Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Дийодбензотэф - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ДИЙОДБЕНЗОТЭФ - DIJODBENZOTEPHUM
Дийодбензотэф относится к препаратам алкилирующего типа действия группы этилениминов, в частности к производным диэтилентриамидов — производным фосфорной кислоты. Это оригинальный отечественный препарат. Представляет собой N-2,5 -дийодбензоил-N', Ν', Ν"-диэтилентриамид фосфорной кислоты.
Отличительной особенностью препарата является то, что в ароматическом бензольном ядре содержатся два атома галогена — йода, расположенные в орто- и мета- положениях.
Природа этого соединения, положение и количество заместителей в ароматическом ядре наложили отпечаток не только на физико-химические свойства, но и на токсичность и противоопухолевое действие препарата.
Дийодбензотэф
Дийодбензотэф представляет собой белый с кремовым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха, не гигроскопичен, практически нерастворим в воде и физиологических растворителях, плохо растворим в спирте, диметилформамиде. При нагревании препарат полимеризуется.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

В основном Дийодбензотэф действует по типу производных этилениминов, однако обладает меньшей токсичностью. В связи с плохой его растворимостью фармакологические исследования проводились при пероральном применении препарата. Токсические проявления наблюдаются уже в первые сутки после введения препарата в полулегальной дозе: животные становятся малоподвижными, вялыми, у них снижается аппетит. Признаки общего угнетения и адинамии постепенно нарастают, у животных появляются жажда, диспепсия, уменьшается масса тела, отмечается кратковременное снижение кровяного давления. В течение последующих 2—3 сут развивается прогрессирующая лейкопения с лимфо- и гранулоцитопенией, а также тромбоцитопения, гипоплазия и даже аплазия костного мозга.
После применения препарата в LD100 при патоморфологическом исследовании обнаруживаются характерные для этилениминов изменения в кроветворной системе, лимфоидных органах и пищеварительном тракте. Уже на 3—5-е сутки в органах животных развиваются дистрофические и некробиотические изменения. В толстом и тонком кишечнике возникают очаговый некроз слизистой оболочки, обширные кровоизлияния, в печени — небольшие очаги некроза, белковая и жировая дистрофия, в почках — дистрофические изменения эпителия канальцев, в щитовидной железе — разжижение и выведение коллоида, деформация железистых полостей, дистрофия клеток фолликулярного эпителия с последующей десквамацией в просвет полости. У собак часто возникают кровоизлияния и отек легких. В дозе, равной LD50, препарат оказывает характерное лейкопеническое действие, угнетая в большей мере лимфопоэз и оказывая более мягкое действие на  гранулоцитопоэз. Высокая чувствительность к препарату лимфоидных элементов костного мозга, селезенки и лимфатических узлов обусловлена его лимфотропным действием. Возникают также изменения со стороны эритропоэза.
В субтоксических дозах применение препарата у собак приводит к общему угнетению, потере активности, отказу от пищи, появлению диареи, снижению массы тела, прогрессирующей лейкопении. При этом обнаруживаются редукция фолликулов селезенки, выраженное обеднение клеточного состава костного мозга с морфологическими изменениями в элементах гемопоэза. Препарат оказывает иммунодепрессивное действие.
После применения препарата в МПД явления общего угнетения выражены слабо, потеря массы незначительна, возникающие нарушения нестойкие, и через неделю они проходят. При этом улучшается аппетит, нормализуется масса тела.
Наиболее ранним и характерным побочным эффектом является нарушение гемопоэза, проявляющееся в виде умеренной лейкопении (уменьшении числа лейкоцитов на 30—45 %). Содержание гемоглобина и эритроцитов, а также миелограмма существенно не изменяются. Восстановление картины крови происходит в течение 7—10 сут. Степень угнетения кроветворения зависит от дозы и режима применения препарата. В большей мере угнетение лейкопоэза и тромбоцитопоэза выражено при ежедневном приеме препарата.
У дийодбензотэфа высокий химиотерапевтический индекс. Курсовое введение препарата в лечебных дозах не вызывает нарушений функций сердца, легких, печени, почек и пищеварительною тракта. Даже в высоких концентрациях препарат оказывает слабое воздействие на работу изолированного сердца лягушки, существенно не изменяя амплитуды и ритма сердечных сокращений, а также на гладкую мускулатуру изолированного кишечника. Адренолитическое действие отсутствует.
Морфологически не выявлено существенных патологических изменений внутренних органов. Однако после многократного перорального применения препарата в терапевтическом режиме наблюдается раздражение слизистой желудка, которое проявляется в гиперемии и повышении секреции слизи. Дийодбензотэф обладает кумулятивным свойством.
Одной из особенностей дийодбензотэфа является наличие у него противовоспалительных и выраженных анальгетических свойств. Препарат не проявляет местно-раздражающего действия при нанесении на кожу кролика 0,1—10 % раствора. Слабое местно-раздражающее действие с умеренной гиперемией сосудов отмечается при закапывании 0,1 —10% водно-спиртовых растворов препарата в конъюнктивальный мешок глаза кролика.
У собак после курсового введения препарата в терапевтическом режиме не отмечается каких-либо существенных изменений в поведении. Они остаются активными, аппетит не ухудшается.
В эксперименте дийодбензотэф проявляет довольно высокую антибластическую активность на большом спектре опухолей различного генеза. Особенно чувствительными к препарату оказались перевивные модели опухолей мышей, довольно устойчивые к химиотерапии. В 30 % случаев отмечается полная задержка развития асцитной формы опухоли Эрлиха, у остальных животных — заметное увеличение продолжительности жизни.

Рост саркомы 180 препарат тормозит на 99,2 % при 20—50 % излечения животных. Весьма эффективным оказался препарат при опухолях крыс. Развитие карциномы почки РА и саркомы 45 он тормозит на 95—100 % при 50—100 % излечения, карциномы Герена и саркомы Йенсена — на 99,7 % при 60 % излечения, карциномы РС-1 — на 85 ,6 %. Высокочувствительными к препарату оказались также саркома М-1 (78,8 %), холангиома печени (85,5 %) и лимфосаркома Плисса (69,9 %).
Морфологически эффект проявляется в гибели основной массы опухолевых клеток, исчезновении или резком сокращении числа митозов, выраженных дегенеративных и дистрофических изменениях в сохранившихся клетках, снижении содержания ДНК, угнетении активности холинэстераз в опухолевых элементах.
Значительную противоопухолевую активность проявляет препарат и при карциноме Брауна — Пирс у кроликов. Он тормозит развитие опухолевого процесса на 75%. Одним из положительных свойств препарата является низкая обратимость его противоопухолевого действия при относительно высокой обратимости токсического действия — восстановление лейкопоэза происходит в течение одной недели. Это свидетельствует о более высокой избирательности действия препарата по сравнению с другими аналогичными веществами.
Антибластический эффект препарата обычно довольно стойкий и проявляется в широком диапазоне доз, т. е. препарат обладает большой широтой терапевтического действия.
Фармакокинетика. Распределение препарата по органам и тканям животных происходит в течение часа после перорального его введения. С помощью γ-4 (нитробензил) пиридина показано, что Дийодбензотэф медленно поступает из пищеварительного тракта в кровь. Максимальное накопление меченого 32Р-препарата происходит в желудке, тонком кишечнике и прямой кишке. Высокая интенсивность включения метки обнаруживается в гипофизе, щитовидной железе, почках, молочной железе, печени, мочевом пузыре. Несколько ниже она в селезенке, тимусе, сыворотке крови, сердце, половых железах, еще ниже — в надпочечниках, внутриглазной жидкости, головном мозге. Избирательного накопления препарата в ткани опухоли не обнаружено. В опухоль препарат поступает значительно медленнее и столь же медленно из нее выводится. Максимум накопления радиоактивности в опухолевой ткани отмечается через 3 ч после введения дийодбензотэфа, при этом высокие показатели содержания метки сохраняются в ней до 3 сут. Выделяется препарат преимущественно через пищеварительный тракт. Максимальный уровень метки определяется в кале на 2-е сутки после введения меченого препарата. Выведение дийодбензотэфа и меченых продуктов его биотрансформации с мочой происходит в значительно меньшей мере, хотя в течение первых суток уровень радиоактивности в моче довольно высок.

Механизм действия.

В механизме цитостатической и общей биологической активности дийодбензотэфа, как и других производных этилениминов, большое значение имеет нарушение обмена нуклеиновых кислот. Под влиянием препарата в терапевтических дозах отмечается раннее и стойкое уменьшение содержания ДНК (на 25—50 %) в ткани опухоли. При этом в большинстве клеток наблюдаются разбухание ядер, бледная гомогенная их окраска, гранулы ДНК интенсивно окрашиваются и располагаются у ядерной оболочки. Высокочувствительной к препарату оказалась и двенадцатиперстная кишка, в которой содержание ДНК уменьшается уже после двух инъекций дийодбензотэфа. Позднее снижается содержание ДНК в селезенке и цельной крови, а в печени оно существенно не изменяется.
Важная роль в механизме действия принадлежит и повреждениям ферментных систем. Дийодбензотэф проявил себя ингибитором холинэстеразы. В процессе химиотерапии обычно происходит угнетение активности истинной и ложной холинэстераз в ткани опухоли, селезенки и топкого кишечника. Нормализуется активность щелочной и кислой фосфатаз в сыворотке крови опухоленосителей и несколько снижается активность этих ферментов в сыворотке крови интактных крыс. Существенное значение в механизме действия имеет также реакция алкилирования препаратом сульфгидрильных групп тканевых белков и белковых соединений

Показания к применению.

В клинике дийодбензотэф применяется для лечения рака молочной железы, рака щитовидной железы и рака мочевого пузыря.
Существенным преимуществом дийодбензотэфа является возможность перорального его применения у больных. Он может назначаться в послеоперационном периоде, а также в запущенных случаях заболевания при генерализации процесса.

Способ применения и дозы.

Препарат применяется внутрь натощак в суточной дозе 0,2—0,3 г (200—300 мг) через день или ежедневно. Рекомендуется таблетки запивать молоком или водой. Наиболее эффективной является суточная доза препарата 300 мг (6 таблеток по 50 мг каждая) при приеме внутрь через день в течение 2 недель. В дальнейшем препарат в той же суточной дозе принимают через 2 дня, доводя курсовую дозу до 2,5—3,0 г. Суточная доза может быть принята одновременно (лучше на ночь) или разделена на три приема в день.

Побочное действие.

Дийодбензотэф малотоксичен. Тем не менее в период приема препарата у больных с повышенной чувствительностью могут наблюдаться явления йодизма: повышение температуры, насморк, слезо- и слюнотечение, тошнота, кожные проявлении, рвота. Наиболее часто могут возникать нарушения гемопоэза: лейкопения и тромбоцитопения. Появление тошноты не является противопоказанием для дальнейшего лечения препаратом.

Противопоказания.

Применение препарата противопоказано при резком истощении организма, в терминальной стадии заболевания, при лейкопении, тромбоцитопения, анемии, тяжелых сопутствующих заболеваниях: активном туберкулезе, паренхиматозном гепатите, нефрите, тяжелой недостаточности кровообращения.

Форма выпуска и хранение.

Дийодбензотэф выпускается в таблетках серовато-розового цвета по 0,05 г (50 мг), расфасованных по 100 шт. в темные стеклянные флаконы. Хранить препарат следует в защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С по списку А.
Rp.: Dijodbenzotephi 0,05
D. t. d. № 60 in tabul.
S. По 2 таблетки 2—3 раза в день после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »