Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Дегранол - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ДЕГРАНОЛ — DEGRANOLUM
Синонимы: ипритманнит, ВСМ, Degranol, Mannitlost, Mannitol nitrogen mustard, Mannogranol, Mannomustine, Mannomustinedihy- drochlorid, Mannomustine hydrochloride, NSC-9698, R-2.
Препарат создан в Венгерской Республике. Он относится к алкилирующим соединениям группы хлорэтиламинов. Научным и теоретическим обоснованием синтеза дегранола послужили данные, согласно которым опухолевая клетка обладает повышенной потребностью в сахаре. В качестве носителя хлорэтиламиногруппы были использованы полиспирты, обладающие способностью избирательно проникать в опухолевые клетки. Препарат создан на основе маннита и представляет собой дигидрохлорид 1,6-ди(2'-хлорэтил) амино-1,6-дидезокси-D- маннита:

Это бифункциональное алкилирующее соединение, менее токсичное и более стойкое чем другие алкилирующие соединения, так как при расщеплении его молекулы не образуется четвертичный атом азота.
Дегранол — кристаллическое вещество белого цвета, легкорастворимое в воде, почти нерастворимое в органических растворителях. Водный раствор препарата имеет слабокислую реакцию. В отличие от быстродиссоциирующего эмбихина и других хлорэтиламинов дегранол при комнатной температуре не изменяется в течение суток.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Дегранол обладает незначительной токсичностью и большой широтой терапевтического действия. Разрыв между минимальной эффективной и оптимальной терапевтической дозой достаточно велик.
После введения препарата в токсических дозах животные становятся вялыми, малоподвижными, теряют аппетит, массу тела. У них повышается кожная чувствительность, появляется понос и наступает глубокая депрессия лейкопоэза.
Фармакологические свойства дегранола близки другим хлорэтиламинам.
В картине интоксикации дегранолом преобладают нарушения в системе кроветворения, которые возникают в костном мозге и отражаются на картине периферической крови. Уже через сутки у животных наблюдается уменьшение общего содержания лейкоцитов крови, в основном за счет лимфоцитов. Позднее снижается число эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов. В высоких дозах препарат приводит к уменьшению содержания эритроцитов, и в последнюю очередь нарушается тромбоцитопоэз.
В костном мозге при введении препарата в высоких дозах возникает полная аплазия. Сначала исчезают лимфоидные элементы, затем молодые клетки миелоидного ряда, а позднее — эритробласты.
Дегранол приводит к угнетению мегакариоцитарного аппарата и понижению свертываемости крови. Особенно четко это выявляется при введении препарата в токсических дозах. Эти изменения в системе гемокоагуляции обусловлены как уменьшением количества кровяных пластинок, так и сдвигами в содержании прокоагулянтных факторов плазмы крови. Параллельно снижается скорость биоэлектрического потенциала костного мозга. Через 12—14 сут амплитуда колебаний электрического сигнала начинает возрастать и лишь к 20—25-м суткам достигает фоновых величин. Угнетение гемопоэза обычно нестойкое, и даже в случае глубокого миелофтиза может наступить полное его восстановление. Характерно, что процессы регенерации начинаются довольно быстро и уже на 2-е сутки появляются гигантские ретикулярные клетки, гемогистиобласты, моноцитоидные элементы, число которых постепенно увеличивается.
Биологическое действие дегранола наиболее выражено в лимфоидных органах. Количество лимфоидных элементов в лимфатических узлах и селезенке уменьшается. Масса тимуса, селезенки, содержание в них кариоцитов заметно снижаются; в дальнейшем развиваются ретикулоэндотелиоз, фиброз и гемосидероз.
Дегранол обладает кумулятивными свойствами, токсическая кумуляция его на 5-е сутки составляет 25 %. После применения препарата в токсических дозах обнаруживаются морфологические изменения в пищеварительном тракте животных. Особенностью действия дегранола является его способность вызывать кровоизлияния в кишечнике, почках и на серозных оболочках. По сравнению с другими цитостатиками дегранол оказался малоэмбриотоксичным для кроликов и даже в субтоксических дозах не препятствует ни овуляции, ни оплодотворению.
Под влиянием препарата в LD100 уменьшается количество общего белка сыворотки крови за счет, главным образом, альбуминовой фракции, а также γ-глобулинов. Отмечается также уменьшение а- и увеличение β-фракций липопротеидов и содержания фракций гликопротеидов.
Значительные сдвиги, носящие фазовый характер, выявлены в обмене электролитов и микроэлементов. После однократного введения дегранола в LD отмечаются отчетливая гипонатриемия, обеднение натрием ткани почек, тогда как в эритроцитах, мышцах и ткани печени содержание его повышено. Аналогично изменяется и содержание хлора. Низкий уровень калия определяется не только в крови (плазма, эритроциты), но и в мышцах, тканях печени и почек. При этом нарушается распределение катионов между плазмой и эритроцитами, о чем свидетельствуют низкие показатели калиевого трансмембранного градиента, а также увеличение натрий-калиевого катионного коэффициента. Существенных изменений содержания кальция в плазме крови не выявлено, однако кальций-фосфорный коэффициент снижен в результате повышения уровня неорганического фосфора. Эритроциты насыщены кальцием, а ткани почек, печени и мышц обеднены этим элементом. Низкие показатели внутриклеточного магния отмечены в эритроцитах и плазме крови. Гипомагииемия развивается к 10-м суткам. В плазме крови, а затем и в эритроцитах обнаруживаются высокие концентрации стронция, алюминия и бария. Как известно, электролиты — натрий, хлор, калий, кальций, неорганический магний — имеют важное биологическое значение для поддержания осмотического давления, в регуляции белкового, углеводного и энергетического обменов, принимая участие в качестве активаторов ферментов и во многих других физиологических процессах. Нарушение их метаболизма может существенно повлиять на течение ряда биохимических процессов. Дегранол приводит также к изменению содержания и нарушению перераспределения между кровью, органами и тканями никеля, цинка, молибдена и марганца. Столь свободное перераспределение их может свидетельствовать о том, что они находятся в организме в сильно диссоциированной, легко отщепляемой форме.
Тесно связаны с обменом микроэлементов и электролитов такие ферменты, как щелочная фосфатаза, церулоплазмин, карбоангидраза и каталаза крови, которые играют важную роль также в окислительновосстановительных процессах и энергетическом обмене. В ударных дозах дегранол приводит к снижению активности щелочной фосфатазы, карбоангидразы и каталазы и повышению активности церулоплазмина.
Даже в токсических дозах дегранол не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему. Кровяное давление у собак сначала несколько повышается (на 15—20 %), затем снижается. Частота пульса несколько увеличивается.
Под влиянием высоких доз препарата усиливаются диурез и выделение электролитов, связанные с угнетением канальцевой реабсорбции и уменьшением потребления воды. Сдвиги в водно-солевом обмене нестойкие и вскоре нормализуются. Морфологически в паренхиме почек не выявляется существенных изменений. Обнаруженные полнокровие капилляров клубочков и зернистая дистрофия канальцев носят функциональный характер. Содержание мочевины, креатинина и сахара крови не изменяется.
Препарат в высоких дозах угнетает барьерную функцию ретикулоэндотелиальной системы организма. При этом основные нарушения происходят не столько в клеточном составе перитонеального экссудата, сколько в фагоцитарной способности макрофагов, которая, как и число активных клеток, как правило, понижается. Отмечается также ингибирующее влияние дегранола на способность лимфоцитов крови к бласттрансформации.
Показатели гуморальных и клеточных факторов неспецифической иммунологической реактивности организма (комплемент, лизоцим, пропердин) проявляют относительную стабильность к действию дегранола. Существенные нарушения отмечаются в центральной нервной и эндокринной системах.

Дегранол в эксперименте проявляет высокий терапевтический эффект не только при опухолях лимфоидного происхождения, ио и при эпителиальных и соединительнотканных формах новообразований. Опухоли крыс оказались более чувствительными к препарату, чем опухоли мышей. Препарат ингибирует рост опухолей различной чувствительности в среднем на 50—90 %. В ряде случаев опухоли подвергаются полному рассасыванию: карцинома Уокера, саркома 45, саркома Иошида (асцитная и солидная формы), карцинома Герена (метастатическая форма). Саркому М-1 препарат тормозит на 50 %. Значительный эффект получен также при рабдомиосаркоме крыс, довольно устойчивой к алкилирующим препаратам, и лейкемии Шея. Умеренное ингибирующее действие оказывает препарат при саркоме Беневоленской и солидном варианте карциномы Герена у крыс.
Из опухолей мышей наиболее выраженное антибластическое действие дегранол оказывает на асцитные формы саркомы Крокера, опухоли Эрлиха, лимфомы NK/Ly, опухоли Амитал, а также солидную саркому ENG. Незначительное торможение роста опухоли обнаружено при саркоме 37, саркоме Патерсона и солидном варианте саркомы Крокера, а также при лейкемии L-1210. Продолжительность жизни животных с асцитными вариантами опухолей увеличивается в 3 раза.
В опухолевых клетках после воздействия дегранолом происходит нарушение митотического деления, уменьшение числа делящихся клеток, возникают митозы, наблюдаются диссоциация и разрежение элементов опухоли, появляется много гигантских клеток, а также возникают диффузные обширные участки некроза, кровоизлияния в них, повышается активность щелочной и особенно кислой фосфатаз. Выраженную антибластическую активность препарат проявляет даже в очень низких дозах.
У животных с метастазирующей карциномой Герена дегранол оказывает выраженное антиметастатическое действие, препятствует генерализации опухолевого процесса при оперативном удалении первичной опухоли. Малочувствительными к препарату оказались первичные культуры внутримозговых опухолей человека. В отличие от других алкилирующих веществ, дегранол проявляет слабое контактное действие.
Водные растворы дегранола довольно стабильны. При местном применении 1 %-го раствора отмечается раздражение конъюнктивы, слизистых оболочек, кожи. Применение препарата внутрь в терапевтических дозах также эффективно, при этом отсутствуют раздражения слизистой желудка и кишечника, не наблюдается нарушений {функции почек и печени.
Хотя дегранол обладает большей избирательностью и более широким спектром действия на разные опухоли, чем хлорэтиламины алифатического и ароматического рядов, тем не менее даже в терапевтических дозах он вызывает побочные изменения в организме. Реакции эти значительно более слабые и менее стойкие, чем при введении препарата в токсических дозах, но некоторые из них довольно отчетливы.
Даже в относительно невысоких дозировках (10—20 мг/кг) дегранол вызывает значительные, но обратимые изменения гематологических показателей. Уже со 2—3-х суток отмечается тенденция к лейкопении, которая достигает максимума на 6—7-е сутки, а затем картина белой крови постепенно нормализуется.

 Выявленные сдвиги в обмене электролитов и микроэлементов после курсового применения препарата в терапевтических дозах носят временный характер.

Иногда отмечается нестойкое изменение функций печени. Несколько ослабляются коагуляционные свойства крови, а содержание общего белка проявляет лишь тенденцию к снижению.
При применении дегранола у собак в дозах, несколько превышающих терапевтические (25 мг/кг), существенных изменений в сердечной деятельности и водовыделительной функции почек не наблюдается. В МПД у здоровых животных препарат не вызывает существенных морфологических изменений в головном мозге, легких, надпочечниках и почках. Лишь в печени, селезенке и лимфатических узлах развиваются нестойкие дистрофические и деструктивные изменения.

Механизм действия.

Дегранол оказывает цитотоксическое действие на клетку, переходящую из состояния покоя в интерфазу. Важное место при этом принадлежит повреждению хромосом, что проявляется в виде хромосомных аберраций хроматидного типа. Разрывы и транслокации происходят чаще в крупных ядерных хромосомах. Дегранол, как и другие алкилаты, относится к мутагенам задержанного типа действия. В результате поражения хромосомного аппарата начинающееся деление клетки не может доходить до конца. Препарат оказывает действие главным образом в фазу синтеза ДНК митотического цикла, т. е. на стадиях S и G2, когда хромосомы клеток функционируют как двунитчатые структуры. При этом отмечаются снижение гликолиза, ослабление дыхания и инактивация ферментов. Об угнетении синтеза ДНК свидетельствуют также данные о торможении этим препаратом включения 32Р в ДНК опухолевой ткани in vitro. Такие нарушения морфологически выражаются во фрагментации и слипании хромосом. Предполагается, что дегранол благодаря алкилирующим свойствам вступает в реакцию с жизненно важными компонентами клеток, в частности с сульфгидрильными группами различных энзимов. Имеются данные об избирательном угнетении активности дегидрогеназы глютаминовой кислоты исключительно в опухолевых тканях.
Препарат подавляет митотическую активность чувствительных к нему клеток, особенно активно пролиферирующих, к которым относятся кроветворная ткань, лимфоидные органы, слизистая пищеварительного тракта и ткань опухоли. Существует точка зрения, что изменения нуклеинового обмена вторичны, а первичными являются нарушения в энергетике клеток. Наиболее ранние и интенсивные цитологические изменения в клетках тканевых культур опухолей HeLa, Нер-2, КВ выявляются в митохондриальном аппарате. Уже через несколько минут после контакта опухолевых клеток с препаратом происходят набухание митохондриальных нитей, утолщение их и превращение в вакуолярные пузырьки. Кристы постепенно изменяют форму, расположение и исчезают. В дальнейшем альтернативные нарушения сопровождаются накоплением в цитоплазме липидных включений, а затем изменения выявляются в структуре ядра. Эти данные позволяют предположить, что первичный эффект взаимодействия препарата с клеткой заключается в альтерации структуры митохондрий, которая приводит к нарушению энергетического обмена, окислительного фосфорилирования, а в итоге — к нарушению нуклеинового обмена и синтеза белков опухолевой клетки.

Показания к применению.

Дегранол с успехом применяется при широком спектре злокачественных опухолей и злокачественно протекающих системных заболеваниях крови и кроветворных органов. Прежде всего он проявляет лимфотропное действие.

Дегранол может использоваться для лечения хронических лимфолейкозов и хронических миелолейкозов, лимфогранулематоза, неходжкинских злокачественных лимфом, миеломной болезни, эритремии. Наилучшие результаты получены при лечении дегранолом больных хроническим лимфо· лейкозом. Препарат оказывает положительный лечебный эффект на всех стадиях и формах хронического лимфолейкоза, в том числе при формах, устойчивых к лучевой терапии и другим противоопухолевым препаратам. Уже после приема 400—800 мг препарата общее состояние больных улучшается, картина крови постепенно нормализуется, увеличенные лимфатические узлы, печень и селезенка заметно уменьшаются в размерах.
Для закрепления полученного эффекта и продления ремиссии рекомендуется проводить повторные курсы химиотерапии.
При хроническом миелолейкозе дегранол рекомендуется использовать в случаях, устойчивых к другим специфическим для миелоза средствам или лучевой терапии.
Быстрый и довольно стойкий эффект наступает при лечении больных лимфогранулематозом. Общее состояние больных улучшается, температура снижается, зуд и потливость исчезают, увеличенные лимфатические узлы регрессируют. Ремиссии длятся от 3 месяцев до 2 лет, а иногда и больше. В случае рецидивов проводится повторный курс лечения. Устойчивость к препарату развивается медленно. Целесообразно проводить комбинированное или чередующееся лечение больных дегранолом и лучевой терапией, что в значительной мере продлевает ремиссии.
При генерализованной форме заболевания с наличием экссудата в полостях интраперитонеальное или интраплевральное введение дегранола способствует быстрому рассасыванию экссудата и препятствует его дальнейшему быстрому накоплению.
Хорошо реагируют на лечение дегранолом больные лимфосаркомой. Регрессия лимфом происходит довольно быстро, и рецидивы в течение многих месяцев, а иногда и лет, не возникают.
При болезни Брилля— Симерса ремиссия наступает после введения препарата в курсовой дозе 0,6—0,8 г (600—800 мг). Продолжительность ремиссии значительно увеличивается при комбинированном лечении с лучевой терапией.
В случаях множественной миеломы дегранол (800—1200 мг) более эффективен при комбинированном применении с тиофосфамидом. Наряду с субъективным улучшением наступает рекальцификация остеолитических очагов. Удовлетворительные результаты достигаются при лечении больных ретикулосаркомой, фибросаркомой. Дегранол может применяться как паллиативное средство при некоторых видах солидных опухолей. При этом наблюдаются остановка роста или даже временный регресс опухоли. Длительные ремиссии могут быть достигнуты при раке легкого и бронхов, раке мочевого пузыря и простаты.
С целью профилактики рецидивов и метастазов дегранол целесообразно применять в до- и послеоперационном периодах.

Способ применения и дозы.

Дегранол вводят внутривенно через день или ежедневно в суточной дозе 0,05—0,1 г (50—100 мг) для взрослых. Общая курсовая доза препарата определяется в каждом индивидуальном случае в зависимости от стадии заболевания, эффективности терапии и степени токсических проявлений. Она обычно составляет 800—1300 мг. При отсутствии побочных эффектов и хорошей переносимости дозу можно увеличить до 1500 мг. Продолжительность лечения 4—6 недель. Внутривенные инъекции производят медленно во избежание развития флебитов. Приготовленный раствор можно хранить только в течение суток. Иногда для лечения лимфогранулематоза и лимфосаркомы дегранол вводят капельным методом, что обеспечивает снижение до минимума побочных явлений при полном сохранении терапевтической активности.
При карциноматозе плевры или брюшины дегранол вводится внутриполостно по 100—200 мг с добавлением 0,5 %-го новокаина или прокаина. Инъекции повторяют через 4—5 дней, доводя общую дозу препарата до 1,0—1,5 г (1000—1500 мг).
В случае использования дегранола в комплексе с хирургическим вмешательством препарат в дозе 100 мг вводят внутривенно в течение 2 сут перед операцией, затем в дозе 200 мг — в регионарную артерию во время операции и в течение 2—3 сут — по 100 мг внутривенно после операции.
Дегранол может применяться перорально в виде драже, прежде всего для поддержания уже достигнутых ремиссий. Кроме того, драже назначают больным в промежутках между интенсивными курсами лучевой терапии, при старческих лимфоматозах, а также при лечении в амбулаторных условиях. Начальная доза препарата в драже составляет около 100 мг (2 драже), а поддерживающая — 50 мг (1 драже) в сутки. Ремиссия обычно наступает после приема 1,0—1,5 г препарата. Применение дегранола должно производиться под наблюдением врача с систематическим гематологическим контролем.

Побочное действие.

Дегранол в терапевтических дозах обычно хорошо переносится больными. Ои значительно менее токсичен, чем другие хлорэтиламины. При длительном применении редко вызывает раздражение пищеварительного тракта, не повреждает печени и почек. Как и другие цитостатики, препарат угнетает гемопоэз, вызывая прежде всего лейкопению со значительной лимфопенией, тромбоцитопению, а иногда и агранулоцитоз. Под защитой литической смеси (хлорпромазин + прометазин + пептидин) больные хорошо переносят даже повышенные дозы препарата. В случаях снижения числа лейкоцитов до 2,5 · 10® /л, а тромбоцитов ниже 100 · 10 л препарат следует отменить и начать стимулирующую гемопоэз терапию.
В отдельных случаях могут возникнуть тошнота, рвота, потеря аппетита, головокружение. Побочное действие дегранола имеет обратимый характер, при снижении дозы или отмене препарата оно проходит.

Противопоказания.

Применение дегранола противопоказано при резком угнетении костномозгового кроветворения. Особая осторожность необходима при лечении больных, ранее получавших лучевую или химиотерапию. Препарат не следует назначать при обострении миелолейкоза, быстром нарастании гемоцитобластов в крови и прогрессирующей анемизации. Противопоказано применение его во время беременности и при недостаточной функции почек.

Форма выпуска и хранение.

Дегранол выпускают в стерильных ампулах, содержащих по 50 мг кристаллического вещества, а также в виде драже. Одно драже содержит также 50 мг препарата.        
Сохраняют в прохладном, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Degranoli 0,05 D. t.d. № 20 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.
Rp.: Degranoli 0,05
D.. t. d. № 30 in drage
По 1—2 драже 2 раза в день после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »