Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Гексафосфамид - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ГЕКСАФОСФАМИД - HEXAPHOSPHAMIDUM
Гексафосфамид — оригинальный отечественный препарат, относится к группе производных этиленимина, в частности диэтилентриамидов тиофосфорной кислоты, содержащих остатки алициклических аминов, и по химическому строению является N-циклогексил — Ν', V', Ν", N"-диэтилентриамидом тиофосфорной кислоты. Он представляет собой белый кристаллический порошок, чувствительный к свету, практически нерастворим в воде, труднорастворим в спирте и ацетоне, не гигроскопичен.
Гексафосфамид

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Гексафосфамид отличается относительно малой токсичностью. В параметрах токсичности имеют значение вид и линия животных, способ и режиистемы не наблюдается после применения сверхлетальных или минимально летальных доз. Наиболее характерным в интоксикации гексам введения препарата. Непосредственно после введения препарата в токсических дозах симптомы острой интоксикации у животных отсутствуют. Они проявляются лишь через 2—7 сут, постепенно усиливаясь. Обычно при этом преобладают симптомы угнетения центральной нервной системы в виде адинамии, вялости, заторможенности реакций на раздражение. У животных отмечаются потеря аппетита и уменьшение массы тела. Возбуждения нервной сфосфамидом является угнетение кроветворения, в частности его выраженное миелодепрессивное действие, степень которого зависит от дозы препарата. В летальной дозе у крыс препарат приводит к глубокому в (7 —15 раз) снижению абсолютного количества гранулоцитов, которое даже через 3 недели не достигает исходного уровня, тогда как в сублетальной дозе содержание нейтрофильных лейкоцитов уменьшается лишь в 1,5—2 раза, а восстановление наступает уже через 2 недели.
В МПД гексафосфамид вызывает у животных постепенное, но незначительное и кратковременное угнетение гемопоэза, который быстро восстанавливается. Характерное влияние препарата на миелопоэз и в этих случаях сохраняется, тогда как на лимфопоэз препарат действует слабо. В высоких дозах отмечено и некоторое последействие препарата па лейкопоэз, так как общее содержание лейкоцитов продолжает обычно снижаться после отмены препарата. Не обнаружено существенных изменений в содержании гемоглобина и эритроцитов. Миелодепрессия под действием гексафосфамида в летальных дозах обнаруживается также в костном мозге: уменьшается число ядросодержащих элементов, преимущественно за счет более зрелых форм гранулоцитов, тормозится процесс их созревания. Увеличивается относительное содержание эритробластов. У кроликов на фоне резкого снижения числа миелокариоцитов появляется большое количество молодых форм промиелоцитов и миелоцитов с резкой базофилией цитоплазмы. В крови обнаруживаются молодые формы клеток: гемоцитобласты — 0,5 %, миелобласты — 3, промиелоциты — 4,5, миелоциты — 15, юные — 2,5, палочкоядерные — 8 %. При меньших дозах изменения гемограммы и миелограммы кроликов менее выражены и нестойки.
Гексафосфамид в токсических дозах вызывает глубокие изменения гемопоэза, а при МПД нарушения кроветворения носят умеренный, обратимый характер и сменяются полной регенерацией.
После введения препарата в токсических дозах выявляются изменения функций пищеварительного тракта — анорексия, поносы. Нарушений функций сердца и легких не отмечается.
Морфологические изменения в органах обнаруживаются при применении гексафосфамида в летальных и сублетальных дозах. Наиболее характерным признаком токсичности является стаз в органах, полнокровие сосудов, диапедез и образование очагов кровоизлияния. В надпочечниках наблюдается набухание клеток пучковой зоны. Множественные точечные и диффузные кровоизлияния определяются по ходу толстого и тонкого кишечника и в слизистой желудка, а также наблюдается угнетение митотической активности в криптах кишечника.
В МПД препарат при однократном и многократном введении не вызывает сколько-нибудь значительных морфологических изменений в органах, в том числе в пищеварительном тракте. Поведение и активность животных, их аппетит не нарушаются. Гексафосфамид не оказывает холинергического действия, не изменяет температуру тела.
Все это свидетельствует о том, что в терапевтических дозах препарат не оказывает токсического действия и не вызывает значительных я необратимых повреждений в жизненно важных органах. Незначительные нарушения отмечаются лишь со стороны пищеварительного тракта.

В эксперименте гексафосфамид проявляет высокую противолейкозную и противоопухолевую активность. При начале лечения через 24 ч препарат вызывает полную регрессию подкожно перевитого лейкоза Швеца крыс с исчезновением лейкозных изменений в органах, костном мозге, крови, улучшением состава красной крови и повышением концентрации гемоглобина. Эффект химиотерапии стойкий, рецидива лейкозного процесса не наблюдается в течение 3—6 месяцев. В оптимальных дозах 10 и 30 мг/кг гексафосфамид у крыс с лейкозом Швеца при начале лечения на 5-е сутки после перевивки приводит к 100 %-му излечению животных. При начале введения препарата в более поздние сроки (на 7—11-е сутки) продолжительность жизни животных увеличивается более чем в 2,5 раза
Выраженный эффект получен при остром лейкозе L-1210 у мышей, продолжительность жизни которых увеличивается на 62 %, а количество лейкоцитов и властных клеток в периферической крови и костном мозге значительно снижается, уменьшается лейкозная инфильтрация внутренних органов. Препарат вызывает полное торможение роста подкожно перевитой лейкозной опухоли штамма La у мышей, снижение массы селезенки в 3 раза, увеличение продолжительности жизни на 96 %. При асцитном варианте лейкоза La продолжительность жизни увеличивалась на 150 %, а при лейкозе LeL (асцитная форма) — на 37 %. Гексафосфамид оказывает ингибирующее действие на развитие лейкозных процессов при штамме ЦОЛИПК №8—на 71% , ЦОЛИПК № 30 — на 79 %.
Обнаружено также отчетливое противоопухолевое действие препарата. Саркому Йенсена крыс он тормозит на 96—99 %, а устойчивый к химиотерапии штамм саркомы 180 — на 59 %.

Показания к применению.

Высокая активность гексафосфамида подтверждена и у больных хроническим миелолейкозом. Лечению препаратом подлежат лейкемические и сублейкемических формы заболевания, особенно при наличии высокого лейкоцитоза и выраженной гепато- и спленомегалии. Он может с успехом применяться при обострениях хронического миелолейкоза в качестве первого лечебного средства и после предыдущей терапии другими цитостатическими препаратами. При лимфолейкозе. лимфогранулематозе и эритремии препарат не проявляет достаточной эффективности. При пероральном применении в оптимальных суточных дозах 10—40 мг и курсовой дозе от 240 до 2000 мг он обычно хорошо переносится больными. Выраженный терапевтический эффект удается достичь в 79,3 % случаев при длительном непрерывном лечении в течение 3—6, а иногда и более месяцев. Со стороны лимфопоэза существенных изменений нет. а показатели красной крови к окончанию курса лечения зачастую даже улучшаются. Содержание тромбоцитов изменяется индивидуально. Длительность клинико-гематологической ремиссии в среднем 6—12 месяцев. Применение поддерживающего лечения (по 10—20 мг препарата в день 1—2 раза в 7—10 дней) может продлить ремиссии до 43—56 месяцев.
Гексафосфамид не обладает перекрестной резистентностью и оказался эффективным при опухолях, устойчивых к другим цитостатикам.

Способ применения и дозы.

Гексафосфамид применяют перорально. Обычно суточная доза препарата для взрослых составляет 20 мг. При лейкоцитозе, не превышающем 100 · 109 /л клеток, лечение начинают с 10 мг препарата ежедневно, а при отсутствии лейкопенического эффекта дозу можно повысить до 20 мг. Обычно лечебное действие препарата наступает через 1—3 недели. В случае отсутствия эффекта через 2—3 недели доза препарата может быть увеличена в отдельных случаях до 40—80 мг. Курс лечения и курсовые дозы гексафосфамида весьма вариабельны и определяются выраженностью клинического эффекта и гематологической ремиссии.
При снижении числа лейкоцитов крови до 20—30-109/л прием препарата следует прекратить, так как последействие продолжается в течение двух недель после отмены.
В случаях быстрого снижения количества лейкоцитов крови интервалы между отдельными приемами увеличивают до 3—7 дней. При выявлении тенденции к повышению числа лейкоцитов целесообразно проводить поддерживающее лечение гексафосфамидом в дозе 20 мг 1 раз а 5—7—10 дней в зависимости от показателей крови.

Побочное действие.

Из побочных эффектов основным является угнетение костномозгового кроветворения. Чаще всего возникает лейко- и реже — тромбоцитопения. Иногда отмечается кумуляция токсического действия, поэтому прекращать лечение следует при снижении числа лейкоцитов до сублейкемических цифр. Иногда в первые дни лечения отмечаются тошнота и неприятные ощущения в области желудка, в единичных случаях — аллергический дерматит, нестойкое нарушение функции печени.

Противопоказания.

Не рекомендуется применять препарат в терминальных стадиях миелолейкоза и при властных кризах, при сублейкемических формах лейкоза с числом лейкоцитов ниже 30· 109 /л при наличии выраженной тромбоцитопении, а также сопутствующих тяжелых заболеваниях (активный туберкулез, паренхиматозный гепатит, нефрит).

Форма выпуска и хранение.

Гексафосфамид выпускается в таблетках белого цвета со слабым своеобразным запахом и горьковатым вкусом, содержащих 0,01 г препарата. Хранить его следует в защищенном от света месте при комнатной температуре.
Rp.: Н exaphosphamidi 0,01 D. t. d. № 100 in tabul.
S. По 1 таблетке 2 раза в день после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »