Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Дибунол - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ДИБУНОЛ — DIBUNOLUM
Синонимы: бутилокситолуол, ДБ ПК, ионол, 4-метил-2,6-ди-трет- бутилфеиол, топанол, ВНТ, ОВРС.
Дибунол — оригинальный отечественный препарат. Он относится к классу антиоксидантов — малотоксичных ингибиторов свободнорадикальных реакций. Исследование соединений такого рода было развернуто на основе выдвинутой академиком Η. М. Эмануэлем гипотезы о важной роли свободнорадикальных процессов в возникновении и развитии злокачественных опухолей.
Дибунол

Дибунол является мощным ингибитором окислительных процессов и в структуре не содержит известных цитотоксических группировок. Он представляет собой белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте, растительных маслах, эфире, хлороформе.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Токсичность дибунола незначительна. Он обладает широким спектром биологической активности, проявляет противоопухолевые, антиканцерогенные, противовоспалительные, радиозащитные и противосклеротические свойства, способен стимулировать процессы репаративной регенерации.
Так как дибунол практически нерастворим в воде и хорошо растворим в жирах, у животных обычно применяют его перорально. При введении дибунола в виде масляного раствора через зонд в желудок параметры острой токсичности оказались близкими для мышей и кроликов. Наиболее чувствительными к препарату оказались кошки, в меньшей степени крысы, а наименее чувствительными — морские свинки. По значениям полулетальной дозы мыши и крысы оказались одинаково чувствительны к препарату.
Уже в первые сутки после введения препарата в летальной дозе животные (кролики) отказываются от пищи, они теряют в весе, наступает их истощение, возникает диспепсия, значительно (в 10 раз) уменьшается количество внеклеточной жидкости, увеличивается выделение натрия и калия с мочой. Причиной гибели признается резкое нарушение водно-солевого обмена.
Собаки лучше переносят и значительно большие дозы дибунола. Важно, что препарат даже в высоких дозах не вызывает лейкопении. При пятикратном его введении в течение двух недель в МПД у собак токсических явлений не обнаруживается.
Длительное (в течение двух лет) введение мышам, крысам и собакам небольших доз препарата (до 0,1 %) с кормом показало, что функциональных и морфологических изменений в организме не возникает. У крыс признаков интоксикации не наблюдается даже при содержании в корме 0,8 % дибунола.
В хронических экспериментах не выявлено также тератогенного и мутагенного эффектов препарата и действия его на размножение животных в случаях, когда содержание его в пищевом рационе достигало 1 %, а также при разовом и многократном введении массивных доз (до 1 г/кг) в различные сроки до и после беременности. Не обнаружено также нарушений гемопоэза и морфологических изменений в органах животных. У крыс в процессе длительного введения 0,5 %-го дибунола с кормом (0,5 г/кг) через сутки отмечается увеличение массы печени на фоне значительного повышения ферментативной активности ее микросомной фракции и выделения с мочой аскорбиновой кислоты. При этом содержание препарата в брюшном жире возрастает больше у самок, чем у самцов. Максимум этих сдвигов наблюдается на 3-и сутки и сохраняется на том же уровне до прекращения введения препарата крысам. При этом отмечаются стабильность уровней холестерина, фосфолипидов и свободных жирных кислоте печени и отсутствие в ней морфологических изменений.
Дибунол не только ингибирует рост перевивных солидных опухолей животных, но проявляет противолейкозные и антиканцерогенные свойства. Он тормозит рост акридиновой саркомы мышей, саркомы 180, асцитной формы саркомы 37 и опухоли Эрлиха, а также карциносаркомы Уокера крыс.
У животных с перевивным и спонтанным лейкозом лечение дибунолом приводит к нормализации картины крови и костного мозга, значительному уменьшению увеличенных лимфатических узлов и особенно селезенки, увеличению продолжительности жизни животных и даже полному излечению в 25 % случаев. Продление жизни и нормализация картины крови и костного мозга отмечается у мышей с лей козами La, NK/Ly и АР. У кроликов с карциномой Брауна — Пирс дибунол вызывает рассасывание первичной опухоли и обызвествление метастазов.
Дибунол полностью предотвращает канцерогенез в печени крыс, индуцируемый с помощью азокрасителя —диметиламиноазобензола. В печени даже не возникает морфологических изменений в виде аданом, кист, очагов холангиофиброза или цирроза, которые обычно предшествуют либо сопутствуют формированию злокачественных опухолей под влиянием указанного канцерогена (недифференцированные карциномы, холангиокарциномы и гепатомы). При этом препарат не вступает в непосредственное химическое взаимодействие с канцерогеном. В механизме столь четко выраженного антиканцерогенного эффекта препарата существенное значение имеет способность этого ингибитора тормозить связывание канцерогена с белками печени.
Дибунол обладает гипокоагулирующими и фибринолитическими свойствами. Под влиянием препарата заметно снижается тромбопла- стическаи активность крови, что выражается в удлинении времени рекальцификации и уменьшении потребления протромбина в плазме. Действие дибунола на свертывание крови и фибринолиз обусловлено его влиянием не только на плазменные липопротеиды, но и на активность гемокоагулирующих и фибринолитических субстанций в эритроцитах и тромбоцитах. Кумулятивные свойства препарата выражены слабо.

Фармакокинетика и метаболизм.

Характерными особенностями дибунола являются его высокая липофильность и гепатотропность, а также скорость перехода препарата из крови в тканевые структуры и накопление его в опухоли. При однократном внутривенном введении препарата интактным крысам происходят быстрый переход и значительное накопление его в жировой ткани и органах. Уже через 5—15 мин после введения дибунола максимальная концентрация его в крови резко снижается, через 30 мин содержание в органах превышает уровень в крови в 5—15 раз, а через 1 ч в жировой ткани — в 20 раз. Максимальная концентрация препарата в органах достигается за короткое время: в печени — за 15 мин, почках, селезенке, головном мозге — за 30 мин, в жировой ткани — за 1 ч. Константа элиминации дибунола из крови 2 ч. Кинетика препарата в крови и тканях после введения его в желудок или внутрибрюшинно отличается незначительно. Дибунол хорошо всасывается из пищеварительного тракта. После однократного введения дибунола интактным животным внутрибрюшинно концентрации его в крови, почках, печени и жировой ткани практически одинаковы. Максимальный уровень препарата в крови определяется через час, а спустя 6—8 ч обнаруживаются лишь его следы; в печени концентрация препарата достигает максимума через 1-2 ч и превышает уровень в крови в 8—11 раз.
Установлено наличие энтерогепатического цикла циркуляции дибунола в организме, при котором введенный препарат попадаете кровь, затем в печень, откуда переходит в пищеварительный тракт и вновь возвращается в печень. Печень является основным местом накопления циркулирующего в организме (недепонированного) дибунола. На фоне выраженной гепатотропности препарата отмечается повышение активности микросомальной фракции печени. За сутки высокая концентрация его в печени изменяется незначительно, выводится препарат с мочой.

Однократное внутрибрюшинное и пероральное введение дибунола животным с опухолями имеет некоторые отличия. При внутрибрюшин- иом введении дибунола максимальная концентрация в крови определяется позднее, чем при внутривенном применении,— через 4 и 2 ч соответственно. При этом наиболее высокое содержание 14С-метки отмечается в плазме, где уровень радиоактивности в 100 раз выше, чем в форменных элементах. Период полувыведения при этом также увеличен (1,5—2,5 ч). После перорального применения с мочой экскретируется до 60 % введенной дозы. Выведение дибунола завершается на 4—5-й день. Медленнее препарат поступает в печень и в 2 раза медленнее выводится, хотя содержание его в печени в 8—10 раз выше, чем в крови.
Высокие концентрации препарата, превышающие в 6—8 раз уровень его в крови, обнаруживаются в ткани карциносаркомы Уокера. С повышением дозы дибунола содержание препарата в опухоли и время его полувыведения из опухоли увеличиваются в 2 раза.
Липофильные свойства препарата также проявляются четко. В подкожной жировой клетчатке препарат накапливается медленнее, но удерживается довольно длительное время. Максимальная концентрация дибунола (в 30—40 раз выше, чем в крови) определяется в жировой ткани через 6—8 ч (период полувыведения 30 ч). Эти данные свидетельствуют о большем накоплении препарата в жировой ткани, чем в паренхиматозных органах.
Константа скорости абсорбции дибунола после перорального и внутрибрюшинного введения составляет 0,3 ч.
При многократном введении здоровым животным препарат интенсивно депонируется в жировой ткани и стабильно содержится в ткани опухоли и печени даже после прекращения его введения.
После многократного внутрибрюшинного введения препарата опухолевым животным (при относительно стабильном его содержании в крови) на 2-е сутки в опухоли и печени происходит постепенное повышение его содержания. Еще через сутки концентрация препарата в опухоли почти в 2 раза превышает его уровень в печени, а через 4 сут содержание его в этих тканях примерно одинаково. Высокий уровень накопления препарата обнаруживается в жировой ткани: на 3-и сутки он выше, чем в опухоли и печени, в 20—40 раз, а к концу недели уменьшается в 3 раза.
Содержание дибунола в крови у онкологических больных при приеме внутрь зависит от лекарственной формы препарата. Он незначительно всасывается из пищеварительного тракта.
У больных раком мочевого пузыря после однократного применения препарата в таблетках максимальные концентрации его в крови определяются через 2—4 ч. Дозы препарата в желатиновых капсулах и микрокапсулах с масляным раствором в 3—4 раза ниже, чем в таблетках. Период полувыведения препарата в этих случаях составляет 3—5 ч.
После длительного перорального применения дибунол в большом количестве содержится в крови онкобольных в течение недели, а небольшие концентрации его можно обнаружить даже через месяц. Выводится он преимущественно через пищеварительный тракт (до 77 % в сутки) и лишь в незначительных количествах — с мочой.
При виутрипузырном введении дибунола в виде 10 %-го линимента больным раком мочевого пузыря концентрация его в крови постепенно увеличивается, а в моче он обнаруживается через 24 ч.
После эндолимфатического введения 10 %-го раствора препарата в йодолиполе больным раком прямой кишки высокое содержание его продолжительное время обнаруживается во всех региональных лимфоузлах, вплоть до парааортальных. Максимум накопления дибунола в крови наблюдается на 10—13-е сутки. Постепенное поступление дибунола в кровь обусловливает снижение диссеминации опухолевых клеток в организме и приводит к ослаблению метастазирования.
Значительные количества дибунола выделяются с фекалиями. При введении дибунола, меченного по 14С в разных положениях углеродного атома, с фекалиями выделяется большая часть метки, чем с мочой. При этом в выделениях за первые 4 сут определяется до 90 % введенной метки, а через 8—10 сут выведение препарата завершается.
Вопросы биотрансформации дибунола пока еще окончательно не выяснены. Пусковым звеном в цепи его превращений является микросомальная фракция печени, ферментативная активность которой, судя по изменениям скоростей диметилирования, гидроксилирования и окисления, заметно повышается (более чем вдвое). Особенно значительна активация фермента, окисляющего дибунол до его гидроксиметилпроизводного и требующего присутствия кислорода и НАД-Н, при оптимуме pH 7,4.
Предполагают, что одним их основных путей метаболизма дибунола в организме животных является окисление метальной группы до соответствующего спирта, альдегида и кислоты с дальнейшим образованием конъюгатов окисленных форм с глицином, ацетилцистеином, цистином, глюкуроновой и серной кислотами. Окисление в третбутильных группировках происходит только в организме человека. Указанные видовые различия, по-видимому, и обусловливают различную скорость экскреции дибунола.

Механизм действия.

Дибунол, как и другие ингибиторы свободнорадикальных процессов (СРП), обладает способностью подавлять окислительно-восстановительные процессы в опухолевых клетках (биологическое окисление и гликолиз), уменьшать в клетках содержание РНК, подавлять синтез белка, проявлять радиомиметическое действие. Высокая антиокислительная активность дибунола обусловлена тем, что гидроксильная группа препарата экранирована двумя третбутильными группировками, что обеспечивает также стабильность соответствующего феноксильного радикала.
Некоторые ингибиторы СРП (в соответствующих концентрациях) как в изолированных системах, так и на клеточном уровне заметно подавляют активность большинства дегидрогеназ, цитохромоксидазы, избирательно угнетают процессы гликолиза в опухолевых клетках. Ферменты гликолиза более чувствительны к ингибиторам СРП, чем сукцинатдегидрогеназа — одна из основных дегидраз биологического окисления. Этим, по-видимому, можно объяснить более высокую чувствительность опухолевых клеток к воздействию ингибиторов, поскольку опухоль, в отличие от нормальных тканей, значительную часть энергии получает за счет гликолиза.
Опухолевые клетки после воздействия ингибиторов СРП теряют способность к дальнейшей перевивке, содержание РНК в них уменьшается, подавляются митотическая активность и размножение, увеличивается число хромосомных аберраций. Являясь мощным ингибитором окислительных процессов, дибунол влияет на перекисное окисление нормальных и опухолевых тканей в организме.
Среди многообразия биологических эффектов, вызываемых соединениями этой группы, наиболее важным является их действие на проницаемость клеточных мембран, выражающееся в усилении антиокислительной активности липидного компонента, что может оказывать влияние на транспорт ряда веществ в клетку.
Изучение влияния дибунола на митотический цикл клеток лейкоза La показало, что препарат не вызывает в первые трое суток существенных изменений митотического индекса и включения 3Н-тимидина. Это может, вероятно, свидетельствовать об отсутствии влияния его на периоды S и G2. Лишь в очень высоких дозах через 24 ч наблюдается уменьшение доли меченых клеток и интенсивности включения в них 3Н-тимидина.
В МПД дибунол не влияет на включение 14С-формиата в ДНК асцитных клеток опухоли Эрлиха in vivo и клеток культуры ткани рака гортани человека Нер-2, но подавляет на 40 % синтез РНК путем торможения включения аминокислот и на 60 % снижает синтез белка. Высказывается точка зрения, что торможение синтеза РНК. угнетение процессов транскрипции в опухолевых клетках и подавление синтеза белка in vivo и in vitro обусловливают антибластическое действие препарата.

Показания к применению.

В клинике дибунол рекомендован для лечения рака и папилломатоза мочевого пузыря. Препарат может применяться самостоятельно при невозможности хирургического вмешательства и лучевой терапии.
Положительные результаты можно получить при применении дибунола в предоперационном периоде для уменьшения размеров опухоли и ослабления перифокального воспалительного процесса, а также в комбинации с лучевой терапией.
При полихимиотерапии рака мочевого пузыря дибунол проявляет себя не только как антибластический препарат, но и как эффективное средство против ранних и поздних лучевых циститов.

Способ применения и дозы.

Дибунол применяют в виде внутрипузырных инстилляций. Непосредственно перед применением 10 мл линимента разбавляют новокаином (25—30 мл 0,25—1 %-го раствора) до консистенции, пригодной для внутрипузырного введения, а затем 35—40 мл полученной жидкой эмульсии вводят шприцем через катетер в опорожненный мочевой пузырь, предварительно промытый антисептическим раствором. Больной должен удерживать дибунол в мочевом пузыре в течение 2—3 ч.
Инстилляции препарата производят ежедневно. Для получения противовоспалительного эффекта требуется 10—15 (иногда меньше), а для противоопухолевого эффекта — не менее 25 инстилляций. При отсутствии улучшения лечение прекращают. При субъективном и объективном улучшении лечение может быть продолжено в течение 30—45 дней для достижения максимального эффекта.
В случае клинических показаний курсы химиотерапии дибунолом можно повторять.

Побочное действие.

Дибунол обычно хорошо переносится больными и не вызывает токсических проявлений. В случае возникновения осложнений, связанных с многократной катетеризацией (уретриты, простатиты, орхоэпидимиты), препарат отменяют.

Противопоказания.

Лечение дибунолом не рекомендуется при значительном прорастании опухоли мочевого пузыря в периваскулярную клетчатку и наличии метастазов, при массивной гематурии, азотемии, явлениях острого пиелонефрита, при наличии пузырно- мочеточникового рефлюкса. В случае расположения опухоли в области шейки мочевого пузыря существует опасность травмирования опухоли во время многократных катетеризаций.

Форма выпуска и хранение.

Дибунол выпускают в виде 5 %-го и 10 %-го линимента в упаковках по 25 и 12 г соответственно. Хранят в прохладном темном месте, не допуская замораживания.
Rp.: Linimentum Dibunoli 10 % — 12,0
D. S. Одна упаковка. Для внутрипузырных инстилляций.
Rp.: Linimentum Dibunoli 5 % — 25,0
D. S. Одна упаковка. Для внутрипузырных инстилляций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »