Начало >> Статьи >> Архивы >> Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Взаимодействие химических веществ и заболеваемости - Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Оглавление
Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей
Обзор проблемы
Воздействие химических веществ
Стареющая популяция
Теории старения
Изменения структуры и функции генов при старении
Изменения в тканях, органах и системах при старении
Изменения в органах чувств при старении
Изменения в эндокринной системе при старении
Изменения в репродуктивной системе при старении
Изменения в иммунной системе при старении
Изменения в сердечно-сосудистой системе при старении
Изменения в дыхательной системе при старении
Изменения в почках и распределении жидкостей при старении
Изменения в пищеварительной системе при старении
Изменения в костно-мышечной системе при старении
Изменения в коже при старении
Фармакокинетика изменения чувствительности
Фармакодинамика изменения чувствительности
Эндокринная система - фармакодинамика изменения чувствительности
Почки, иммунная система, другие - фармакодинамика изменения чувствительности
Модифицирующие факторы изменения чувствительности
Взаимодействие химических веществ и заболеваемости
Экспериментальные подходы  к изучению эффектов
Химическое воздействие - подходы  к изучению эффектов
Эпидемиологические и клинические подходы
Биомаркеры старения
Выводы и дальнейшие исследования
Литература

Рак

Ожидается увеличение смертности от рака с возрастом и в связи с увеличением процентной доли старых людей в структуре населения индустриально развитых стран (Magnus, 1982). Не существует единого мнения по вопросу о причинах связанного с возрастом увеличения числа случаев заболеваемости раком. Различные доводы подтверждают концепцию о том, что связанное с возрастом накопление общей дозы всех канцерогенов объясняет индукцию опухоли как функцию возраста у чувствительных индивидуумов (Peto et al., 1975; 1985). Одна из точек зрения состоит в том, что чувствительность к канцерогенам стабильна и не зависит от возраста, в то время как, согласно другой, изменения во внутренней среде организма, в частности метаболические и иммунологические нарушения при естественном старении, создают благоприятные условия для развития опухоли по мере старения (Burnet 1970; Dilman, 1971),
Сравнение данных эпидемиологических исследований на людях и результатов экспериментов in vivo и In vitro на животных затруднительно, но дает возможность сделать некоторые ограниченные выводы. Вероятно, экзогенные канцерогенные факторы так же, как и эндогенные канцерогены, являются важными причинами увеличения случаев развития опухолей у пожилых людей (IARC, 1990). Это заключение подкрепляется фактом роста заболеваемости профессиональным раком с увеличением времени воздействия канцерогенных агентов и корреляцией частоты рака легких с числом выкуриваемых сигарет (Doll & 1982; Peto, 1986). Человечеству в целом свойственно связанное с возрастом увеличение заболеваемости эпителиальными опухолями (Doll, 1978), но связь возраста с частотой рака другой локализации варьирует (Doll, 1973; Moolgavkar & Venzon, 1979; Anisimov, 1987; Dix, 1989). Некоторые опухоли обнаруживаются с наибольшей частотой в детском возрасте, некоторые увеличиваются экспоненциально по мере старения, а другие достигают пика в определенном возрасте, а затем снижаются.
Данные о случаях рака среди переживших атомную бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки (Япония) представляются очень информативными в отношении вызванных радиацией солидных опухолей, таких как лейкемия. Показано, что возраст в момент экспозиции жестко определяет риск развития лейкоза; наибольшему абсолютному риску были подвергнуты возрастные группы от 0 до 9 лет и от 50 лет и старше (Beebe, 1979). Наибольшее число случаев смерти от солидных опухолей среди переживших атомную бомбардировку имело место среди тех, кто в момент взрыва был старше 35 лет.
Анализ данных о положительной корреляции между скоростью старения различных видов и их уровнем заболеваемости раком и наблюдение, что эти два процесса, старение и канцерогенез, могут быть инициированы и усилены повреждением регуляции генов, привели Culler и Semsei (1989) к заключению, что и рак, и старение могут стимулироваться одними и теми же генетическими повреждениями. Анализ связи между старением и канцерогенезом должен базироваться на эпидемиологически и экспериментально подтвержденных данных. Эпидемиологические данные, проанализированные методом многостадийной модели (Kaldor & Day, 1987), могут оценить важность возраста, когда началась экспозиция канцерогеном, продолжительность экспозиции и латентный период для популяции. На уровне организма канцерогенные агенты оказывают влияние не только на клетку, вызывая  геномные повреждения, приводящие к неопластической трансформации, но также создают в клетке-такую микросреду, которая способствует пролиферации и клональной селекции (Anisimov, 1987, 1989). Мультистадийный канцерогенез сопровождается различными нарушениями тканевого гомеостаза и систем противоопухолевой устойчивости, которые в свою очередь находятся под влиянием системных (нервных, гормональных и метаболических) факторов. Как много времени потребуется для возникновения неоплазии, зависит от состояния этих систем на момент воздействия канцерогена или промотора и дозы.
Согласно многостадийной модели канцерогенеза, канцерогенный эффект увеличивается пропорционально возрасту экспозиций, действует на частично трансформированную клетку. В этом случае частота опухолей будет увеличиваться и латентный период сокращаться по сравнению с популяцией, подвергавшейся воздействию той же эффективной дозы канцерогена в молодом возрасте. Например, аппликация 7,12-диметилбен(а) антрацена в малых дозах или 12-0-тетрадеканоилфорбол-13-ацетата на кожу мышей различного возраста чаще приводит к развитию неоплазии у старых животных (Steuback et al., 1981; Ebbesen, 1985). Воздействие фенобарбитала на мышей и крыс различного возраста приводит к гепатоканцерогенезу только у старых животных (Ward, 1983; Ward et al., 1988). Количество событий, необходимых для полного озлокачествления у 15-месячных крыс под влиянием N-нитрозометилмочевины, меньше, чем у 3-месячных крыс (Anisimov, 1988). В каждой ткани количество событий, случающихся в стволовой клетке до момента ее полной малигнизации, вариабельно и зависит от многих факторов, особенно от скорости старения ткани-мишени и регуляторной системы ткани (Anisimov, 1987, 1989).

Эта модель согласуется с результатами анализа возрастного распределения заболеваемости опухолями различной локализации у человека и экспериментальных животных (Doll, 1978; Dix, 1989; Anisimov, 1987).
Эпидемиологические наблюдения показывают, что воздействие некоторых канцерогенных агентов приводит к увеличению числа случаев рака независимо от возраста, в котором началось воздействие (а именно курение), в то время как другие агенты индуцируют больше опухолей при экспозиции в старости (именно рак легких вслед за воздействием асбеста) (Kaldor & Day, 1987; IARC, 1990).

Другие болезни

Старение нарушает функциональные возможности и структурную целостность многих органных систем. Экзогенные химические вещества также могут поражать некоторые органы-мишени. Комбинация влияния старения и токсических эффектов химических веществ в окружающей среде может потенцировать риск у пожилых людей. Центральная проблема, общая для всех исследований хронических заболеваний — это вычленение соответствующих по значимости вкладов времени per se от тех, которые могут быть отнесены к первичному старению. Hazzard (1985) установил, что обязательной характерной чертой старения человека является изменение физиологических возможностей на протяжении жизни, что отражается в резерве гомеостаза. Гомеостатический резерв снижается с увеличивающейся скоростью с возрастом в норме, приводя к смерти в старости от мультифункциональных причин.
Связь между старением и атеросклерозом — это первый пример. Наиболее вероятно, что изменяющаяся картина атеросклероза в западном обществе привела к тому, что большое число людей доживают до старости не только с признаками клинически выраженного атеросклероза, но также с другими хроническими прогрессирующими болезнями, в частности с хроническими обструктивными заболеваниями легких, неподвижностью из-за остеоартрита и/или остеопороза и умственной неполноценностью из-за болезни Альцгеймера, деменцией, связанной с множественными очагами некроза в головном мозге, или другими возрастными процессами, приводящими к слабоумию.
Эти болезни могут существенно модифицировать реакцию организма на воздействие различных экзогенных веществ, снижая или увеличивая чувствительность к ним, что в свою очередь сопровождается прогрессированием этих заболеваний и индукцией новых.



 
« Принципы организации биологических систем   Принципы терапии шока и терминальных состояний »