Начало >> Статьи >> Архивы >> Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Обзор проблемы - Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Оглавление
Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей
Обзор проблемы
Воздействие химических веществ
Стареющая популяция
Теории старения
Изменения структуры и функции генов при старении
Изменения в тканях, органах и системах при старении
Изменения в органах чувств при старении
Изменения в эндокринной системе при старении
Изменения в репродуктивной системе при старении
Изменения в иммунной системе при старении
Изменения в сердечно-сосудистой системе при старении
Изменения в дыхательной системе при старении
Изменения в почках и распределении жидкостей при старении
Изменения в пищеварительной системе при старении
Изменения в костно-мышечной системе при старении
Изменения в коже при старении
Фармакокинетика изменения чувствительности
Фармакодинамика изменения чувствительности
Эндокринная система - фармакодинамика изменения чувствительности
Почки, иммунная система, другие - фармакодинамика изменения чувствительности
Модифицирующие факторы изменения чувствительности
Взаимодействие химических веществ и заболеваемости
Экспериментальные подходы  к изучению эффектов
Химическое воздействие - подходы  к изучению эффектов
Эпидемиологические и клинические подходы
Биомаркеры старения
Выводы и дальнейшие исследования
Литература

1. ОБЗОР ПРОБЛЕМЫ

Цели

Главной целью группы, привлеченной к подготовке этого документа, было обобщение современных знаний о действии экзогенных химических соединений на стареющую популяцию, анализ имеющихся моделей для оценки их эффектов и последующего риска для здоровья человека старшей возрастной группы.
В регистре CAS (Chemical Abstract Service) идентифицировано около 10 млн натуральных и синтетических химических веществ, 80-100 тыс. из которых признаны важными для торговли. Ограниченность сведений о токсикологических свойствах природных химических веществ затрудняет уверенное определение степени риска, который представляет эта категория соединений для здоровья пожилых людей. Однако воздействие этих природных токсинов может оказаться даже сильнее по сравнению с большинством созданных человеком токсических веществ. Поскольку в международном масштабе все настойчивее звучит требование о важности более убедительных токсикологических данных о естественных токсинах, их возможные эффекты на стареющую популяцию следует также учитывать.
Следующие взаимосвязи следует иметь в виду: а) особую реакцию организма стариков в сравнении с молодыми на экспозицию экзогенными химическими соединениями; и б) влияние экзогенных химических веществ на процессы старения. Этот документ фокусируется на первом вопросе, а именно — старые люди как популяция особого риска. Пожилые люди гетерогенны в смысле процессов старения, образа жизни и болезней. В действительности в большинстве случаев нарушения у многих стариков чаще связаны скорее с образом жизни и болезнями, чем с собственно процессами старения. Группа рекомендовала создать специальную научную группу для оценки влияния экзогенных химических соединений на процесс(ы) старения. Эта монография сосредоточена на экзогенных химических соединениях, за исключением фармакопрепаратов и пищевых добавок, хотя информация о последних химических соединениях будет использована в тех случаях, когда это необходимо в конкретных разделах.
Изучение эффектов химических соединений на стареющую популяцию требует объединения двух дисциплин — токсикологии и геронтологии. Токсикология изучает возможные эффекты воздействия химических веществ на здоровье, в то время как геронтология фокусируется на научных объяснениях феномена и механизмов старения. Отсутствие единой теории старения наряду с невозможностью в настоящее время отличить собственно старение от естественных болезней и ответа на токсическое воздействие создают трудности, которые позволяют лишь частично достичь цели Группы.

Дефиниции

Старение versus старость

Специалисты по биологии растений часто жестко дифференцируют эти два понятия (Leopold, 1975). Они могут использовать слово старение в отношении всех изменений структуры и функции в организме в течение всей жизни, включая период развития. Они оставляют термин старость для обозначения изменений, характеризующих изнашивание структуры и угасание функции, что является непосредственным предшественником смерти ткани и организма. Геронтологи, изучающие млекопитающих, обычно используют термины старение и старость как взаимозаменяемые при описании совокупности изменений, которые возникают после достижения половой зрелости и наступления юношеского периода жизни. Это не отрицает чрезвычайной важности отдельных моментов развития организма при определении характера последующего старения. Например, определенные агенты химической, физической или инфекционной природы, воздействуя на организм в критический период онтогенеза, могли бы предположительно истощить, но не ампутировать набор стволовых клеток или частично их дифференцировку без каких- либо фенотипических последствий до тех пор, пока дополнительное опустошение, связанное с естественным процессом старения, не достигло бы клинически значимого порога.

Старение индивидуумов и популяции

Весьма вероятно, что на организменном уровне должны происходить эндогенно и экзогенно индуцированные повреждения, так как организм стареет. Вероятность выживания как функция хронологического времени, в течение которого организм будет существовать, снижается. Таким образом, происходит экспоненциальное увеличение уровня смертности в зависимости от времени.
Несмотря на то что субъект подвергается важным для его существования внешним влияниям, характер экспоненциальной зависимости уровня смертности от возраста генетически строго регламентирован и отражает видоспецифические особенности. Основная закономерность отражена в следующем уравнении (Gompertz, 1825):

где Rm — уровень смертности на момент времени t, Ro определяется эмпирически путем экстраполяции кривой к нулевому времени (иногда используют термин “initial vulnerability’’-начальная уязвимость), е — натуральный логарифм, t — время и α-константа наклона кривой. Лучшее соответствие эмпирических данных получается, если в правую часть приведенного уравнения добавляется вторая константа (уравнение Gompertz—Makeham).
Уравнение Gompertz—Makeham является удовлетворительной апроксимацией кинетики специфической смертности в человеческой популяции в возрасте от 20 до 80 лет. Соответственно величина характеризует скорость старения только в пределах этого возрастного интервала.. Несмотря на то что были отмечены некоторые отклонения величины внутри этого интервала в человеческих популяциях (Pakin, Hrisanov, 1984), анализ параметров уравнения Gompertz—Makeham позволяет любому объективно оценить изменения смертности в популяциях (Sacher, 1977; Hirsch, 1982). Важно отметить, что использование этого метода для вычисления скорости старения в популяциях экспериментальных животных особенно надежно, когда внешние условия (например, содержание животных) остаются постоянными в течение всего периода исследования.

Химические соединения, представляющие интерес

К первому классу агентов, представляющих интерес, следовало бы отнести те, которые обладают особым потенциалом вызывать повреждения у старых людей из-за необычной восприимчивости последних. Такая чувствительность может быть результатом естественных процессов биологического старения, хронического воздействия вредных экзогенных агентов, высокой распространенности различных возрастных болезней или сочетания всех этих факторов. Для выработки рационального подхода к этой проблеме требуются обстоятельные научные знания из области патологической физиологии, биохимик и патологии, характерной для пожилых людей (в возрасте старше 65 лет) и особенно очень старых людей (в возрасте более 85 лет). Примеры подтверждают особую восприимчивость многих стареющих людей к загрязнителям воздуха, к определенным фармакопрепаратам и их комбинациям. Есть даже сведения о больших повреждениях у стариков при взрывах газа метана. Это результат преобладания атрофических изменений обонятельного анализатора, что приводит к последующему заметному снижению способности многих старых людей замечать запах сернистых загрязнителей в низких концентрациях, которые в обязательном порядке добавляются к бытовому газу в качестве сигнализатора возможной утечки. Очевидно, что в отношении таких классов соединений действия в области общественного здравоохранения могут принести прямую пользу старым людям.
Ко второму классу химических веществ, представляющих интерес, следовало бы отнести те, которые могут модулировать процессы старения. Они способны как ускорять ("геронтогены”), так и замедлять ("геронтопротекторы") процессы старения.

Время и уровень воздействия

Как указано выше, химические агенты, которые усиливают признаки старения, могут действовать в любое время на протяжении жизни, начиная с внутриутробного развития до смерти. Однако, строго говоря, воздействия, которые наиболее точно вписываются в естественные процессы старения, как бы подделываясь под них, характеризуются как медленные, постепенно подкрадывающиеся и неуклонно прогрессирующие. Более того, поскольку проявления старения, свойственные фенотипу, трудно уловимы и у человека как биологического вида развиваются в течение десятилетий, возникают определенные трудности при надежном установлении минимальной эффективной дозы таких предполагаемых химических веществ. Задача в некотором смысле легче применительно к веществам, к которым старые люди особенно восприимчивы, поскольку при этом часто имеет место острое или подострое отравление как точка отсчета. Например, кардиопульмональная заболеваемость может быть связана с концентрациями специфических городских загрязнителей в атмосферном воздухе.



 
« Принципы организации биологических систем   Принципы терапии шока и терминальных состояний »