Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Гидроксимочевина - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ГИДРОКСИМОЧЕВИНА — HYDROXYUREA
Синонимы: биосупрессин, В iosii press in, S-HU, Hydrea, NSC-32065; Ured, Hydroxy.
По химическому строению гидроксимочевина принадлежит к гидроксиламинам и является производным мочевины. На основании характера действия и механизма биохимических превращений в организме препарат скорее можно причислить к антиметаболитам. По структуре он является N-карбаминоилгидроксиламином.

Это бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде и спирте. Относительно стабилен, а в растворах происходит таутомеризация:
Производится гидроксимочевина за рубежом.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Гидроксимочевина относится к относительно малотоксичным препаратам, обладающим видовой чувствительностью. Мелкие животные (грызуны) менее чувствительны к ней, большей чувствительностью обладают более крупные животные, например кролики и собаки.
По фармакологическим характеристикам препарат мало отличается от других цитостатиков. Прежде всего, гидроксимочевина в высоких дозах оказывает токсическое действие на активно пролиферирующие кроветворные клетки. Под влиянием препарата отмечается снижение общего числа лейкоцитов крови, степень которого зависит от примененной дозы. Лейкопения обусловлена уменьшением преимущественно количества лимфоцитов. При этом заметные сдвиги происходят и в костном мозге, где наблюдается снижение его клеточности, а также качественные изменения в хромосомном аппарате клеток крови в виде аберраций, мегалобластоза клеток. Однократное введение препарата мышам в дозе 10 мг/кг оказывает очень слабое влияние на клеточность костного мозга, а в дозах 500 и 1000 мг/кг— клеточность уменьшается более, чем на 50 %. При эtom уже через сутки после воздействия препаратом значительно повышается фракция клеток в S фазе митотического цикла и задерживается прохождение их по циклу. Пролиферативный ответ полипотентных стволовых клеток зависит от интенсивности повреждения гемопоэтической ткани и от положения клеток в цикле. Особенностью гидроксимочевины является то, что после частичного повреждения популяция клеток костного мозга быстро регенерирует с повышенной степенью пролиферации. После введения препарата в LD30 редукция колониеобразующих кроветворных клеток может достигать более 90 %.
Длительное введение препарата животным в дозах, экстраполированных к лечебным дозировкам у человека, вызывает довольно широкие фазовые колебания содержания колониеобразующих клеток с периодическими их снижениями и подъемами.
В терапевтических дозах препарат не оказывает влияния на эритропоэз и не ингибирует глютатион-редуктазную активность эритроцитов. В однократной токсической дозе LD50 препарат приводит к атрофии лимфоидной ткани фолликулов селезенки, яичек и крипт тонкого кишечника, замедляет рост животных.
При многократном ежедневном применении препарата в высокой дозе 200 мг в печени наблюдается значительное повышение активности кислой фосфатазы и обеих трансаминаз, снижение содержания гликогена и липидов. Активность ферментов в поджелудочной железе и почках, напротив, снижается. Данные электронной микроскопии свидетельствуют о появлении вторичных лизосом в печени, почках и поджелудочной железе. Явления эти обратимы, восстановление нормальной структуры тканей происходит довольно быстро. Высокая обратимость токсического действия гидроксимочевины делает ее хорошим синхронизатором клеточных делений, что используется в эксперименте и клинике.
В эксперименте на культуре клеток человеческой хорионкарциномы обнаружено, что гидроксимочевина в дозах, вызывающих ингибирование синтеза ДНК, приводит к значительному повышению продукции хорионического гонадотропина.
Препарат в высоких дозах проявляет умеренно выраженное и обратимое иммунодепрессивное действие. Тератогенные свойства выражены нерезко, а канцерогенным действием он не обладает.
Антибластическая активность гидроксимочевины обнаружена в эксперименте на различных моделях злокачественных опухолей и лейкозов. Выраженный противоопухолевый эффект обнаружен при солидных опухолях у животных с карциномой Уокера, гепатомой Новикова, вирус трансформированной саркомой Рауса, нейриномой крыс, а также с саркомой 180, злокачественными лимфомами, карциномой легких Льюиса и раком легкого Мадисона 109, раком кишечника, раком молочной железы у мышей. Химиочувствительными к препарату оказались опухоли мозга — глиосаркома крыс и глиома мышей, что свидетельствует о прохождении его через гематоэнцефалический барьер. У животных с асцитными вариантами опухолей — лнмфосаркомой NKLy и карциномой Эрлиха препарат приводит к заметному увеличению продолжительности жизни животных.
Противолейкозные свойства гидроксимочевины обнаружены при лейкемии L-1210, лейкозе Дальтона, вирус индуцированной миелоидной лейкемии Раушера, базофильной лейкемии собак.
Цитотоксичность препарата доказана при изучении механизма его противоопухолевого действия и кинетики роста клеток в культуре опухолей и лейкозов животных и человека. При этом выявлена высокая избирательность его действия на малигнизированные ткани по сравнению с культурой нормальных клеток и тканей.
Данные морфологических исследований опухолей после воздействия гидроксимочевины свидетельствуют о том, что наиболее ранние и глубокие повреждения отмечаются в ядерной фракции клеток (происходит  сморщивание ядер — кариопикиоз, а затем распад клеточного ядра и распыление зерен хроматина — кариорексис). Обнаружено, что опухолевые и лейкозные клетки в экспоненциальной стадии роста значительно более чувствительны к препарату, чем в стадии покоя. Это касается и активно пролиферирующих нормальных клеток.

Фармакокинетика и метаболизм.

После перорального введения человеку гидроксимочевина быстро всасывается из пищеварительного тракта, достигая максимальной концентрации в крови через 2 ч. В кровеносном русле препарат циркулирует на протяжении 6 ч, после чего обнаружить его в крови не удается. Затем происходит поглощение препарата тканями, в том числе опухолевыми и лейкозными клетками, и постепенное выведение из организма почками. За 12 ч в моче обнаруживается около 80 % препарата. В отличие от многих других цитотоксических веществ гидроксимочевина проникает через гематоэнцефалический барьер.
Известно, что в метаболизме опухолевых и активно делящихся нормальных клеток железосодержащий фермент рибонуклеотидредуктаза занимает стратегическое положение, так как катализирует восстановление пурин- и пиримидинрибонуклеотидов в их дезоксипроизводные. Этот фермент состоит из нескольких субъединиц, и катализируемые им реакции идут в две ступени. Сначала происходит восстановление серосодержащего белка тиоредоксина за счет водорода никотина- мидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ-Н), а затем восстановление рибозы рибонуклеозиддифосфата тиоредоксином — SH2. Угнетение гидроксимочевиной активности этого фермента связано с инактивацией субъединицы, участвующей во второй ступени реакции. Предполагается, что механизм угнетения обусловлен образованием комплекса препарата с ионом железа, входящего в состав фермента. При добавлении в систему Fe++ метаболический блок частично снимается. В то же время дезоксирибозиды не снимают угнетения синтеза ДНК, вызванного гидроксимочевиной, что свидетельствует о существовании кроме рибонуклеогидредуктазы других метаболических блоков.
Гидроксимочевина угнетает репликативную и не действует на репаративную ДНК-полимеразу.

Механизм действия.

В механизме противоопухолевого действия гидроксимочевины основную роль играет нарушение синтеза ДНК Препарат является мощным ингибитором синтеза ДНК, что обусловлено угнетением активности рибонуклеозиддифосфатредуктазы — фермента, катализирующего превращение рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды, а также торможением включения тимидина в молекулу ДНК. В то же время препарат не действует, либо оказывает незначительное влияние на биосинтез РНК и метаболизм сывороточных белков.
Как указывалось, гидроксимочевина относится к гидроксиламинам, которые в условиях in vitro воздействуют на изолированную ДНК. По характеру действия препарат скорее причисляют к антиметаболитам.
Цитотоксический эффект препарата связан прежде всего со специфическим действием его на S-фазу митотического цикла, что позволяет отнести его к фазоспецифическим соединениям. Блокирование прохождения клетками S-фазы и замедление их движения по фазе в присутствии гидроксимочевины объясняется угнетением репликативного синтеза ДНК. Оказалось, что для разных типов клеток in vitro и in vivo концентрация препарата, при которой происходит угнетение синтеза ДНК, лежит в диапазоне 0,05—0,1 мМ, а при высоких его концентрациях (0,5—1,0 мМ) синтез ДНК подавляется более, чем на 95%. При столь глубоком угнетении синтеза ДНК начинает проявляться токсическое действие гидроксимочевины на клетки, заблокированные в S-фазе.
С увеличением концентрации препарата скорость гибели клеток возрастает. Обнаружено, что для ряда клеточных популяций в присутствии гидроксимочевины в концентрации 4 мМ и выше время жизни клеток, находящихся в S-фазе, не превышает 1 ч. Аналогичные данные получены и in vivo: при введении животным достаточно высоких доз препарата (0,5—30 г/кг) летально повреждаются практически все клетки, находящиеся в момент его воздействия в S-фазе митотического цикла. Для клеток же, находящихся вне фазы синтеза, гидроксимочевина даже в очень высоких концентрациях, достигающих 10 мМ, практически нетоксична. Блокирующее действие препарата проявляется только в S-фазе и на границе g/S-фаз, а в других фазах митотического цикла оно не обнаруживается.
В этом узком участке цикла на границе g1/S, предшествующей синтезу ДНК, гидроксимочевина блокирует продвижение клеток, но не оказывает токсического действия на них. Все эго приводит к тому, что после удаления препарата клетки, заблокированные на границе gx/S, практически сразу приступают к синтазу ДНК. Это так называемый эффект самоограничения, когда блокирующее действие препарата на границе g/S препятствует переходу клеток в фазу токсического его действия. Он проявляется в том, что при введении животным однократных доз гидроксимочевины летально повреждаются только те клетки, которые в момент его воздействия находятся в S-фазе.
Это свидетельствует о том, что гидроксимочевина является строго фазоспецифичным цитотоксическим соединением с блокирующим действием. Столь строгая избирательность действия препарата позволяет использовать его в сочетании с другими цитотоксическими соединениями с целью синхронизации опухолевой ткани и разработки рациональных схем и режима применения препаратов.

Показания к применению.

Гидроксимочевина используется для лечения главным образом больных с хроническим миелолейкозом, ремиссии у которых можно достичь в 90 % случаев, а также для поддерживающей терапии при остром миелобластном лейкозе (чаще в сочетании с рубомицином). Хорошие результаты иногда получают при меланоме и опухолях головы и шеи.

Способ применения и дозы.

Препарат применяется перорально в капсулах в двух режимах. При непрерывном курсе его назначают ежедневно по 20—30 мг/кг в суммарной дозе не более 80—90 мг/кг. Суточную дозу препарата обычно назначают в 2—3 приема после еды.
При прерывистом курсе дозу препарата увеличивают до 80 мг/кг, с приемом его раз в 3 дня.
Для определения чувствительности больного к препарату при первом приеме дозу уменьшают вдвое. В процессе лечения гидроксимочевиной необходим регулярный контроль за состоянием кроветворения, функциями печени и почек. При выраженных побочных реакциях лечение временно прекращают до нормализации показателей крови, функции органов. При ежедневном применении препарата побочные изменения у больных менее выражены. В случаях хронического миелолейкозе лечение прекращают, когда количество лейкоцитов крови снижается до 15—20 · 109/л. Гидроксимочевину включают в различные схемы полихимиотерапии, а также сочетают с лучевой терапией.

Побочное действие.

В период лечения гидроксимочевиной у больных могут возникать нарушения со стороны кроветворения, функции пищеварительного тракта, дерматологические расстройства. Наиболее частыми являются гематологические изменения. Угнетение кроветворения проявляется в форме умеренных лейко- и тромбоцитопений, а иногда и анемий, мегалобластоза. При снижении дозы препарата или его временной отмене происходит восстановление картины крови. Иногда у больных появляются анорексия, тошнота, рвота, изредка стоматит, покраснение кожи, макулопапулярная сыпь,, алопеция. У некоторых больных обнаруживается повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. В большинстве случаев указанные нарушения по окончанию курса лечения самопроизвольно проходят. Лишь у отдельных больных побочные явления приобретают стойкий характер и требуют применения симптоматических средств либо преждевременного прекращения лечения.

Противопоказания.

Не рекомендуется назначать препарат больным в случаях угнетения кроветворения, нарушения функций печени и почек, при беременности. В детородном возрасте препарат следует применять лишь по жизненным показаниям из-за возможности проявления тератогенного действия.

Форма выпуска и хранение.

Гидроксимочевина выпускается в капсулах, содержащих по 0,5 г (500 мг) препарата. Хранить его следует в сухом прохладном месте по списку Б.
Rp. Hydroxyurea 0,5
D. t. d. № 30 in capsulae gelatin.
S. По 2—3 капсулы ежедневно после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »