты меняется с возрастом, так же как и частота их побочных эффектов (Krupka & Vener, 1979). Это может быть частично связано с одновременным поступлением в организм нескольких лекарственных препаратов и степенью их совместимости (Weber & Griffin, 1986). Заболеваемость и недостаточность питания, которые часто ассоциируются со старением, также могут вносить свой вклад в изменение фармакокинетики в старости (Kitani, 1988). Однако ясно также, что возрастные различия в поведении лекарственных/химических веществ (фармакокинетика/токсикокинетика) или чувствительности (фармакодинамика/токсикодинамика) также играют определенную роль в изменении ответов организма на воздействие химических соединений. Для простоты изложения термины “фармакокинетика'' и “фармакодинамика" в дальнейшем будут использованы как по отношению к лекарственным препаратам, так и к другим экзогенным соединениям.
Фармакокинетика
Фармакокинетика описывает процессы абсорбции, распределения, метаболизма лекарственных и других химических соединений в организме и их выведения. Многие физиологические и биохимические изменения, связанные с возрастом, могут модулировать любые из этих процессов. Изменение поведения химических веществ (фармакокинетика дает математическое описание этих процессов) может приводить к изменению величины дозы и скорости ее накопления в тканях-мишенях, что в свою очередь приводит к изменению реакции последних. Эта проблема стала предметом рассмотрения в некоторых обзорах последних лет (Sellers et al., 1983; Van Bezooijen, 1984; Stevenson & Hosie, 1985; Blumberg, 1985; Birnbaum, 1987, 1989, 1991; Ritschel, 1988; Loi & Vestal, 1988; McMahon & Birnbaum, 1990a).
В соответствии с более поздними данными на первое место по значимости будут поставлены те исследования, которые фокусируются на возрастных изменениях фармакокинетического поведения ксенобиотиков, вступающих в противодействие с лекарственными препаратами.

Абсорбция

Абсорбция лекарственных препаратов и других экзогенных химических веществ, определяемая как поглощение кровью, первично осуществляется через кожу, легкие, желудочно-кишечный тракт. Очевидно, с возрастом происходит изменение структуры и функции этих трех органов. В противоположность коже и желудочно-кишечному тракту относительно мало известно об эффектах старения на легочную абсорбцию ксенобиотиков. Было сообщено лишь о нескольких связанных возрастом различиях структуры легких (Stiles & Tyler, 1988), хотя у старых крыс объем легких становится больше. Имеются данные о возрастном снижении дыхательной функции у нескольких видов животных (Mauderly, 1979а,b, 1982). Кроме того, оказывается, что в более старом организме снижается скорость альвеолярно-капиллярного газового обмена (Mauderly,· 1979b).
Кожная экспозиция представляет собой главные ворота поступления в организм экзогенных химических веществ. В нескольких исследованиях показано возрастное снижение проницаемости кожи человека (Christophers & Kligman, 1965). На основании весьма скудных данных можно предположить, что у экспериментальных грызунов абсорбция через кожу в старости снижается при сравнении с молодыми взрослыми особями. Химическая абсорбция 2,3,7,8-тетрахлордибензо-диоксина (ТХДД) и родственных соединений наивысшая у отъемышей (Jackson et al., 1990), снижается к моменту полового созревания и затем претерпевает дальнейшее снижение во время старения (Banks et al., 1990).
Более глубоко изучены возрастные изменения абсорбции в желудочно-кишечном тракте. В старости обычно наблюдается снижение секреции соляной кислоты (Bender, 1968). Вызванное этим увеличение pH может нарушать ионизацию соединений, усиливая или ослабляя их способность пассивно диффундировать через клеточные мембраны. Снижение сократительной способности желудка (Lin & Hayton, 1983) может удлинить время прохождения веществ по желудочно-кишечному тракту, что увеличивает потенциальную возможность их абсорбции. У крыс кровоток органов брюшной полости снижается на первом году жизни, но остается неизменным на втором году (Yates & Hiley, 1979; Kitani, 1988). В противоположность этому у человека с возрастом кровоток органов брюшной полости прогрессивно падает (Sherlock el al., 1955). Было сообщено об увеличении с возрастом веса слизистой (Holt et al., 1984; Herbert & Bimbaum, 1987), а также пролиферации эпителия тонкого кишечника у крыс (Holt et al., 1988).
Абсорбция в желудочно-кишечном тракте может быть активной, пассивной или с вовлечением в этот процесс фагоцитоза. Ксенобиотики абсорбируются главным образом путем пассивной диффузии. Не наблюдалось связанных с возрастом изменений абсорбции различных лекарств из полости рта (Castleden et al., 1977b; Stevenson et al., 1979; Greenblatt et al., 1988). У грызунов с возрастом не меняется пассивная абсорбция ТХДД в тонком кишечнике (Hebert & Bimbaum, 1987), так же как абсорбция многих низкомолекулярных эндогенных веществ, таких как глюкоза (Eastin & Bimbaum, 1987), витамин A (Hollander et al., 1986), витамин D, витамин В12, никотиновая кислота (Freming & Barrows, 1982a,b) и многие аминокислоты (Penzes, 1974).
Обнаружено, что активный транспорт снижается с возрастом (Eastin & Bimbaum, 1987). Doubek и Armbrecht (1987) показали, что у крыс в мембране щеточной каемки тонкого кишечника происходит снижение промежуточного переносчика глюкозы. Их предположение, что оно связано с уменьшением количества натрий-связанных переносчиков глюкозы, было подтверждено недавними исследованиями тонкого кишечника человека (Vincenzini et al., 1989). Также было сообщено о снижении с возрастом активного транспорта других низкомолекулярных соединений, таких как кальций и фосфор (Armbrecht, 1986), галактоза и железо (Reidenberg, 1980). Как и активный транспорт глюкозы, в период между половым созреванием и средним возрастом заметно снижается активированный транспорт кальция (Mooradian & Song, 1989), что является следствием изменения количества переносчиков кальция в латеральных мембранах базального слоя стенки тонкого кишечника (Armbrecht et al., 1988).

Распределение

Распределение химических веществ в организме опирается на факт, что физико-химические свойства соединения определяют его транспорт внутри организма и локализацию в различных тканях. Липофильные молекулы легко проникают через клеточные мембраны и накапливаются в богатых жиром тканях. Связывание с белками также изменяет распределение, так как лишь немногие соединения проникают в кровь свободно. В то время как не существует доказательств возрастных изменений относительного объема крови, изменения состава тела, кровообращения и связывания макромолекул хорошо документированы. Уменьшение массы тела без жира) с возрастом как у экспериментальных животных (Lesser et al., 1973), так и у человека (Novak, 1972) доказано. Потеря воды с возрастом (Edelman & Leibman, 1959) приводит к уменьшению объема распределения для водорастворимых соединений и повышению токсичности этанола (York, 1982) и этидендиамина (Yang et al,, 1984). У человека (Ritschel, 1983) и крыс (Bertrand et Л., 1980; Birnbaum, 1983) на жировую ткань приходится 15-40% общей массы тела. Следует ожидать, что с увеличением отложений жира у стареющих и престарелых животных увеличится доля жирорастворимых веществ в организме и снизится общая скорость выведения у более старых животных. При повторном ингаляционном воздействии метил хлороформа на старых крыс (Schumann et al., 1982а,b) наиболее надежная физиологически обоснованная модель фармакокинетики была получена путем увеличения жировой камеры от 7 до 18% массы тела для крыс и от 4 до 18% для мышей (Reitz et al., 1988). Сходные улучшения были отмечены Lutz и соавт. (1977) в их модели РЬРк поведения составных элементов полибромированных бифенилов в организме крыс.
С возрастом уменьшается не только сердечный выброс (Bender, 1965), но и дифференцированно может изменяться региональное кровообращение (Yates & Hiley, 1979). Поскольку с возрастом объем жировой ткани увеличивается, а кровоток снижается, липофильные соединения в большей степени подвержены ретенции в старости. Это было показано на примерах полихлорированных бифенилов (Birnbaum, 1983) и галогенсодержащих растворителях (Schumann et al., 1982 a,b). Клинические фармакокинетические исследования (Klotz et al., 1975) продемонстрировали пятикратное увеличение объема распределения диазепама в старости, что согласуется с данными экспериментальных исследований на животных.
Связывание с компонентами крови также может изменяться с возрастом. Хотя в старости не происходит выраженных изменений содержания общего белка плазмы, отмечено слабое, но значимое снижение содержания альбумина как у человека (Bender et al., 1975), так и у экспериментальных животных (Rogers, Gass, 1983). Такое снижение уровня альбумина при введении лекарств и ксенобиотиков, способных связываться с белком, означает возможность достижения более высоких концентраций свободного вещества в тканях-мишенях. Имеются также сообщения о подавлении связывания лекарственных веществ эритроцитами в процессе старения, что также приводит к более высоким уровням свободного вещества.

Метаболизм

Так же как и в отношении абсорбции и распределения, при старении происходят физиологические изменения, которые могут влиять на реакции биотрансформации как в печени, так и во внепеченочных тканях. Хотя печень является главным органом, где происходит метаболизм лекарственных препаратов и других экзогенных химических веществ, значимые метаболические превращения совершаются во всех тканях, участвующих в поступлении и выведении веществ (кожа, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт), так же как и в почках, половых железах, надпочечниках и т.д. Принято различать в метаболизме два типа реакций: 1-я фаза (функционально опосредованные реакции) и 2-я фаза (реакции конъюгации). Реакции 1-й фазы направлены на увеличение полярности химических соединений и осуществляются с помощью ферментов, включая цитохром Р-450 и FAD-содержащие монооксигеназы, а также алкоголь- и альдегидогеназы, моноаминоксидазы, нитро- и азо- редуктазы, эстеразы и амидазы. Реакции 2-й фазы осуществляют конъюгацию функциональной группы (или от начала присутствующей в химическом соединении, или образовавшейся в результате 1-й фазы метаболизма) с эндогенным кофактором, таким как аминокислоты (глицин, глютамат), пептиды (глютатион), сахара (глюкуроновая кислота) или низкомолекулярные субстанции (сульфатные, ацетатные и метильные группы). Эго реакции могут происходить на клеточных мембранах или в цитозоле и регулируются в соответствии со спецификой ткани.
Единственное обобщение, которое может быть сделано относительно связанных с возрастом изменений биотрансформации, — это то, что таких примеров мало. Показано, что происходят возрастные метаболические изменения субстратов, связанные с полом, линией и видом (Schmucker & Wang, 1989; Kitani, 1988; Birnbaum, 1989; McMahon & Bimbaum, 1990b). Кроме естественных физиологических изменений, исследования влияния возраста на метаболизм в еще большей степени осложняются различным питанием, потреблением алкоголя, приемом лекарств и загрязнителями, которце могут индуцировать или ингибировать активность ферментов (Ritschel, 1988).

Большинство исследований, посвященных влиянию старения на метаболизм, сосредоточено на микросомальных оксидазах смешанных функций. Было сообщено о том, что белковые компоненты этой системы снижаются или остаются на постоянном уровне в процессе старения. Установлено, что общий уровень цитохрома Р-450 у крыс снижается, что связано с уменьшением числа форм, специфичных для мужских особей (Kamataki et al., 1985a,b; Sun et al., 1986). Это происходит из-за связанного с возрастом снижения уровней циркулирующего в крови тестостерона (Xitaoi, 1985) или нарушения секреторных профилей гормона роста (Flshbein, 1991). Это наиболее заметно у крыс, небольшие изменения наблюдались у других грызунов или приматов (Blmbaum, 1987). Однако последние исследования на людях позволяют предположить, что определенная степень полового диморфизма действительно существует при печеночном метаболизме лекарственных препаратов. Время полусуществования в плазме антипирина было удлинено у старых мужчин, но не у старых женщин по сравнению с молодыми взрослыми людьми (Green blatt et al., 1988). Это было вызвано возрастным снижением клиренса, которое интерпретировали как результат повреждения метаболизма антипирина у старых мужчин. Сходные полоспецифические результаты были получены относительно кинетики хлордиазэпоксида, другого низкоклиренсового лекарственного средства, метаболизирующегося путем окисления (Loi & Vestal, 1988).
Исследования Chengelis (1988а) подтверждают более раннее сообщение Rikans (1984) о том, что оценка компонентов монооксигеназной системы не может привести к предсказанию токсичности. Значимыми оказались только половые различия у крыс в возрасте до 1 года. Однако Rikans (1989а) недавно сообщил, что метаболизм специфических субстратов (анилин, бензфетамин и нитроанизол) действительно снижается с возрастом у самок крыс, так же как и у самцов, но степень изменений у первых меньше. Это согласуется с результатами работы Bitar и Shapiro (1987), которые предположили, что связанное с возрастом усиление распада гема играет роль в снижении метаболизма гексобарбитала и анилина. Это наблюдение, свидетельствующее об отсутствии в старом возрасте полового диморфизма активности микросомальных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, подразумевает, что у ряда линий крыс существуют иные обусловливающие возрастные нарушения факторы, чем утрата Р-450, характерного для самцов. О снижении с возрастом активности NADPH цитохрома Р-450 редуктазы в печени крыс сообщили Blanco и соавт. (1987), Chengelis (1988а) и Rikans (1989а).
В противоположность обилию данных, полученных на экспериментальных животных, нет достоверных сведений о снижении активности монооксигеназ в печени здоровых старых людей. Было установлено отсутствие корреляции между активностью ферментов (выраженной на мг белка) и возрастом субъектов во всех исследованиях биоптатов печени человека (Boobis Si Davies, 1984; Schmucker et ai., 1990). Часто встречающиеся сообщения о снижении в старости клиренса лекарственных средств, метаболизируемых в основном в печени, могут быть большей частью обусловлены снижением объема печени с возрастом (Kitani). Необходимо получить дополнительные доказательства, чтобы определить, действительно ли у человека активность печеночных ферментов, метаболизирующих лекарства, снижается с возрастом, как это наблюдается у некоторых грызунов. Сомнительно, что оно столь же выражено, как это имеет место в печени самцов крыс.

Изменения в составе ферментов цитохрома Р-450, вытекающие из дифференцированных изменений ферментной активности, были выявлены у самцов крыс (Kamataki et aL, 1985а; Sun & Strobel). Leakey и соавт. (1989a) показали, что частичное голодание также нарушает профили изоформ цитохрома Р-450, возможно, путем замедления связанной с возрастом демаскулинизации печени. Fridman и соавт. (1989) показали, что старение нарушает состав тестостерон-связывающего цитохрома Р-450 в печени самцов крыс. Об изменении изоформ Р-450 у старых крыс также сообщали Pazamonova и Dovgi (1987). Исследования на людях свидетельствуют, что влияние старения на метаболизм веществ неодинаково даже в отношении различных метаболитов одного и того же соединения (Posner et al., 1987). Это подтверждает наблюдение об изменении изоформ цитохрома Р-450 с возрастом, как это было сообщено в отношении печени крыс-самцов.
Печеночный метаболизм ксенобиотиков может быть изменен под воздействием многих факторов. У человека курение часто мешает исследовать возрастные изменения фармакокинетики. Однако возрастное снижение метаболизма антипирина (Loft et al., 1988), теофиллина и кортизола (Crowley et al., 1988) могут считаться не зависящими от статуса курения. Фактически не обнаружено снижения индуктивных свойств курения относительно печеночного метаболизма с возрастом. Фенитоин также усиливал метаболизм теофиллина в равной степени как у молодых, так и у старых здоровых мужчин (Crowley et al., 1988). В противоположность этому Rath и Kanungo (1989) показали, что скорость транскрипции фенобарбитал-специфичных изоферментов была почти в 2 раза выше в печени молодых крыс, чем старых. Однако различные эффекты могут отражать вовлечение специфических изоформ, поскольку курение и фенобарбитал преимущественно индуцируют различные формы. Недавнее исследование Rikans (1989b), демонстрирующее, что индукция метаболизма лекарств в печени этанолом или ацетоном не поражается в процессе старения, поддерживает эту концепцию.
Связанные с возрастом изменения ферментов 1-й фазы метаболизма других, помимо оксидазы, смешанных функций гораздо менее изучены. Rikans и Moore (1987) продемонстрировали связанное с возрастом увеличение печеночной алкоголь дегидрогеназы  у крыс-самцов. Однако у крыс-самок не было обнаружено каких-либо возрастных изменений активности этого фермента. С возрастом могут снижаться гидролитические реакции. Например, при использовании диэтилгексилфталата в качестве субстрата отмечено снижение активности эстераз печени у старых крыс (Gollamudi et al., 1983). При использовании аспирина в качестве субстрата не обнаружено корреляции между возрастом и активностью эстераз в печени человека (Yelland et al., 1991). Эти результаты позволяют прийти к заключению, что возраст не является главным факторам, определяющим метаболизм лекарств в печени в старости (Schmucker et al., 1990).
Также показано, что изменение с возрастом 1-й фазы внепеченочного метаболизма специфично по отношению к субстрату, полу, виду и линии животных. Установлено, что метаболизм бенз(а)пирена в легких у старых крыс усиливается (Sun & Strobel, 1986), что согласуется с ранее полученными данными Rabovsky и соавт. (1984). В противоположность этому окисление 2-амннофлюорена, катализируемое различными изоформами цитохрома Р-450, снижается (Robertson & Bimbaum, 1982). Сообщается, что почечный метаболизм ацетаминофена снижается с возрастом (Beierschmitt & Weiner, 1986), в то время как окисление салицилатов в почечных экстрактах у крыс не изменяется (Kyle & Kocsis, 1985). Обнаружено, что возрастные изменения 1-й фазы метаболизма в различных отделах кишечника имеют специфические черты. Sun и Strobe (1986) сообщили, что окисление бенз(а)пирена усиливается в толстом кишечнике крыс на протяжении всей жизни, в то время как McMahon и соавт. (1987) не наблюдали каких-либо связанных с возрастом изменений метаболизма этого вещества в тонком кишечнике. Newaz и соавт. (198,3) наблюдали более высокую скорость метаболизма в толстом кишечнике диметил гидразина у старых людей по сравнению с более молодыми. McMahon и соавт. (1989) предположили, что гидролиз бензилацетата эстеразой плазмы может снижаться с возрастом как у крыс, так и у мышей. Обнаружено, что активность алкогольдегидрогеназы остается неизменной в ткани стареющей толстой кишки (McMahon et al., 1987).
Изменения ферментов 2-й фазы метаболизма в печени грызунов также обнаруживают большую вариабельность, хотя Lot и Vestal (1988) пришли к заключению, что возраст слабо влияет на реакции 2-й фазы у человека. Важнейшие реакции конъюгации включают сульфатирование, глюкуронизацию или реакцию с глютатионом с образованием меркаптуровой кислоты. Все эти реакции катализируются множественными изоформами, имеющими различную ; степень специфичности по субстрату и полу, как это имеет место и для ферментов 1-й фазы. Iwasakj и соавт. (1986) продемонстрировали дифференцированные возрастные эффекты на примере 2 сульфотрансфераз, используя самцов и самок крыс и различные спирты и амины. Показано, что сульфитация фенольных субстратов снижается с возрастом (Galinsky et al., 1986; Sweeny & Weiner, 1986), в то время как конъюгация солей желчи увеличивается у старых крыс-самцов (Galinaky et al., 1986). В противоложность этому каких-либо изменений у крыс-самок не обнаружено (Galinsky et al., 1990).., Ghengelis (1986) не наблюдал значимых изменений активности сульфотрансферазы с возрастом ни у самцов, ни у самок крыс при использовании бета-нафтола в качестве субстрата. Сходные результаты были получены Leakey и соавт. (1989b) для конъюгации фолликулина и нафтола, в то время как сульфатация андростерона и кортикостерона увеличивалась с возрастом у крыс-самцов.
Конъюгация с глюкуроновой кислотой в печени также является субстратспецифичной в отношении возрастных изменений. В зависимости от субстрата у крыс-самцов наблюдается усиление этого процесса с эстроном (фолликулином) и ацетаминофеном (Galinsky et al., 1986), уменьшение с антиоксидантом резины 4,4-тиобис-(6-бутил-м-крезол) (Borghoff et al., 1988) или отсутствие эффекта с нафтолом, n-нитрофенолом, морфином и тестостероном (Galinsky et al., 1986; Sweeny & Weiner, 1986). В противоположность этому Chengelis (1988b) наблюдал заметное снижение конъюгации у старых самцов и самок крыс при использовании n-нитрофенола и хлорамфеникола. Еще больше осложнили ситуацию данные, полученные Leakey и соавт. (1989), которые выявили уменьшение конъюгации с глюкуроновой кислотой нафтола, тестостерона, андростерона и тетрагидрокортизона, но не наблюдали влияния старения на конъюгацию с 2-аминофенолом, 5-гидрокситриптамином, билирубином или эстроном. Tarloff и соавт. (1989Ь) не обнаружили изменений глюкуронизации ацетаминофена с увеличением возраста. Хотя активность U DP-глюкуронозилтрансферазы высоко вариабельна, связанное с возрастом снижение в печени уровней кофактора, UDP-глюкуроновой кислоты (UDPGA) (Borghoff et al., 1988) наводит на мысль, что глюкуронизация может быть лимитирована у животных старших возрастных групп.
Сообщалось, что концентрация глутатиона в печени и кофактора, вовлекаемых в третий большой класс реакции конъюгации, увеличивается (Borghoff & Bimbaum, 1986), снижается (Stohs et al., 1982) или остается неизменной (Chengelis, 1988b; Rikans & Moore, 1988) у старых грызунов. Было также сообщено о возрастной вариабельности активности глутатион-S-трансфераз, которые существуют как семейство димерных протеинов, имеющих обширную и перекрывающую специфичность по отношению к субстратам. Изоферменты компануются из двух субъединиц, состоящих по крайней мере из 6  различных пептидов, включая как гомо-, так и гетеродимеры. Итак, сообщения об увеличении (Leakey et al., 1989b), уменьшении (Fujita et al., 1985; Blanco et al., 1987; Leakey et al., 1989b) или отсутствии изменений (Bimbaum & Baird, 1979; Sweeney & Weiner, 1985; Borghoff & Bimbaum, 1986; Chengelis, 1988b; Leakey et aL, 1989b; Carrillo et aL, 1991) активности печеночной глютатион-S- трансферазы могут, так же как в случаях с цитохромом Р-450 оксидаз смешанной функции, сульфотрансферазами и UDP-глюкуронозилтрансферазами, отражать связанные с возрастом изменения соотношения энзимов (Spearman & Leibman, 1984; Carrillo et aL, 1991). Ограниченное потребление белков снижает активность глютатион-трансфераз в большей степени у старых, чем у молодых грызунов (Carrillo et al., 1989, 1990).
Значительно реже сообщается об эффектах старения на другие реакции 2-й фазы метаболизма в печени. Гидролиз эпоксидов с образованием диодов и гидродиодов катализируется эпоксидгидролазами. Есть сообщения как о повышении (Birmbaum & Baird, 1979), так и о снижении (Ali et al., 1985; Kaur, Gill, 1985; Ixakey et al., 1989b) активности эпоксигидролаз с возрастом. Эго может отражать дифференцированные возрастные эффекты на множественном виде энзимов. Однако некоторые различия могут быть связаны с возрастом животных, использованных для сравнения, поскольку Chengelis (1988b) сообщил о постепенном увеличении активности эпоксидгидролазы в течение большей части жизни и последующим резким спадом в старости.
Исследования на людях позволяют предположить, что изменения фармакокинетики салицилатов, наблюдаемые при старении, могут происходить из-за снижения конъюгации с глицином (Kyle & Kocsis, 1985). Однако повышенные уровни салициловой кислоты, глициновых конъюгатов салицилатов наблюдаются у старых людей при хроническом лечении салицилатами (Montgomery & Sitar, 1981). Недавно проведенные исследования на грызунах не обнаружили какого-либо связанного с возрастом снижения в конъюгации с глицином при введении доз салицилатов, не вызывающих нефротоксичности» (McMahon et al., 1990а) или при образовании гиппуровой кислоты из бензоата (McMahon et al., 1989). Однако имеются сообщения о подавлении ацетилирования как у людей (Bauer et al., 1989), так и у крыс (Leakey et al., 1989b).
Изменения внепеченочных реакций 2-й фазы метаболизма изучены еще менее глубоко, чем внепеченочные реакции 1-й фазы. Показано, что в легких и тонком кишечнике с возрастом не происходит изменений в глюкуронизации нитрофенола (Borghoff et al., 1985), в то время как о подавлении этого процесса в толстом кишечнике сообщали McMahon и соавт. (1987). В противоположность этому глюкуронизация 4-метилбеллифенола в толстом кишечнике возрастала значительно у старых крыс (McMahon et al., 1990b). Снижение активности UDP-глюкоронозилтрансферазы в почках (Borghoff & Bimbaum, 1985; Tarloff et al., 1989a) сопровождалось снижением почечной концентрации UDPGA (Borghoff et al., 1988).
Содержание глутатиона было исследовано в различных тканях (легкие, почки, мозг, яички и кровь), и во всех обнаружен его постоянный уровень, за исключением хрусталика, где его содержание с возрастом снижалось (Rikans & Moora, 1988). Уровень глутатиона в толстом кишечнике сохранялся, хотя активность глутатион-S-трансферазы в этой ткани снижалась (McMahon et al., 1987). Spearman и Liebman (1983, 1984) наблюдали различные, связанные с возрастом и полем изменения ее активности в легких, зависящие в свою очередь от примененного субстрата. Почечная активность глутатион-S-трансферазы значимо снижается у старых крыс (Beierschmitt & Weiner, 1986). В противоположность этому в мозгу старых крыс наблюдался подъем уровней глутатион-S-трансферазы (Blanco et al., 1987), в то время как в сердце изменений не наблюдалось.

Активность эпоксидгидролазы была изучена в легких, тонком кишечнике и почках Каur и Gill (1985). Они наблюдали субстратзависимое уменьшение активности в легких и тонком кишечнике у старых крыс. В почках крыс активность эпоксидгидролазы снижалась при использовании в качестве субстрата транс-стильбеноксида, но не изменялась при использовании цис-стильбеноксида, вновь подтверждая факт неодинакового эффекта старения на различные формы изоэнзимов, метаболизирующих лекарственные препараты. Кроме того, показано, что деацетилирование ацетаминофена в почках с возрастом остается или неизменным (Beierscbmitt & Weiner, 1986), или слегка снижается (Tarloff et al., 1989b). Ацетилирование в почках также с возрастом подавляется (Wabner & Chen, 1984).
Еще один фермент, который относится ко 2-й фазе метаболизма — бета-глюкуронидаза. Этот энзим гидролизует глюкуроновую кислоту из конъюгированных ксенобиотиков. Сообщается, что активность этого фермента с возрастом увеличивается в печени (Schmucker & Wang, 1979; Van Manen et al., 1983) и в почках крыс (Borghoff & Birnbaum, 1985), но остается неизменной в толстом кишечнике (McMahon et al., 1987). Однако было обнаружено, что содержание бета-глюкуронидазы в фекальных массах с возрастом снижается (McMahon, 1988). Баланс между реакциями конъюгации с глюкуроновой кислотой и деглюкуронизации может играть определенную роль в установлении уровня реактивных соединений в организме.
В зависимости от природы химического вещества старение может приводить как к увеличению, так и к снижению метаболизирующей способности различных органов и тканей (печень, почки, желудочно-кишечный тракт, легкие, кожа). Усиление или ослабление метаболизма могут в равной степени привести к повышению или снижению токсичности в зависимости от относительной реактивности промежуточных и конечных продуктов метаболизма. Следовательно, исследования связи метаболизма и старения необходимо проводить в каждом конкретном случае отдельно.

Экскреция

Экскреция приводит к удалению из организма химических соединений и/или их метаболитов. Почки являются основным экскреторным органом наряду с печенью и легкими, также играющими важную роль в процессах, выведения. Кроме того, пот, слюна и процессы, связанные с половой принадлежностью, а также лактация, могут служить в качестве дополнительных путей экскреции.
Показано, что влияние возраста на функцию почек играет основную роль в изменении фармакокинетики в старости (Vestal, 197S; Koch-Weser et al., 1982). Факт, что изменения физиологии почек имеют место, был известен в течение многих лет (Schmucker, 1979). Почечный кровоток с возрастом снижается, приводя к снижению скорости клубочковой фильтрации. Канальцевая секреция и всасывание также снижаются в старости. Число функционирующих нефронов сокращается параллельно со снижением скорости клубочковой фильтрации и активной секреции, что означает потерю нефроном его функции как единицы почки (Friedman et al., 1972). Снижение функции почек может привести к снижению скорости почечного клиренса, что создает большие возможности для повышения и/или поддержания на постоянном уровне концентраций химических веществ в организме. Эго в свою очередь может приводить к токсическим проявлениям (Sellers et aL, 1983). У человека было показано снижение в старости почечного клиренса многих лекарств, включая аминогликозиды, тетрациклины, литий, дигоксин, прокаинамид, метотрексат и фенобарбитал (Kampmann & Hancen, 1979).
Старые грызуны чрезвычайно чувствительны к хронической гломерулонефропатии (Goldstein et al., 1989), которая обусловлена преимущественно типом питания (Masoro & Yu, 1989). Изменения структуры гломерул, характеризующиеся утолщением базальной мембраны и склерозом, прогрессируют и усугубляются с возрастом, приводя в итоге к образованию рубцовой ткани и сморщиванию почек. В почечных канальцах также происходят дегенеративные изменения, которые сопровождаются протеинурией, особенно альбуминурией (Neuhaus & Flory, 1978). Показано, что это результат увеличенной проницаемости клубочков и утраты фиксированного клубочкового полианиона (Baylis et al., 1988). Высокое содержание белка в моче, представленного у старых крыс альбумином, может быть следствием неселективиого связывания белков в моче в результате увеличения проницаемости клубочков для протеинов с крупной молекулой, поскольку содержание протеинов в моче старых крыс приближается к таковому в плазме (Horbach et al., 1988а). Сходная альбуминурия наблюдалась у старых мышей (Yumura el al., 1989) и коррелировала с гломерулярным склерозом. Такие изменения, однако, не следует прямо экстраполировать на человека, поскольку отсутствует доказательство увеличенной потери протеинов с мочой у здоровых старых людей.

Кроме того, в стареющих почках развиваются другие нарушения в почечных канальцах, проявляющиеся гиперпластическими и дегенеративными изменениями. Ряд этих изменений схожи с теми, которые вызывают специфические экзогенные химические вещества (Konishi & Ward, 1989). Наблюдается снижение почечного транспорта органических кислот {Wadner & Chen, 1984). Установлено, что при старении подавляется обмен Na/K АТФ-азы в проксимальных канальцах (Marin et al., 1985), который может играть роль в наблюдаемом при старении уменьшении канальцевой секреции.
Печеночная элиминация также подвергается риску при старении. Kitani (1985) предположил, что экскреторные возможности печени снижаются с возрастом в связи с некоторыми функциональными изменениями гепатоцитов. В противоположность крысам, у которых кровоток не изменяется после наступления полового созревания (Kitani, 1988), у человека кровоток в печени снижается (Sherlock et al., 1955). Есть сообщения, что у крыс отток желчи снижается (Borghoff et al., 1988) или остается неизменным (Kitani et al., 1985а). Транспорт с желчью снижается, особенно в случае полярных соединений (Kitani et al., 1985а). Выделение бромсульфофталеина, модельного соединения для изучения экскреции с желчью органических анионов, также снижается у старых крыс (Kanai et al., 1985). Sato и соавт. (1987) показали, что экскреция с желчью нейтрального гликозида уабаина снижается с возрастом как у самцов, так н у самок. Это может быть вызвано возрастным снижением поглощения в печени, приводящего к более низкому уровню выведения с желчью (Ohta et al., 1988). Кроме того, с возрастом происходит устойчивый спад системы транспорта желчи по канальцам (Kitani et al., 1988). Уменьшение поглощения печенью и билиарной экскреции могут отражать изменения плазменных мембран гепатоцитов (Zs-Nagy et al., 1986).



 
« Принципы организации биологических систем   Принципы терапии шока и терминальных состояний »