Начало >> Статьи >> Архивы >> Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Изменения в эндокринной системе при старении - Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей

Оглавление
Принципы оценки химического воздействия на пожилых людей
Обзор проблемы
Воздействие химических веществ
Стареющая популяция
Теории старения
Изменения структуры и функции генов при старении
Изменения в тканях, органах и системах при старении
Изменения в органах чувств при старении
Изменения в эндокринной системе при старении
Изменения в репродуктивной системе при старении
Изменения в иммунной системе при старении
Изменения в сердечно-сосудистой системе при старении
Изменения в дыхательной системе при старении
Изменения в почках и распределении жидкостей при старении
Изменения в пищеварительной системе при старении
Изменения в костно-мышечной системе при старении
Изменения в коже при старении
Фармакокинетика изменения чувствительности
Фармакодинамика изменения чувствительности
Эндокринная система - фармакодинамика изменения чувствительности
Почки, иммунная система, другие - фармакодинамика изменения чувствительности
Модифицирующие факторы изменения чувствительности
Взаимодействие химических веществ и заболеваемости
Экспериментальные подходы  к изучению эффектов
Химическое воздействие - подходы  к изучению эффектов
Эпидемиологические и клинические подходы
Биомаркеры старения
Выводы и дальнейшие исследования
Литература

Гормоны играют важную, часто ключевую роль в регуляции многих физиологических и поведенческих процессов, и их влияние можно проследить на протяжении всей жизни. Некоторые гормоны играют роль в дифференцировке, где их присутствие или отсутствие на протяжении определенных периодов развития будут влиять на путь, по которому протекают физиологические и поведенческие процессы, или могут проявиться в зрелом возрасте. В течение каждого жизненною периода достижение соответствующего эндокринного статуса необходимо для поддержания множества гомеостатических процессов, требуемых для выживания. С увеличением возраста происходит несколько хорошо известных изменений в способности организма синтезировать и секретировать ряд гормонов. Представляется вероятным, что типичные, связанные с возрастом изменения эндокринного статуса организма являются причиной или по крайней мере влияют на нарушение гомеостаза, часто наблюдаемого в старости. Такие нарушения могут быть отмечены в снижении скорости выздоровления стариков после перенесенной травмы или болезни.
Гормоны могут также играть значительную роль в процессе старения. Обнаружено, что возрастные изменения некоторых физиологических функций тесно связаны с уровнем и видом гормональной стимуляции, имеющей место в зрелом возрасте. Так, различные виды воздействия экзогенных гормонов могут нарушать “скорость старения” специфической нейроэндокринной системы, что в свою очередь воздействует на чувствительность организма к внешним воздействиям на различных участках жизненного пути. Существует много возможностей повреждения эндокринной системы и гормональных сигнальных реакций как в результате старения, так и при воздействии токсических веществ. Они могут быть сгруппированы как изменения (а) способности гормонов к связыванию с тканями-мишенями, (б) восприятия соответствующего медиаторного или гормонального сигнала клеткой-мишенью и (в) природного назначения гормона.
В любой временной точке концентрация гормона в крови является следствием как его метаболизма, так и секреции. Изменение в размере наличного сигнального пула может оказывать соответствующий эффект на мощность ответа ткани-мишени. Другие изменения при старении могут отражать снижение контроля гомеостаза, который интенсивно обеспечивает на эндокринном уровне взаимосвязи внутри органных систем.
Уровни гормонов в сыворотке, как правило, не поддерживаются на постоянном уровне. Они имеют тенденцию колебаться, иногда значительно на протяжении суток. У молодых взрослых мужчин утренний пик уровня тестостерона может упасть на 1/3 к раннему вечеру, а затем подняться снова на период времени от позднего вечера до раннего утра. Сходный циркадный ритм уровня циркулирующего в крови тестостерона превалирует у крыс (например, Kinon & Liu, 1973;
Fills & Desjardins, 1982). Концентрации человеческого кортизола (Bilchert-Toft, 1978) и крысиного кортикостерона (Moberg et al., 1975; Kato el al., 1980) также имеют хорошо известные ритмические колебания, как и тиреотропин (Vanhaelst et al., 1972; Leppaluoto et al., 1974) и гормон роста (Millard et al., 1985). Сообщения об ослаблении с возрастом ритмических колебаний уровней тестостерона в сыворотке человека и крысы (Bremner et al., 1983; Steiner et al., 1984), лютеинизирующего гормона (LH) (Vermeulen et al., 1989) и гормона роста (Sonntag et al., 1980; Prinz et al., 1983) среди других гормонов могут продемонстрировать различия в их содержании при сравнении молодых и старых особей в зависимости от того, когда такие пробы были сделаны.
Несмотря на то что наблюдаемые изменения гормональных ритмов или значимые различия концентраций циркулирующих в крови гормонов могут отражать расстройства функциональных взаимодействий соответствующих систем органов, отсутствие таких изменений не обязательно свидетельствует о соответствующем отсутствии функциональных изменений. Понятие “система под угрозой” ("System at risk”) предполагает увеличение восприимчивости к расстройству гомеостатических контролей. Стареющая система, которая может испытывать неуловимую недостаточность собственного эндокринного баланса, вероятно, является более подготовленной для проявления изменений в ответ на стрессовый или токсический удар. С этой точки зрения стимуляция высвобождения гормона роста хлонидином, L-дофа и инсулином в основном подавляется (Riegel & Miller, 1981), в то время как аргинин-стимулированная секреция гормона роста (GH) после вливания аргинина сохраняется (Aschoff, 1979). Секреция, стимулируемая GHRH (релизинг-гормон GH) только частично уменьшается (Coiro et al., 1991).
Невзирая на эти изменения, суточная продукция GH существенно снижается у старых людей (Prinz et al., 1983), в то время как продукция пролактина возрастает (McGinty et al., 1988; Blackman, 1987). Эти данные сопоставимы с результатами исследований на животных (Ceda et al., 1986; Sonntag & Gough, 1988), хотя для оценки гормонального профиля человека и животных используются разные способы, что следует учитывать при интерпретации данных.
Со сходными трудностями сталкиваются при изучении возрастных изменений секреции эпифиза, включая мелатонин, циркадная ритмичность которого определенно меняется с возрастом (Reiter, 1986; Anisimov & Reiter, 1990).
Чтобы проиллюстрировать возрастные нарушения гормонального контроля, полезно сфокусировать внимание на интегративных системах, в которых участвует более одной железы или гормона. Хотя ниже дан обзор трех таких систем, это обсуждение не может претендовать на полноту. Общей мыслью исследований, посвященных возрастным изменениям эндокринной системы, является то, что такие изменения часто гормоно- и видоспецифичны. Наконец, остается неясным вопрос о степени связи этих изменений с потенциально вредными для здоровья эффектами при старении.

Гипофизтиреоидная ось и основной обмен

Гормоны щитовидной железы требуются в течение периода развития для роста и в зрелый период жизни для регуляции потребления кислорода. Поддержание функции щитовидной железы обычно гарантировано даже в старом возрасте, хотя повторные стрессы истощают резервные функции, что может приводить к состоянию дистиреоза (Ingbar, 1978).
Изменения с возрастом уровней как тиреостимулирующего гормона (TSH), так и тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) противоречивы, поскольку сопутствующие расстройства здоровья могут вызвать значительные колебания уровней этих гормонов (Gregerman & Solomon, 1967; Utiger, 1980). В старости не являются необычными ни гипер-, ни гипотиреоидизм. Обычно с возрастом размер щитовидной железы уменьшается (Gambert & Tsitouras, 1985).
Люди пожилого возраста в норме реагируют на снижение функции щитовидной железы повышением секреции TSH (Eden, 987). Уровни TSH претерпевают незначительные изменения (Miller, 1989), что наводит на мысль о том, что гипоталамический контроль выделения TSH не изменяется. Однако было сообщено о структурных изменениях TSH (Klug & Adelman, 1977). Уровни Т4 с возрастом не меняются даже в случае снижения скорости синтеза. Однако уровни в крови Т3 снижаются с возрастом (Chopra et al., 1978), в то время как уровни реверсии Т3 остаются неизменными. Следует отметить, что при тяжелых и хронических заболеваниях, прямо не поражающих щитовидную железу, могут снижаться уровни Т3 и Т4.
Изменения, наблюдаемые в уровнях гормонов щитовидной железы, являются недостаточными для объяснения связанного с возрастом подавления различных функций, которые зависят от гормонов щитовидной железы. Одним из возможных объяснений является то, что периферическая чувствительность к действию гормона щитовидной железы у стариков модифицируется. С возрастом не происходит изменения уровня основного обмена при пересчете на массу тела, но он снижается, если ориентироваться на площадь поверхности тела (Masoro, 1985).

 Гипофизнадпочечниковая ось

Главная функция этой оси, которая в значительной степени основана на гипофизарных гормонах (АКТГ) и гормонах надпочечника (кортикостероиды) — обеспечение адаптивного ответа на экзогенный стресс (Selye, 1950; Sapolsky et al., 1986). Любое вредное воздействие, так же как индукция специфической реакции организма (анестезия, волнение, лихорадка и т. д.), активизирует специфический и неспецифический ответы, так называемый “общий адаптационный синдром” (Selye, 1950), характеризующийся увеличением секреции коры надпочечников, инволюцией тимуса, лимфопенией и эозинопенией. По мере старения эта ось может подвергаться десиихронизации, что приводит к недостаточности гомеостаза и адаптации (Анисимов, Рейтер, 1990),
Секреция АКТГ, которая подвержена циркадным ритмам, базирующимся иа колебаниях уровня мелатонина, обычно сохраняется при старении (Halberg, 1982), хотя могут происходить незначительные изменения уровня гормона в крови, что связано с различиями почечного клиренса или нарушением режима сна. Однако есть доказательства снижения чувствительности к ингибированию глюкокортикоидами оси гипоталамус /гипофиз по типу обратной связи (Greden et al., 1986; Blackman, 1987; Дильман, 1987; Sapolsky et al., 1987). Старики, страдающие болезнью Альпгеймера, чрезвычайно устойчивы к глюкокортикоидам, что выражается в отсутствие реакции со стороны гипоталамо-гипофизарной системы по типу обратной связи (Sapolsky et al., 1986).
Наконец, некоторые клеточные популяции (например, САЗ нейроны гиппокампа) особенно чувствительны к глюкокортикоидам. Продолжительный стресс может вызывать их дисфункцию и гибель (Sapolsky et al., 1987).

Эндокринная часть поджелудочной железы и углеводный обмен

Убедительно доказано, что с возрастом нарушается способность поддерживать гомеостаз глюкозы, но механизм этого феномена еще недостаточно хорошо изучен. Влияние на регуляцию гомеостаза глюкозы оказывают несколько гормонов: в первую очередь инсулин и глюкагон, секретируемые эндокринной частью поджелудочной железы, а также соматотропины и панкреатический полипептид, которые влияют на секрецию инсулина и глюкагона соответственно. Кроме того, нарушение обмена глюкозы может происходить под влиянием других гормонов, таких как Т3 и Т4, гормон роста, глюкокортикоиды и эпинефрин (Minaker et al., 1985).
В эндокринной части поджелудочной железы с возрастом наблюдаются только умеренные морфологические изменения. В противоположность этому в старости уровень сахара в крови натощак поднимается, а толерантность к глюкозе падает (Magal et al., 1986; Eden, 1987; Ammon et al., 1987; Wang et al., 1988; Groop, 1989). Концентрация инсулина в плазме увеличивается, а чувствительность к инсулину снижается. В старости наблюдаются изменения обмена инсулина после нагрузки глюкозой, что выражается в снижении секреции инсулина и увеличении секреции неактивного прогормона, проинсулина (Marx, 1987). Однако эти изменения слишком умеренные, чтобы считать их причиной наблюдаемой интолерантности к глюкозе. Одно из альтернативных объяснений последнего феномена — это увеличение периферической резистентности к инсулину. Действительно, в старости потребление глюкозы на периферии снижается из-за уменьшения количества рецепторов инсулина (Pagano et al., 1981) и изменений пострецепторных сигнальных процессов (Rowe et al., 1983). Не существует доказательств, что в старости возможно участие возрастных изменений глюкагона в стимуляции интолерантности к глюкозе.
Снижению толерантности к глюкозе могут способствовать и другие факторы. Они включают: (а) сниженную чувствительность печени к инсулину, что приводит к снижению гликогенеза; (б) изменения в питании и физической активности; (в) увеличение жира в теле с уменьшением мышечной массы. Последнее заслуживает особого внимания в связи с данными об определенном увеличении резистентности к инсулину у тучных людей (Runcie, 1985). Действительно, накопление внутриклеточного жира приводит к снижению концентрации рецепторов инсулина (Bolinder et al., 1983).



 
« Принципы организации биологических систем   Принципы терапии шока и терминальных состояний »