Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Дактиномицин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ДАКТИНОМИЦИН — DACTINOMYCINUM
Синонимы: актиномицин Cj, актнномицин D, Actinomycinum Cj, Actinomycin D, Actinomycinum D, Actinomycinum IV, Cosmegen, Cosmogen, Dactinomycin, Lyovac, Meractinomycinum, NSC-3053.
Дактиномицин является первым противоопухолевым антибиотиком, выделенным из культуральной жидкости и мицелия лучистого грибка Streptomyces parvullus. В отличие от других актиномицинов этой группы, он — монокомпонентное вещество, наиболее однородное по составу, и почти на 100 % состоит из актиномицина D4 (или C1). Другие компоненты Х0, Da, D3, D9 присутствуют в ничтожных количествах. Дактиномицин практически представляет собой чистое вещество полипептидной природы, содержащее лишь следы схожих соединений, отличающихся друг от друга по энзимо-кислотному содержанию пептидных боковых цепей. Молекула дактиномицина состоит из хромофора (актиномицина) и двух пентапептидных лактонных колец. Хромофорная группа представлена 2-амино-4,6-диметил-3-феноксазон- 1,8-дикарбоновой кислотой. В пептидную часть молекулы входят аминокислоты L-треонин, D-валин, L-пролин, саркозин, М-метил- L-валин.
Дактиномицин представляет собой слабо гигроскопичное кристаллическое вещество красного цвета, хорошо растворимое в органических растворителях и плохо растворимое в воде. Препарат термостабилен, устойчив при pH 2 —11. Разлагается сильными кислотами и щелочами, а также под действием света, способен люминесцировать. В медицинской практике используется в виде прозрачного раствора оранжевого цвета на реополиглюкине.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Дактиномицин проявляет отчетливое цитотоксическое действие на опухоли, хотя и довольно токсичен. Наряду с этим ои обладает выраженными антимикробными свойствами, особенно сильно подавляя рост грамположительных бактерий и даже микобактерий. Примечательно, что этот антибиотик оказывает угнетающее действие и на собственную культуру-продуцент.
Дактиномицин
Противоопухолевое действие препарата выявлено у животных с различными моделями перевивных опухолей. Он заметно тормозит развитие таких опухолей животных, как меланома S-91, аденокарцинома молочной железы и С-755, остеогенная саркома Риджуэя, саркома Крокера (180), карцинома Эрлиха. Высокую эффективность антибиотик проявил при опухолях лимфоидного происхождения — лимфосаркоме, лимфомах L-5178 и ЛИО-1. Торможение роста опухоли обычно продолжается и после выведения препарата из организма, что может указывать на опосредованные механизмы его действия, в частности путем активации функций надпочечников и иммунных механизмов. Отчетливое цитотоксическое действие он проявил в плазменной культуре первичных опухолей человека (карциномы, меланома, опухоль Вильмса, опухоли головного мозга (мультиформная глиобластома, арахиоэндотелиома и астроцитома)). По частоте и степени антибластического эффекта дактиномицин при опухолях мозга in vitro значительно превосходит многие другие антибиотики, хотя, по имеющимся данным, не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Как и другие цитостатики, антибиотик в максимально переносимых дозах (МПД) угнетает кроветворение, проявляющееся в развитии нестойкой и обратимой лейко- (за счет лимфоцитопении), а также тромбоците- и гранулоцитопении. Количественное содержание эритроцитов и гемоглобина существенно не изменяется. Напротив, при хорошем эффекте картина красной крови даже улучшается. В костном мозге число кариоцитов снижается в течение первой недели, а затем постепенно восстанавливается, иногда с превышением фоновых показателей. При этом на 30—50 % снижается синтез лейкоцитарных белков, тогда как синтез гемоглобина существенно не изменяется.
В высоких дозах он может приводить к нарушению функции печени и почек. При введении препарата собакам в токсических дозах отмечаются рвота, нарушение функции кишечника, гипоплазия костного мозга и лимфоидной ткани в селезенке и лимфоузлах, снижение массы тимуса и селезенки, морфологические изменения в печени, почках.
Препарат может подавлять развитие иммунитета и проявлять иммунодепрессивное действие, в основе которого лежит способность повреждать функцию лимфоидных элементов, макрофагов и их предшественников. У здоровых животных снижается функциональное состояние перитонеальных макрофагов, преимущественно поглотительной их способности, без существенного изменения переваривающей активности. У животных с опухолями дактиномицин существенно не изменяет исходные низкие показатели этой функции. Имеются сведения, что комплекс дактиномицина с ДНК оказывает более сильное иммунодепрессивное влияние, чем собственно препарат. Как свободный, так и связанный с ДНК антибиотик у животных после иммунизации приводит к снижению титра гемолизинов, но только комплекс вызывает уменьшение титра гемагглютининов. В отличие от других иммунодепрессантов, введенных за несколько дней до иммунизации, дактиномицин не вызывает стимуляции иммунных механизмов. В то же время имеются сведения, что этот антибиотик может активизировать неиммунный клон лимфоцитов, которые приобретают способность оказывать опосредованное летальное действие на опухолевые клетки.
Особенностью антибиотика является то, что при одновременном его воздействии с антигеном не отмечается угнетения иммунного ответа ни по количеству антителообразующих клеток, ни по титрам антител, т. е. он не оказывает угнетающего действия на индуктивную фазу периода дифференцировки лимфоцитных клеток, тогда как в продуктивную фазу наблюдается явный депрессивный эффект, т. е. антибиотик действует на функционально активные антителообразующие клетки.
Фармакокинетика. При однократном введении 14С-дактиномицин циркулирует в кровеносном русле непродолжительное время. Уже через 30 мин радиоактивность крови быстро снижается, и через час обнаруживаются лишь ее следы. По органам и тканям он распределяется неравномерно. В течение первого часа максимальная его активность обнаруживается в печени, селезенке, почках и легких. Затем происходит постепенное снижение активности в паренхиматозных органах. Исключение составляют печень и селезенка, в которых после кратковременного уменьшения активности происходит второй пик ее подъема (раньше после внутривенного и позднее после подкожного введения). В меньшей мере и значительно медленнее (к 6—8-му часу радиоактивность повышается в тонком кишечнике и тимусе, где удерживается примерно на одном уровне в течение суток. К этому времени в большинстве органов и тканей меченый антибиотик почти не определяется.
В опухолевой ткани накопление меченого препарата происходит значительно медленнее и в меньших количествах (максимум — к концу первых суток), его уровень удерживается в опухоли в течение следующих суток и лишь затем так же медленно снижается.
Каких-либо различий в распределении и содержании радиоактивного антибиотика в органах и тканях животных, в том числе и в опухоли, при многократном его введении не выявлено. Характер распределения его у здоровых животных также принципиально не отличается от такового у животных с опухолями. Отличием является лишь более высокий уровень активности в селезенке интактных животных но сравнению с активностью у мышей с лейкозом. Метод введения антибиотика также существенно не сказывается на его распределении, однако скорость накопления в органах и тканях при внутривенном введении выше, чем при подкожном.
Выведение радиоактивного препарата происходит в основном с калом и в меньшей степени — с мочой. Через 6 ч после внутривенного введения у мышей с мочой выводится лишь 10 % меченого препарата, а в течение суток радиоактивность выводится преимущественно с твердыми экскрементами в результате поступления ее в кишечник с желчью. У собак выведение метки происходит несколько медленнее: через 4 ч удельная радиоактивность желчи начинает нарастать, достигая максимума к концу первых суток, после чего начинает постепенно снижаться и метка появляется в кале. Выведение его почками у собак происходит в течение 30 ч, а через 2—3 сут меченый антибиотик в организме не обнаруживается. В выдыхаемом воздухе меченый антибиотик практически не определяется.
Накопление 14С-дактиномицина, связанного с ДНК, в селезенке, тимусе и кише шике происходит медленнее и достигает пика на 2  позже, а выводится он из различных тканей быстрее, чем нативный антибиотик. Комплекс антибиотика с ДНК не дает также вторичного подъема накопления его в селезенке и печени, а интенсивнее накапливается в клетках лимфоидной ткани.

Механизм действия.

Подавляющее большинство биологических эффектов дактиномицина связывают с подавлением матричной активности ДНК и биосинтеза РНК. Попадая в организм, этот антибиотик образует прочный комплекс с ДНК клетки, в результате чего изменяются ее физико-химические и гидродинамические свойства — резко повышается температура плавления, снижается плавучая плотность, увеличивается вязкость и уменьшается константа седиментации, нарушаются стабильность и матричная активность. При комплексировании с замкнутыми кольцевыми формами ДНК антибиотик вызывает раскручивание витков суперспирали. Для образования комплексов важное значение имеет вторичная структура ДНК. Результатом связывания препарата с ДНК-матрицей является подавление обеих полимеразных реакций. Этот антибиотик является классическим сильным ингибитором ДНК-зависимой РНК-полимеразной реакции, тогда как активность ДНК-полимеразы подавляется значительно слабее. Предполагается, что в этих условиях дактиномицин создает достаточно стабильные блоки на пути продвижения фермента РНК-полимеразы вдоль матрицы, ингибируя при этом стадию элонгации полинуклеотидных цепей, и тем самым создает препятствие для синтеза информационной РНК. Препарат не связывается с РНК и не оказывает влияния на РНК-зависимый синтез РНК. В клетке он сильнее подавляет синтез РНК, чем ДНК, и практически не затрагивает синтез белка. Предложен ряд оригинальных моделей комплекса дактиномицина с ДНК. Считают, что препарат специфически взаимодействует только с полидезоксинуклеотидами, обладающими спиральной структурой и непременно содержащими гуанин. Если нуклеотиды не содержат гуанина, то комплекс с ДНК антибиотик не образует. Важным фактором такого взаимодействия является также спиральная конформация ДНК.
Функциональными группами молекулы дактиномицина, необходимыми для связывания с ДНК, являются аминогруппы хромофора, невосстановленный хиноидный кислород и циклические пентапептидные лактозы с определенными конформационными свойствами. Эти группы пептидов определенным образом взаимодействуют со специфическими участками на поверхности спирали ДНК, т. е. имеет место высокоспецифическое взаимодействие молекул за счет уникального сочетания стереохимических свойств препарата и ДНК.

Предложенные модели структуры комплекса позволяют считать, что дактиномицин локализуется в малой бороздке спирали ДНК, при чем он может образовывать с ДНК до семи водородных связей.
В последнее время наибольшим признанием пользуется интеркаляционная модель, согласно которой хромофор антибиотика интеркалирует между парами оснований ДНК исключительно со стороны малой бороздки. При этом могут происходить однотяжевые разрывы ДНК в клетках, которые нередко ассоциированы с белком. Считают, что эти разрывы отражают начальную стадию репарации.
Высказывается предположение, что противоопухолевая активность дактиномицина обусловлена образованием свободных радикалов, в частности супероксидов, при ферментативном восстановлении антибиотика с последующим его окислением. Однако экспериментальные данные свидетельствуют о том, что первичный эффект антибиотика состоит в ингибировании синтеза всех видов РНК. Образование свободных радикалов может быть побочным эффектом
Ингибирующее влияние дактиномицина на синтез ДНК проявляется обычно в период, непосредственно предшествующий синтетической фазе клеточного никла, т. е. фазе G1, когда антибиотик блокирует образование РНК, необходимой для инициации биосинтеза ДНК.
Примечательно, что в клетке дактиномицин избирательно концентрируется в ядре, где он обнаруживается в ассоциации с ДНК, и, несмотря на то, что хорошо растворим в органических растворителях, в липидных мембранах клетки он накапливается лишь после того, как участки связывания с ДНК оказываются, полностью насыщенными.

Показания к применению.

Спектр противоопухолевой активности дактиномицина человека довольно широк. Его можно применять самостоятельно при определенных видах опухолей, но чаще он с успехом используется в схемах полихимиотерапии с другими цитостатиками либо в сочетании с лучевой терапией или оперативным вмешательством.
Антибиотик оказался весьма эффективным средством лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы у детей, хорионэпителиомы матки, саркомы Юинга, саркомы мягких тканей, злокачественных лимфом, злокачественных опухолей яичка, меланобластом, ангиосаркомы Капоши.
В большинстве случаев препарат используется в различных схемах полихимиотерапии.
При опухоли Вильмса и хорионэпителиоме матки антибиотик проявил себя одним из наиболее эффективных препаратов. У детей с метастазами опухоли Вильмса лечебный эффект можно получить почти в половине случаев с увеличением продолжительности жизни при этом в 2—3 раза. Препарат можно применять до операции с целью уменьшения размеров опухоли и ослабления жизнедеятельности ее клеток, а также после удаления опухоли с целью предупреждения рецидивов и метастазов. Лучшие результаты получают при сочетании дактиномицина с циклофосфаном и винкристином.
Установлен факт потенцирования эффекта лучевой терапии с помощью дактиномицина. Число успешно излеченных больных и длительность их жизни при этом увеличиваются.
Высокую активность проявил антибиотик и у больных с хорионэпителиомой матки. Наряду с метотрексатом и винбластином он является одним из наиболее эффективных при этом виде опухоли. Ценность его заключается еще и в том, что он оказывает лечебный эффект при опухолях, устойчивых к метотрексату. После химиотерапии этим антибиотиком можно достичь регрессии опухоли и метастатических узлов в половине случаев. В лечебной практике чаще используют препарат в сочетании с метотрексатом или хлорбутином.

Самостоятельное применение дактиномицина дает хорошие результаты лечения при саркоме Юинга. Лучшие результаты получают при использовании его в схемах полиохимиотерапии с адриамицином, винкристином, циклофосфаном, а также в сочетании с облучением.
Благоприятные субъективные результаты и временную регрессию опухоли можно достичь при лечении этим антибиотиком детей с рабдомиосаркомой. Лечебный эффект нестойкий. Однако в комбинации с винкристином и циклофосфаном, а также лучевой терапией использование дактиномицина может вызвать у 60 % иноперабельных больных с отдаленными метастазами полную регрессию продолжительностью свыше 5 лет,
С успехом применяют дактиномицин с метотрексатом и хлорбути- ном, а также в составе других комбинаций при опухолях яичка смешанного строения. Имеются сведения об объективном и субъективном улучшении состояния после применения дактиномицина у больных нейробластомой. Чаще эффект, хотя и нестойкий, наступал после комбинированного лечения с лучевой терапией.
При лимфогранулематозе и других видах злокачественных лимфом сам по себе антибиотик проявляет слабый эффект, который может быть усилен при сочетанном его применении с метотрексатом и винбластином.
Важное место занимает препарат в терапии больных с диссеминированной меланомой при одновременном применении с винбластином или винкристином, нитрозометилмочевиной или ломустином (OCNU).
Хороший эффект лечения дактиномицином получают при ангиосаркоме Капоши, однако редко достигаются полные ремиссии. Частота полных ремиссий повышается (до 55 %) при комбинированном применении его с винкристином или нмидазол-карбоксамидом.

Способ применения и дозы.

Дактиномицин вводят внутривенно. Разовая и курсовая дозы препарата зависят от общего состояния больного, вида опухоли, распространенности процесса и индивидуальной его переносимости. Применяют препарат в нескольких режимах короткими и длительными курсами. Длительный курс продолжительностью 20 дней предусматривает введение препарата через день в небольшой дозе по 0,005 мг/кг (5 мкг/кг). Можно вводить также по 500 мкг через день в течение 2—3 недель. При коротком курсе лечения антибиотик вводят ежедневно в течение 5—7 сут по 10—15 мкг/кг (450 мкг/м2) с -повторением курсов через 3—6 недель. Суточная доза препарата при этом режиме не должна превышать 500 мкг. Разовую дозу антибиотика иногда увеличивают до 15—50 мкг/кг (0,015—0,05 мг/кг), но вводят его один раз в неделю на протяжении 3—5 недель и после месячного перерыва. В случае нормализации состава крови и хорошего состояния больного курс химиотерапии повторяют.
При комбинированном лечении антибиотик может быть применен в дозе 250—500 мкг 2 раза в неделю либо пятидневными курсами за 30 мин до облучения.
При плохой переносимости препарата разовую дозу следует уменьшить, а интервал между введениями — увеличить.

Побочное действие.

При соблюдении лечебных доз побочные явления при терапии дактиномицином опасности не представляют и быстро проходят сами но себе. На первый план в ряде случаев обычно выступают диспепсические расстройства: анорексия, тошнота, рвота, иногда диарея, сопровождаемая болями в животе. Препарат может вызывать поражение слизистых оболочек полости рта, верхних отделов дыхательных путей и пищеварительного тракта (стоматит, глоссит, гингивит, фарингит, эзофагит). Известны случаи повышения температуры сразу после инъекции препарата. У некоторых больных возникает миелодепрессия, проявляющаяся прежде всего тромбоцитопенией и затем — отсроченной лейкопенией, а иногда — и анемией. Примерно в одинаковой степени подавляются гранулоцито- и лимфопоэз. Возможны кожные проявления токсичности препарата в виде дерматитов, гиперпигментации, эритем (особенно после лучевой терапии), обратимой алопеции. При попадании препарата под кожу возникают болезненные очаги воспаления, иногда с некрозом и последующим фиброзом. Иногда антибиотик проявляет умеренное иммунодепрессивное действие.

Противопоказания.

Дактиномицин не рекомендуется применять при общем тяжелом состоянии больного, выраженной лейкопении и тромбоцитопении различного генеза, при беременности, а также в случаях нарушения функции печени и почек.

Форма выпуска и хранение.

Дактиномицин выпускают в ампулах . в количестве 1 мл 0,05 %-го раствора на реополиглюкине. Препарат следует хранить в защищенном от света месте, в герметически закрытых ампулах при низкой температуре (не выше 10 °С) по списку А.
Rp.: Sol. Dactinomycini 0,05 % — 1,0 мл
D. t. d. № 20 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »