Начало >> Статьи >> Архивы >> Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Модифицирующие факторы изменения чувствительности - Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Оглавление
Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей
Обзор проблемы
Воздействие химических веществ
Стареющая популяция
Теории старения
Изменения структуры и функции генов при старении
Изменения в тканях, органах и системах при старении
Изменения в органах чувств при старении
Изменения в эндокринной системе при старении
Изменения в репродуктивной системе при старении
Изменения в иммунной системе при старении
Изменения в сердечно-сосудистой системе при старении
Изменения в дыхательной системе при старении
Изменения в почках и распределении жидкостей при старении
Изменения в пищеварительной системе при старении
Изменения в костно-мышечной системе при старении
Изменения в коже при старении
Фармакокинетика изменения чувствительности
Фармакодинамика изменения чувствительности
Эндокринная система - фармакодинамика изменения чувствительности
Почки, иммунная система, другие - фармакодинамика изменения чувствительности
Модифицирующие факторы изменения чувствительности
Взаимодействие химических веществ и заболеваемости
Экспериментальные подходы  к изучению эффектов
Химическое воздействие - подходы  к изучению эффектов
Эпидемиологические и клинические подходы
Биомаркеры старения
Выводы и дальнейшие исследования
Литература

Питание

Было показано, что питание влияет на процессы старения у грызунов, а также на частоту возникновения и характер развития болезней, связанных с возрастом, у грызунов и человека. Более того, ассоциирующиеся со старением изменения физиологических процессов нарушают питание организма млекопитающих. Однако существует очень мало информации, как старение влияет на потребности человека в питательных веществах, что является предметом необходимых дальнейших исследований.
Нитраты пищи могут превращаться в нитриты в полости рта, желудочно-кишечном тракте и мочевом пузыре. Нитриты реагируют с аминами в желудке, образуя N-нитрозосоединения, многие из которых, как было показано, являются канцерогенами для животных. Отрицать их опасность для человека нельзя (Searle, 1976; Bartsch, 1991).
При производстве продуктов питания и домашнем приготовлении пищи продукты могут загрязняться токсичными химическими соединениями. Например, копченые и запеченные продукты содержат небольшие количества полициклических ароматических углеводородов и широко распространенных фенолов и других органических соединений, выделяющихся из дыма (IARC, 1990). Консервированные пищевые продукты могут загрязняться оловом и свинцом.
В исследовании Spagnoli и соавт. (1991) 4-месячным и 4-годовалым новозеландским белым кроликам скармливали атерогенную пищу. Увеличение числа случаев и усиление степени выраженности атеросклеротических повреждений было обнаружено у 4-годовалых животных. Эти результаты свидетельствуют о повышении чувствительности более старой, артериальной стенки к гиперхолестеринемии, хотя 4-годовалые кролики еще сравнительно молоды (продолжительность жизни этого вида составляет 10-12 лет). Результаты исследования подтверждают мысль о том, что старые артерии уязвимы для атерогенных соединений.
Недостаточность питания, связанная с неадекватным поступлением или усвоением питательных веществ в старости, имеет несколько причин. Они включают социально-экономические условия (Munro, 1984), такие как а) игнорирование потребностей в сбалансированной диете, б) бедность, в) социальная изоляция, г) физическая зависимость (беспомощность) и физическая пассивность, д) умственные расстройства и е) изменение положения в обществе, например выход на пенсию (Мишо, 1984; American Dietetic Association, 1984; Ferro-Luzzi et al.) . Другие условия, приводящие к недостаточности питания, включают недостаточность всасывания из-за различных расстройств кишечника, алкоголизма и использования терапевтических средств, которые мешают усвоению питательных веществ и вмешиваются в токсичность химических веществ (Krupka & Vener, 1979; Kohrs, 1981; Munro, 1984; Chen et al., 1985; Robertson et al., 1988). Недостаточность питания у большей части стареющей популяции может повышать уязвимость стариков к воздействию токсичных химических соединений, содержащихся в пище. Имеются также сообщения, что недостаточность питания различными способами изменяет фармакокинетику в зависимости от исследуемого лекарства (Roe, 1983; Cusack & Denham, 1984). Это может служить другим фактором, способствующим изменению чувствительности недоедающих старых людей к токсичным веществам. Большой дефицит питательных веществ или маргинальный статус питания отмечается в отношении белков, кальция, витаминов А, С и группы В (тиамин, рибофлавин, ниацин, В6 и В12) и цинка (American Dietetic Association, 1984; Ferro-Luzzi et al., 1988).
У пожилых женщин дефицит кальция особенно тесно связан с остеопорозом (American Dietetic Association, 1984; Munro, 1984; Caraceni et al., 1988; Cauley et al., 1988). Недостаточность железа и цинка может играть определяющую роль в нарушениях гематологического статуса и функций иммунной системы, в  то время как повышенное поступление алюминия может привести к неврологическим последствиям [American Dietetic Association (ADA), 1984]. Дефицит железа может сделать индивидуума более уязвимым к воздействию гемотоксичных веществ, например гексахлорбензала или свинца.
Данные, показывающие, что старые люди имеют сниженные энергетические потребности из-за замедления метаболизма и снижения активности, оказывают важное влияние на поступление как макро-, так и микропитательных веществ, поскольку состав диеты базируется на средней калорийности или энергетической ценности [American Dietetic Association (ADA), 1984; Ferro-Luzzi et al., 1988 ]. Вследствие этого снижения потребностей в энергии старики часто сокращают потребление питательных веществ.
Произвольные изменения диеты могут изменять продолжительность жизни лабораторных животных (Barrows & Kokkonen, 1978; Young, 1979). Ограничение потребления пищи лабораторными крысами вызывает значимое удлинение продолжительности жизни (McCay et al., 1935; Ross, 1961). Сходные эффекты наблюдались у мышей (Weindruch & Walford, 1988; Kubos et включая фруктовых мушек (Harman, 1981), а также у нематод и Neurospora (Harman, 1982). Другие исследования показали, что снижение потребления калорий, которое сопровождалось ограничением в пище белков, а не собственно ограничение белков, способствует увеличению продолжительности жизни (Leto et al., 1976; Davis et al., 1983; Schneider & Reed, 1985). Было показано, что ограничение потребления пищи является эффективным, если оно начинается в среднем возрасте (Cheney el al., 1983; Kubos et al., 1984; Masoro, 1988). Обнаружено, что ограничение пищи влияет на процессы старения или прямо, или через общий защитный механизм скорее, чем прямой модуляцией множественных специфических патогенных процессов, лежащих в основе отдельных заболеваний (Masoro et al., 1991).
Сообщалось о замедлении развития хронической нефропатии у крыс при ограничении количества пищи (Saxton, Kimball, 1941). У крыс, питавшихся ad libitum полусинтетической диетой с 21% казеина в качестве источника белка, наблюдалось заметное зависимое от возраста прогрессирование хронической нефропатии, в то время как у крыс, которые получали 60% пищи от диеты ad libitum, почти не отмечалось связанное с возрастом прогрессирование этого болезненного процесса (Maeda et al., 1985). Обнаружено, что ограничение калорийности более важно, чем ограничение в пище белка для торможения развития нефропатии (Maeda et al., 1985). Установлено, что ограничение жира или минеральных веществ не влияет на продолжительность жизни (Iwasaki et al., 1988).
Ограничение потребления пищи задерживаем связанную с возрастом потерю реактивности адипоцитов по отношению к гормонам, препятствует снижению в сыворотке уровней свободных жирных кислот, предупреждает увеличение уровней холестерина в сыворотке и снижает подъем уровня триглицеридов у старых крыс (Cooper et al., 1977; Пера et al., 1980; Masoro et al., 1980; Yu et al., 1980).
Было показано, что ограничение потребления пищи, начиная с момента прекращения грудного вскармливания, отдаляет начало и снижает тяжесть хронического нефроза, периартериитов, дегенерации миокарда и мышечной дистрофии у очень старых животных (Berg, 1976). Выявлено, что хроническое ограничение потребления пищи ингибирует возникновение некоторых типов опухолей, снижает частоту случаев неоплазм и увеличивает латентный период развития опухолей (Ross, 1976; Weindruch et al., 1982; Weindruch & Walford, 1988), Ранняя работа с использованием модели химической индукции карциномы грудной железы наводит на мысль, что имел место первичный эффект ограничения калорийности пищи на развитие опухали (Weindruch & Walford, 1988). Более поздние данные (Pishbein, 1991) продемонстрировали, что ограничение калорийности пищи может также ингибировать процесс инициации химического канцерогенеза. Например, воздействие афлатоксина В1 привело к меньшему образованию ДНК-аддукта в печени молодых крыс-самцов, содержавшихся на ограниченной по калорийности диете, в сравнении с контрольными животными, питавшимися ad libitum. Такие изменения, вероятнее всего, наступают из-за изменений экспрессии печеночного цитохрома P-450 (Fishbein, 1991).
Существует достаточное доказательство улучшенной организации Т-клеточнозависимых иммунологических реакций у старых мышей при длительном содержании их на ограниченном рационе, начиная с момента прекращения грудного вскармливания (Weindruch & Walford, 1988). Однако было сообщено, что ограничение питания, начатое во взрослом возрасте, может также отсрочить снижение функций иммунной системы, характерное для старения (Fernandes et al., 1977; Friend et al., 1978; Weindruch & Walford, 1988).
Хотя ограничение калорийности увеличивает продолжительность жизни беспозвоночных и низких позвоночных, так же как и грызунов (Weindruch & Walford, 1988), не существует пока определенности в вопросе, увеличивает ли ограничение калорийности пищи продолжительность жизни или подавляет развитие неопластических и дегенеративных заболеваний у высших млекопитающих и у человека. Есть отдельные доказательства того, что снижение калорийности рациона у человека уменьшает выброс с мочой тимидингликола и 8-гидроксигуанозина, что сопровождается уменьшением опасных свободнорадикальных метаболитов ДНК (Fishbein, 1991). Однако пока механизм, с помощью которого ограничение калорийности пищи приводит к этому эффекту, до конца не изучен; единственный путь, который приведет к окончательному выводу о роли ограничения калорийности в продолжительности жизни высших млекопитающих — длительные (пожизненные) исследования на этих видах животных. Такие эксперименты на нечеловекообразных приматах проводятся в настоящее время в США (Fishbein, 1991), но пройдет еще достаточно времени, пока эти данные станут доступными для обсуждения.
Хронические болезни в старости сопровождаются дефицитом калорийности, которые в свою очередь вызывают поломку протеида» тела и отрицательный азотистый баланс, так же как и утилизацию запасов жира из жировой ткани. Показано, что протеин пищи является промотором связанных с возрастом болезней почек как у человека, так и у крыс (Brenner el al., 1982).
Когда наступает заболевание, дефицит питания часто клинически проявляется (Rudman, 1987). Например, травма или падение, сопровождающиеся переломом, ведут к иммобилизации, которая в свою очередь приводит к быстрой потере организмом запасов белка и кальция. Это замедляет заживление переломов. Аналогичным образом хирургические операции в старости часто заканчиваются длительным восстановительным периодом со значительно большим риском, чем у молодых людей. Сердечная недостаточность и малигнизация могут приводить к кахексии с потерей массы тела, мышечной массы и резервов питательных веществ. Инфекционные заболевания также влекут за собой подобные изменения и тем самым приближают наступление конца.

Потребление алкоголя

Этанол — одно из химических соединений, наиболее широко потребляемых людьми. Его эффекты на организм многочисленны и различны. Подразумевается, что одиночество и изоляция старых людей увеличивает тягу к потреблению алкогольных напитков. Уменьшение массы тела и содержания в нем жидкости, которое имеет место при старении, приводит к увеличению уровней этанола в крови старых людей в сравнении с молодыми взрослыми людьми, потребляющими те же количества этанола (Vestal et al., 1977).
Старые индивидуумы имеют пониженную толерантность к этанолу благодаря увеличению чувствительности ЦНС к его депрессантному эффекту. Метаболические эффекты этанола — результат или увеличения соотношения NADH/NAD, происходящего при метаболизме этанола в организме, или прямых токсических эффектов этанола или его метаболита-ацетальдегида. Увеличение уровня мочевой кислоты в сыворотке (гиперурикемия) является обычным при тяжелом алкогольном опьянении. При этом индуцируется острый подагрический артрит у пациентов, страдающих подагрой.

Гипергликемия и гиперлипидемия случаются у пациентов, которые питаются недостаточно адекватно, или у тех, кто сопровождает прием этанола приемом очень жирной пищи соответственно. Тромбоцитопения возникает при алкоголизме у пациентов с дополнительной алкогольной болезнью печени.
Употребление лекарств увеличивается с возрастом. Ускорение или ингибирование метаболизма лекарств под действием этанола зависит от продолжительности потребления алкоголя и присутствия или отсутствия этанола в организме во время приема лекарства (Mezey, 1981). Присутствие алкоголя в организме привадит к снижению метаболизма некоторых лекарств, таких как антипирин, мепробамат, пентабарбитал и бензодиазепины, что отражается на большей биодоступности лекарств для ЦНС и усиливает нежелательные побочные эффекты. В противоположность этому этанол может ускорить метаболизм и метаболическую активацию некоторых ксенобиотиков, таких как известный лейкоген бензол, что потенциально ведет к повышению токсичности.
Хроническое употребление этанола увеличивает толерантность к депрессантам ЦНС у молодых индивидуумов, но его эффект на организм стариков неизвестен. Одновременное введение этанола и барбитуратов приводит к увеличению депрессантного эффекта этих лекарств на ЦНС и может закончиться комой и даже смертью. Все другие лекарства с седативно-гипнотическим эффектом обладают или синергическим, или аддитивным» с этанолом типом действия. Интеллектуальные расстройства и деменция являются распространенными осложнениями хронического алкоголизма. У больных алкоголиков обнаруживается больше признаков умственного старения в любой группе хронологического возраста (Gaitz & Baer, 1971).
Хроническое чрезмерное потребление алкоголя ассоциируется с увеличением смертности, обусловленной раком, циррозом, незлокачественными респираторными заболеваниями, такими как эмфизема, и несчастными случаями (Klatsky et al., 1981; IARC, 1989). Однако с умеренным потреблением этанола связывают снижение заболеваемости и смертности от коронарной болезни. Это может происходить благодаря повышению в плазме HDL- холестерина и снижению уровня LDL-холестерина, которое имеет место во время употребления этанола (Mezey, 1981). Потребление этанола также ассоциируется с гипертонией и увеличением смертности от цереброваскулярных расстройств (Kozararevic et al., 1980; Blackwelder et al., 1980).

Курение

Курение, очевидно, ускоряет развитие широкого спектра связанных с возрастом болезней. Оно способствует увеличению уровня смертности (Gupta et al., 1980) и представляет собой прекрасный пример, проблем, встающих при оценке влияния окружающей среды на процессы старения.
Ученые понимают, что курение наносит организму комплексный токсический удар, получаемый при ингаляции. Сообщалось об увеличении патологии у старых крыс после экспозиции сигаретным дымом (Matulionis, 1984). Было показано, что иммунные реакции у старых мышей, подвергавшихся воздействию сигаретного дыма, снижаются, но только в определенном возрасте. Роль курения в развитии коронарной болезни была пересмотрена Kannel (1981), который наблюдал, что относительный эффект сигаретного дыма снижается в старом возрасте и предположил, что это может быть связано с отбором наиболее устойчивой популяции. Эстрогеносвязанные болезни также ассоциировались с курением (Baron, 1984). Reif (1981) изучил чувствительность к раку легких и сделал вывод, что порядок распределения чувствительности определяется эффектом всей суммы канцерогенных влияний окружающей среды (как известных, так и неизвестных), воздействию которых подвергается популяция наряду с различиями генетической чувствительности в данной популяции. Курящие и некурящие люди в одинаковой степени подвержены заболеванию раком легкого в одинаковых возрастных группах. Некоторые из этих исследований полагают, что старые индивидуумы более чувствительны к эффектам, вызываемым курением, в то время как другие предполагают, что критическим фактором является продолжительность курения. Курильщики одновременно подвергаются воздействию множества токсичных агентов, эффекты которых более выражены у старых индивидуумов. Большинство реакций метаболизма и фармакокинетики изменяется у пожилых людей. Вследствие этого эффективная доза любого химического вещества, достигающая соответствующих тканей-мишеней у старых людей, будет зависеть от их нарушения.



 
« Принципы организации биологических систем   Принципы терапии шока и терминальных состояний »