Начало >> Статьи >> Архивы >> Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Почки, иммунная система, другие - фармакодинамика изменения чувствительности - Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Оглавление
Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей
Обзор проблемы
Воздействие химических веществ
Стареющая популяция
Теории старения
Изменения структуры и функции генов при старении
Изменения в тканях, органах и системах при старении
Изменения в органах чувств при старении
Изменения в эндокринной системе при старении
Изменения в репродуктивной системе при старении
Изменения в иммунной системе при старении
Изменения в сердечно-сосудистой системе при старении
Изменения в дыхательной системе при старении
Изменения в почках и распределении жидкостей при старении
Изменения в пищеварительной системе при старении
Изменения в костно-мышечной системе при старении
Изменения в коже при старении
Фармакокинетика изменения чувствительности
Фармакодинамика изменения чувствительности
Эндокринная система - фармакодинамика изменения чувствительности
Почки, иммунная система, другие - фармакодинамика изменения чувствительности
Модифицирующие факторы изменения чувствительности
Взаимодействие химических веществ и заболеваемости
Экспериментальные подходы  к изучению эффектов
Химическое воздействие - подходы  к изучению эффектов
Эпидемиологические и клинические подходы
Биомаркеры старения
Выводы и дальнейшие исследования
Литература

Почки

Обнаружено, что стареющие почки более чувствительны к нефротоксическому действию лекарственных средств или почечной ишемии, чем молодые. Действительно, канальцы коры почек старых крыс обнаруживают большую чувствительность к кислородному голоданию, чем аналогичные структуры молодых животных (Miura et al., 1987), т.е. повышенная чувствительность старой почки может не зависеть от фармакокинетических эффектов.
Возрастная чувствительность почки к нефротоксинам была продемонстрирована для большого количества лекарств, включая салицилаты, ацетаминофен, цефалоридин и доксорубицин. Kyle и Kocsis (1985) показали, что в почках более старых крыс нефротоксические поражения выражены сильнее, чем у молодых, после воздействия одинаковых доз салицилатов при пересчете на массу тела. Однако дозы для почек могли быть более высокими у более старых животных из-за уменьшения объемов распределения. Кроме того, McMahon и соавт. (1990а) недавно показали, что при токсических дозах в организме старых крыс образуются более реактивные метаболиты салицилатов, чем у молодых. Связанное с возрастом усиление нефротоксичности цефалоридина может также быть обусловлено изменениями фармакокинетики (Goldstein et al., 1986), хотя на срезах коры почек старых крыс обнаружены изменения активного поглощения органических анионов и катионов при воздействии антибиотика, чего не наблюдалось у молодых животных. Воздействие доксорубицина более опасно для старых крыс (Colombo et аl., 1989). Развитие отставленной нефротоксичности наступало заметно быстрее у старых крыс; это может быть связано с более высокой ретенцией лекарства почками старых крыс.
Связанное с возрастом увеличение чувствительности к нефротоксическому действию ацетаминофена было исследовано больше, чем эффекты от каких-либо других химических веществ. Tarloff и соавт. (1989b) подчеркнули, что, поскольку увеличение чувствительности к нефротоксическому действию ацетаминофена* явно происходит с увеличением возраста, максимальное внимание должно быть обращено на выбор возрастного периода для сравнения. Beierscbmitt и соавт. (1986а) выявили как функциональные, так и гистологические критерии повышения чувствительности крыс к вызываемому ацетаминофеном острому нефротоксическому повреждению канальцевого аппарата при старении. Указанное скорее отражает именно изменение чувствительности, чем сдвиги фармакокинетических параметров, поскольку продукция реакционноспособных метаболитов ацетаминофена с возрастом снижается (Belerschmitt & Weiner, 1986). Не обнаружено, что увеличенное поступление ацетаминофена в функционирующие нефроны, число которых сокращается при старении почек, ответственно за увеличение чувствительности при старении (Beierschmitl et al., 1986b).
Изменения, накапливающиеся с возрастом, приводят не только к увеличению чувствительности. Исследованиями Murty и соавт. (1988Ы показано снижение чувствительности к развитию нефропатического отложения гиалина под воздействием углеводородов у крыс-самцов в процессе старения. Эта характерная для мужских особей нефропатия ассоциируется с присутствием альфа-2-глобулина, синтез которого жестко зависит от возраста (Roy et al., 1983). Хотя бензин обладает выраженной нефротоксичностью у молодых крыс. старые крысы устойчивы к нему.

Действительно, у старых крыс-самцов при воздействии бензина подавляется образование гиалиновых цилиндров, что также демонстрирует изменение реакции лизосом при сравнении с молодыми животными. Снижение реакции старых крыс на углеводы, вызывающие индукцию гиалиновой нефропатии, указывает, что эти крысы будут также устойчивы к почечным неоплазиям, индуцируемым углеводородами.

Иммунная система

С увеличением возраста происходит прогрессивное снижение концентрации глюкокортикоидных рецепторов в селезенке (Roth, 1979а). Эго изменение может зависеть или от связанных с возрастам модификаций соотношения между различными подвидами лимфоидных клеток, несущих различные плотности рецепторов, или от естественной неспособности стареющих клеток поддерживать адекватный обмен рецепторных молекул. По мере старения обнаруживаются также изменения рецепторов гормонов относительно низкой молекулярной массы, расположенных в мембранах лимфоидных клеток, хотя это больше связано с нарушениями сигнальных проводящих систем (Feldman et al., 1984; Roth, 1988). Было показано, что количество рецепторных молекул с возрастом снижается, в то время как их аффинитетные свойства не меняются. Возможно, что в стареющей популяции с измененной функцией иммунной системы присутствие в пище иммуномодуляторов усиливает дисфункцию иммунной системы, делая стариков более подверженными болезням, связанным с возрастом.
Эффекты иммуносупрессоров могут быть выявлены в токсикологических экспериментах на молодых взрослых грызунах. К этому классу относятся органические соединения — некоторые пестициды, галогенированные ароматические углеводороды (например, гексахлорбензол и диоксин) и циклоспорин (Poland & Knutson, 1982; Vos & Rermiks, 1987; Vos & Luster, 1989; Schuimnan et al., 1990; Vos et al., 1990). Они могут, кроме того, усиливать процессы аутоиммунитета, которые чаще развиваются в старости.

Другие ткани и системы

Очень немного сведений собрано относительно изменений фармакодинамики других тканей и систем при старении. Предполагалось, что с возрастом увеличивается чувствительность стареющего миокарда человека к дигоксину (Chavaz et al., 1974), так же как к внутривенным анестетикам (Dundee, 1979).

Желудок, почки и костный мозг более чувствительны к повреждениям, вызываемым нестероидными противовоспалительными агентами в старости, чем в молодом возрасте, а побочные церебральные эффекты являются более общими (Huskinsson, 1983). Антикоагулянтные свойства варфарина также изменяются с возрастом (в старости повышается чувствительность к этому препарату) (Shepherd et al., 1979).
Хотя сердечно-сосудистая система в большинстве токсикологических исследований оценивается недостаточно хорошо, известно несколько химических веществ, которые могут вызвать токсические и атеросклеротические изменения в сердце и сосудах. К таким компонентам пищи относятся эруковая кислота в комбинации с омега-3-линолеиновой кислотой, цетоленовая кислота, бронированные растительные масла, соли кобальта в комбинации с этанолом, свинец, нитраты и большие количества кофеина (Spedjers, 1983). С другой стороны, такие компоненты, как насыщенные жирные кислоты, непарные циклопропеноидные жирные кислоты (стеркуловая кислота), алкалоиды спорыньи, галогенированные ароматические углеводороды и кадмий вызывают развитие токсических эффектов на сосудистую систему и, возможно, потенцируют атеросклеротический эффект (Speijers, 1989а,b). Conrad и Bressler (1982) исследовали эффект кофеина на сердечно-сосудистую систему старых мужчин. Кофеин в дозах, соответствующих тем, которые содержатся в 2-3 чашках кофе, вызывает увеличение артериального давления крови, но не оказывает положительного инотропного эффекта на здоровых пожилых мужчин.
Kim и Kaminsky (1988) предположили, что возраст играет важную роль в изменении чувствительности к токсическому метаболиту флюроксена-2,2,2-трифторэтанолу. Они отметили более выраженный эффект на желудок, печень, семенники, мозг и почки у старых крыс в сравнении с молодыми. У старых крыс также выявлена увеличенная чувствительность к этанолу (Guthrie et al., 1987), предполагающая изменение тканевой чувствительности. Гепатотоксический эффект сильного воздействия этанола может быть связан с возросшей чувствительностью печени к токсину (Rikans & Snowden, 1989).



 
« Принципы организации биологических систем   Принципы терапии шока и терминальных состояний »