Начало >> Статьи >> Архивы >> Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Фармакодинамика изменения чувствительности - Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Оглавление
Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей
Обзор проблемы
Воздействие химических веществ
Стареющая популяция
Теории старения
Изменения структуры и функции генов при старении
Изменения в тканях, органах и системах при старении
Изменения в органах чувств при старении
Изменения в эндокринной системе при старении
Изменения в репродуктивной системе при старении
Изменения в иммунной системе при старении
Изменения в сердечно-сосудистой системе при старении
Изменения в дыхательной системе при старении
Изменения в почках и распределении жидкостей при старении
Изменения в пищеварительной системе при старении
Изменения в костно-мышечной системе при старении
Изменения в коже при старении
Фармакокинетика изменения чувствительности
Фармакодинамика изменения чувствительности
Эндокринная система - фармакодинамика изменения чувствительности
Почки, иммунная система, другие - фармакодинамика изменения чувствительности
Модифицирующие факторы изменения чувствительности
Взаимодействие химических веществ и заболеваемости
Экспериментальные подходы  к изучению эффектов
Химическое воздействие - подходы  к изучению эффектов
Эпидемиологические и клинические подходы
Биомаркеры старения
Выводы и дальнейшие исследования
Литература

Связанные с возрастом изменения чувствительности к химическим веществам нельзя полностью объяснить только изменением фармакокинетики при старении. В местах наибольшего поражения происходят изменения фармакодинамики, которые могут выражаться в изменениях клеточных популяций клеточных рецепторов, клеточной реактивности или регуляции количества или активности лекарственных препаратов, включая сердечные гликозиды, бензодиазепины, трициклические антидепрессанты и нестероидные противовоспалительные вещества (Bender, 1979), которые выявили изменения чувствительности рецепторов в старости (Wilson & Hanson, 1980).

Центральная нервная система

Многие исследования показывают, что с возрастом снижается способность нервной системы синтезировать и/или освобождать нейромедиаторы и нейропептиды (обзорно см. Rogers & Bloom, 1985). Это может отражать тот факт, что меньше нейронов синтезируют химические передатчики возбуждения или что ферменты, вовлекаемые в их синтез, изменяются. Приходится признать, что ксенобиотики, которые вызывают гибель нейронов или вмешиваются в синтез нейромедиаторов и нейропептидов либо в их высвобождение, могут оказывать более выраженный вредный эффект на старый, чем на молодой организм. Пример такого взаимодействия был отмечен в допаминергических экстрапирамидных цепочках, контролирующих двигательную активность (проводящий путь субстанции нитростриатум). Этот проводящий путь был предметом изучения во многих экспериментальных и клинических исследованиях и признан одной из лучших функциональных моделей для изучения нейротоксичности при старении. Утрата нейронов этой области мозга в норме коррелирует с возрастом и, хотя эти утраты могут не выражаться у большинства индивидуумов в виде нарушений движения, снижение функциональных резервов этой допаминергической системы очевидно, что делает ее более уязвимой для нейротоксических веществ. Это доказано путем ускорения или стимуляции “связываемых с возрастом” расстройств двигательной сферы нейротоксическими веществами, такими как 1 -метил-4-фенил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин (МРТР).
Снижение способности синтезировать нейромедиаторы, характерное для стареющего организма, может также потенцировать эффекты токсичных веществ. Сероуглерод — органический растворитель, широко используемый в различных отраслях промышленности, вызывает нейроповеденческие дисфункции (Wood, 1981). Механизм токсического действия сероуглерода состоит в ингибировании допамин-бета-гидроксилазы, фермента, который конвертирует допамин в норадреналин (McKenna & Distefano, 1977).

Поскольку метаболизм норадреналина с возрастом снижается, следует ожидать, что спектр физиологических эффектов, регулируемых этим катехоламином, страдает в большей степени при воздействии сероуглерода или пестицидов, которые снижают содержание катехоламинов в мозге (например, метилбромид) у старых крыс в сравнении с молодыми особями.
Токсичные соединения-блокаторы нейромедиаторных рецепторов могут оказывать эффект на акценты поведения, затрудняя нейроэндокринный контроль гомеостаза в старости. Например, было показано, что формамидные пестициды (амитраз и хлордимеформ) блокируют альфа-норадренергические рецепторы (Costa & Murphy, 1987; Costa et al., 1988) и вызывают различные расстройства поведенческих реакций. (Boyes & Dyer, 1984; Hsu & Kakuk, 1984; Landaner et al., 1984) у крыс В связи с возрастным уменьшением числа норадренергических рецепторов у некоторых видов (Rogers & Bloom, 1985), воздействие этих соединений может приводить к более выраженному эффекту на старый организм.
Некоторые расстройства двигательной сферы, связанные со старостью, могут быть обусловлены возрастными повреждениями мозговых допаминергических систем (Marshall & Berrios, 1979). Waddington и соавт. (1985) наблюдали снижение плотности мозговых рецепторов допамина у старых крыс без изменения аффинитета. В противоположность молодым животным рецепторы старых животных не могли эффективно реагировать на длительное воздействие. Избирательно снижалась плотность допаминовых рецепторов Д-2 подтипа, хотя соотношение между Д-1 подтипом рецепторов и аденилциклазой при старении нарушается. Сходная утрата Д-2 рецепторов в старости была констатирована при использовании позитронной томографии в живом мозге человека (Wong et al., 1984). Церебральные дисфункции в старости также могут быть связаны с возрастным снижением связывания рецепторов серотонина (Shih & Young, 1978).
Исследования, проведенные на крысах, выявили, что увеличение чувствительности старых животных к диазепаму вызвано различиями фармакодинамики (Guthrie et al., 1987). Pedigo и соавт. (1981) предположили, что это может быть связано с изменениями в бензодиазепин (GАВА)хлоридионофорном комплексе. Исследования на людях также показывают, что место увеличенной чувствительности к бензодиазепинам лежит дистальнее рецептора (Swift, 1985), возможно, включая в себя изменения хлористых ионофоров.
Изменение эндогенных опиоидных систем может играть роль в некоторых изменениях поведения, наблюдаемых в старости. Связывание дигидроморфина опиатными рецепторами снижается в специфических отделах мозга старых крыс по сравнению с молодыми особями (Messing et al., 1980). Это снижение вызвано уменьшением числа рецепторов без изменения их специфической структуры и функции. Несмотря на относительно многочисленные данные о том, что некоторые рецепторы и нейромедиаторы с возрастом изменяются, по крайней мере качественно, остается неясным, как описано ниже, действительно ли и как связаны эти изменения с увеличением чувствительности ЦНС к определенным лекарственным веществам в старости.
Показано, что как у мышей, так и у крыс заметно возрастает чувствительность мозга к фенобарбиталу (Kitani et al., 1985b; Van Bezooijen et al., 1989). Такое возрастное усиление чувствительности к антисудорожным препаратам согласуется с более ранними исследованиями с фенитоином (Kitani et al., 1984). Возможно, что стареющий мозг у экспериментальных животных и человека более чувствителен ко всем депрессантам ЦНС. Имеются также сообщения об увеличении чувствительности головного мозга к гексабарбиталу у крыс (Van Bezooijen et al., 1989) и оксазепаму у мышей (Kitani et al., 1986). Показано, что стареющий головной мозг человека более чувствителен к нитразепаму (Castleden et al., 1977а) и другим бензодиазепинам (Reidenberg, 1980). Недавно установлено, что зонизамид, новое лекарственное средство, антисудорожная активность которого отстает от других средств, увеличивает противосудорожные свойства у стареющих мышей (Kitani et al., 1987). Все вместе эти результаты предполагают, что указанные фармакодинамические возрастные изменения могут отражать снижение реактивного потенциала судорожного припадка в старости в большей степени, чем специфический эффект старения на все упомянутые рецепторы (Kitani et al., 1986). Действительно, доказано, что порог летальности пентилентетразола у мышей с возрастом снижается (Nokubo & Kitani, 1988), что вызывает увеличение порога большого судорожного припадка.
Действия других экзогенных соединений на функцию ЦНС могут быть диффузными. Недавние исследования показали увеличение чувствительности старых мышей к интоксикации цианидами (McMahon & Birnbaum, 1990b). Было обнаружено, что воздействие различных металлов изменяет вариабельность функций ЦНС. Особый интерес представляет потенциальная связь болезни Альцгеймера и токсичности алюминия. Вначале было выявлено, что аутопсированный мозг пациентов, страдавших болезнью Альцгеймера, содержит повышенные количества алюминия (например, Perl & Brody, 1980). Однако другие исследователи не обнаружили подобной корреляции. Marksberry и соавт. (1981) сравнили мозг пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, и мозг более старых людей контрольной группы и не нашли корреляции между содержанием алюминия в плотностью нейрофибриллярных сплетений и нейритических бляшек. Более поздние исследования показали, что уровни алюминия в мозге значительно возрастали как функция возраста как в контрольной популяции, так и у лиц, страдающих болезнью Альцгеймера (Bjorksten et al., 1989).
Марганец — металл, который вызывает нейропатию старческого типа. Однако в отличие от алюминия его воздействие ассоциируется с экстра пирамидными расстройствами, характеризующимися тремором напряжения (Donaldson, 1987). У обезьян неврологические симптомы хориоатетоидного гиперкинеза, ригидность и тремор развиваются после 18-месячной экспозиции марганцем. Эти клинические признаки в совокупности с тяжелым повреждением Globus pallidus и ядер гипоталамуса напоминают болезнь Паркинсона и предполагают возможную связь между экзогенным воздействием и распространенностью болезни среди пожилых людей.
Нейротоксические эффекты других металлов хорошо изучены, особенно это касается свинца, который ответственен за снижение интеллектуальных способностей у детей (NeedJeman et al., 1979), удлинение времени реакции (Hunter et al., 1985) и поражение других познавательных возможностей (Winneke et al., 1982; Hansen et al., 1985). Хотя было обнаружено, что психофизиологические параметры относительно нечувствительны к низким уровням воздействия свинца, некоторые работы свидетельствуют об эффектах длительного воздействия свинца как на познавательные функции, так и на эмоциональную сферу (Hogstedt et al., 1983; Mantere et al., 1984). Было сообщено, что длительное воздействие паров ртути нарушает вербальные функции и память (Piikivi et al., 1984). По предположению Hanninen (1982), патология, вызванная воздействием ртути, касается двигательной системы и приводит к падению интеллекта, постепенному и прогрессивному расстройству памяти и эмоциональной нестабильности. Имеются сообщения, что другие металлы, включая медь, железо и марганец, также приводят к дисфункции ЦНС (Grandjean, 1983)ю Однако нет доступных данных о влиянии этих металлов на функцию ЦНС в старости.
Примеры воздействия природных нейротоксичных веществ, которые стимулируют старение нервной системы, прослеживаются на определенных островных популяциях. Например, для народа чаморро с Марианских островов, особенно островов Гуам и Рота, характерна высокая распространенность амиотрофического бокового склероза, паркинсонизма и деменции, сходная с таковой при болезни Альцгеймера, что недавно было связано с особенностями их питания. Рацион чаморро частично состоит из муки, приготовленной из семян Cycas Cirdnalis. Кота один из компонентов этих семян, бета-N-метиламино-1-аланин (ВМАА) — соединение, сходное по структуре с аминокислотами, обладающими токсическим эффектом на мотонейроны, было скормлено макакам, у них обнаружили признаки дисфункции мотонейронов, экстрапирамидные проявления и нарушения поведения (Spencer et al., 1987).
По-видимому, некоторые расстройства функции мотонейронов связаны с появлением эндогенных молекул, агонистов глютамата, с токсическими свойствами в отношении мотонейронов. Одной из таких молекул является 2,3-пиридин-днкарбоксильная кислота (хинолиновая кислота), которая была выделена из мозга человека, кроликов и лабораторных грызунов (Moroni et al., 1984). Было показано, что она обнаруживается с помощью ионофореза в нейронах ЦНС (Perkins & Stone, 1983). Представляет интерес зависимость между повышением содержания хинолиновой кислоты в мозге и возрастом (Moroni et al., 1984), предполагающая, что ее присутствие создает начальные условия для процессов генерации дендритов, что имитируется экзогенными нейротоксинами, такими как ВМАА и бета-N-оксалиламино-1-аланин (ВОАА).



 
« Принципы организации биологических систем   Принципы терапии шока и терминальных состояний »