Начало >> Статьи >> Архивы >> Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Эндокринная система - фармакодинамика изменения чувствительности - Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Оглавление
Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей
Обзор проблемы
Воздействие химических веществ
Стареющая популяция
Теории старения
Изменения структуры и функции генов при старении
Изменения в тканях, органах и системах при старении
Изменения в органах чувств при старении
Изменения в эндокринной системе при старении
Изменения в репродуктивной системе при старении
Изменения в иммунной системе при старении
Изменения в сердечно-сосудистой системе при старении
Изменения в дыхательной системе при старении
Изменения в почках и распределении жидкостей при старении
Изменения в пищеварительной системе при старении
Изменения в костно-мышечной системе при старении
Изменения в коже при старении
Фармакокинетика изменения чувствительности
Фармакодинамика изменения чувствительности
Эндокринная система - фармакодинамика изменения чувствительности
Почки, иммунная система, другие - фармакодинамика изменения чувствительности
Модифицирующие факторы изменения чувствительности
Взаимодействие химических веществ и заболеваемости
Экспериментальные подходы  к изучению эффектов
Химическое воздействие - подходы  к изучению эффектов
Эпидемиологические и клинические подходы
Биомаркеры старения
Выводы и дальнейшие исследования
Литература

Существует несколько различных путей, по которым изменяются эндокринная система и гормональная регуляция при старении и под воздействием токсичных веществ. Эти пути можно сгруппировать следующим образом: (а) изменение способности гормонов связываться с тканями-мишенями, (б) изменение приема соответствующих медиаторов или гормональных сигналов клетками-мишенями и (с) изменения природы гормональных сигналов.

Изменения доступности гормонов с возрастом

Связанные с возрастом или вызванные токсичными веществами сдвиги в синтезе, уровне клиренса и скорости секреции гормонов будут отражаться на их концентрациях в крови. Такие изменения размеров доступного сигнального пула могут оказывать соответствующие эффекты на выраженность реакции ткани — мишени. Эти изменения отражают снижение с возрастом контроля гомеостаза, который строго соответствует основным эндокринным взаимоотношениям.
Установлено, что некоторые токсичные вещества также служат причиной изменения уровней циркулирующих в крови гормонов (Cooper et al., 1986). Было отмечено, что значимое снижение уровней тестостерона в сыворотке, например, сопровождает краткосрочную экспозицию крыс пластификатором ди- нитробензолом (Rehnberg et al., 1988b) и пестицидом хлордимеформом. Последний вызывает также заметное снижение сывороточных уровней LH, тиреостимулирующего гормона (TSH), Т4 и Т3. Более того, эффекты могут быть в значительной степени специфическими. Было сообщено, что, например, после трехдневного воздействия пестицида линурона на крыс-самцов в соответствии с введенной дозой уменьшается сывороточный уровень Т4, в то время как уровни Т3, гормонов гипофиза и гонад остаются неизменными (Rehnberg et al., 1988а).
Увеличивается также число доказательств влияния гормонов на метаболизм токсичных веществ. Многие ксенобиотики, включая как лекарственные препараты, так и другие экзогенные вещества, метаболизируют с участием цитохрома Р-450 монооксигеназной системы печени (Nebert & Gonzalez, 1987). Было установлено, что компоненты этой системы подвергаются влиянию глюкокортикоидов (Schuetz et al., 1984; Simmons et al.) и находятся под заметным воздействием половых стероидов (Kamataki et al., 1985b) и гормона роста (Yamazoe et al., 1987; Zaphiropouos et al., 1989). Следовательно, стойкие изменения уровней циркуляции таких гормонов, что, по сообщениям, характерно для старых животных, могут влиять на характер метаболизма ксенобиотиков после воздействия на организм;
В связи с сообщениями об ослаблении влияния биоритмов на содержание тестостерона в сыворотке крыс и человека (Bremner et al., 1983; Steiner et al., 1984; Tenover et al., 1988), LH (Vermeulen et al., 1989) и GH (Sonntag et al., 1980), могут обнаруживаться различия между молодыми и старыми животными, зависящие от времени проведения исследования. Сообщается, что сравнимые эффекты на гормональные ритмы оказывают и определенные токсичные соединения.

Например, однократное введение 2,3,7,8-тетрахлордибензо-n-диоксина (TCDD) приводит к некоторым изменениям биоритмов пролактина и кортикостерона у крыс (Iones et al., 1987). Возможно, стареющая система из-за существующих изменений биоритмики гормонов становится высокочувствительной к воздействию токсичных соединений на низких уровнях.

Изменения приема сигналов клетками-мишенями с возрастом

Общее снижение медиаторной регуляции гормональной функции у старых животных также способствует увеличению риска при воздействии химических соединений (Govoni et al., 1988), принимая во внимание тот факт, что, согласно многочисленным сообщениям, различные экзогенные химические соединения (включая растворители, в частности вннилтолуол, этилбензол и стирол, галогенированный углеводород TCDD и определенные катионы тяжелых металлов) взаимодействуют с катехоламинергическими системами (Govoni et al., 1979; Lucchi et al., 1981; Arfini et al., 1987; Mutti et al., 1988; Russell et al., 1988).
Эти изменения наблюдались как в иейромедиаторных, так и в гормональных рецепторах. Существует несколько доказательств происходящего в старости снижения реактивности тканей-мишеней в ответ на стероидные гормоны. Например, связанное с возрастом снижение концентрации рецепторов эстрогена может отражать уменьшение уровней циркулирующего в крови гормона (Thakur, 1988). Нарушение реактивности может быть обусловлено снижением транслокации рецепторов (Belisle & Lehoux, 1983) или другими стадиями действия стероидов, которые имеют место после связывания гормона. В действительности, связанное с возрастом изменение реактивности в ответ на действие глюкокортикоидов происходит как на рецепторном, так и на пострецепторном уровнях (Kalimi, 1982). Концентрация рецепторов и общее количество тестикулярного лютеинизирующего гормона также снижается с возрастом (Amador et al., 1985). В целом обнаружено, что концентрации рецепторов стероидов, инсулина, глюкагона, катехоламинов и пролактина снижаются с увеличением возраста у грызунов, собак и человека (Roth, 1979b).
Дополнительные соображения об изменениях при старении ила при воздействии токсичных веществ в приеме гормональных или медиаторных сигналов клетками-мишенями включают не только эффект на сами рецепторы, но также и изменения клеточных мембран. Получено доказательство прогрессивного снижения текучести мембран головного мозга у стареющих крыс (Hershkowitz, 1983; Nagy et al., 1983). Это, по крайней мере частично, отражает изменение состава липидов. Например, сообщалось, что старение ассоциируется с подъемом уровней холестерина, сфинголипидов и насыщенных жирных кислот, что приводит к увеличению ригидности (Rouser et al., 1972). Поскольку активность протеинов мембран зависит от текучести липидного микроокружения, любые возрастные изменения вязкости мембран могут воздействовать не только на функции рецепторов, но и на активность ферментов.

Изменение природы гормональных сигналов при старении

Место (а) образования гормонального комплекса антиген — распознающее его антитело на молекулу гормона может быть совершенно отличным от мест, предназначенных для связывания гормона с рецептором и ответственных за запуск механизма физиологического ответа в тканях-мишенях. Это различие может приобретать большую значимость в старости, поскольку имеются сообщения об изменении структуры пептидных гормонов с возрастом (Conn et al., 1980), что отражает изменение посттрансляционных процессов. Более того, эти эффекты могут находиться под влиянием нарушений стероидного гормонального баланса у стареющих животных (Ulloa-Aguirre et al., 1988). Ряд гормонов в различной степени подвергаются гликолизу. Различия их насыщенности углеводными остатками могут влиять на их биологическую активность (Ulloa-Aguirre Sc Chappel, 1982; Warner et al., 1985) и/или на период полусуществования в плазме (MoreU et al., 1971). Следовательно, изучение гормонального статуса, базирующееся только на оценке их иммунореактивности per se, потенциально способствует получению в чем-то неточной картины эндокринных изменений при старении.



 
« Принципы организации биологических систем   Принципы терапии шока и терминальных состояний »