Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Дипин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ДИПИН — DIPINUM
Дипин — препарат, созданный одновременно и независимо в Советском Союзе и США на основе 1,4-пиперазинднфосфорной кислоты; относятся к группе ее этилениминопроизводных. По химическому строению это тетраэтиленамид 1,4-пиперазиндифосфорной кислоты.
Представляет собой белый, кристаллический порошок без запаха, хорошо растворимый в воде, спирте и хлороформе, малорастворим в бензоле, фактически нерастворим в эфире. Водные растворы его легко гидролизуются, поэтому готовить их надо непосредственно перед употреблением,

Дипин
Дипин

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Для дипина характерно медленное нарастание интоксикации: постепенно усиливается вялость животных, ухудшается аппетит, прогрессируют лейко- и тромбоцитопения, затем появляются жажда, диарея, воспаление слизистых оболочек глаз, нередко с кровянистыми выделениями. Препарат не влияет на центральную нервную систему. При патоморфологическом исследовании органов животных обнаруживаются нарушения в органах кроветворения, лимфоидного аппарата и пищеварительного тракта. Дегенеративно-дистрофические изменения возникают в толстом и тонком кишечнике, печени, почках, отмечаются кровенаполнение и очаги кровоизлияния в паренхиматозных органах, атрофия лимфоидной ткани в селезенке, тимусе, лимфатических узлах. Наиболее характерны нарушения гемопоэза. Даже после введения препарата в МПД и терапевтических дозах развивается умеренная лейкопения, обусловленная уменьшением главным образом числа лимфоцитов, а также тромбоцитопения, иногда анемия.

Особенно значительно и стойко снижается число лимфоцитов, тогда как число гранулоцитов после кратковременного уменьшения быстро (в течение 4—5 дней) восстанавливается до исходного уровня, а иногда и превышает его. Лимфотропное действие препарата проявляется в атрофических изменениях в селезенке, тимусе, лимфоузлах, костном мозге. Изменения эти, как правило, неглубокие и нестойкие.
Дипин обладает довольно высокими кумулятивными свойствами — индекс кумуляции биологического действия составляет 81. Значительную тропность проявляет препарат к эндокринной системе. В МПД как у интактных, так и у опухолевых животных наряду с атрофией вилочковой железы он вызывает гипотрофию гипофиза, семенников, щитовидной железы с изменениями в структуре, указывающими на ее гипофункцию, а также незначительную гипертрофию надпочечников с уменьшением содержания аскорбиновой кислоты, а иногда с повышением содержания кетостероидов. В пищеварительном тракте могут возникать язвенно-геморрагические изменения.
Под влиянием дипина повышается свертываемость и ингибируется фибринолитическая активность крови, угнетается продукция циркулирующих антител. У дипина довольно высокий химиотерапевтический индекс, он не оказывает местно-раздражающего действия.

При выраженном противоопухолевом эффекте препарат способствует нормализации водно-солевого обмена у животных. При этом снижается водный баланс организма, обычно повышенный в процессе роста опухоли. Увеличение диуреза идет при неизмененном потреблении воды и отсутствии изменений в экскреции эндогенного креатинина, что свидетельствует о снижении реабсорбции воды в почечных канальцах. Усиливается экскреция с мочой ионов натрия и калия, задержанных в организме при росте опухоли, что приводит к нормализации электролитного состава крови. В опухолевой ткани также происходит снижение содержания воды, солей натрия и калия.

При парентеральном введении мышам дипин проявил довольно высокую противоопухолевую активность. Рост таких опухолей, как саркома Йенсена, саркома 45, саркома АК и саркома М-49, препарат тормозит на 95—100 %. При этом во многих случаях отмечается постепенное исчезновение опухолей. Препарат ингибирует рост саркомы М-1, саркомы 536 крыс, а также такой устойчивой опухоли, как саркома 180, на 60—80 %. В солидных опухолях после лечения дипином появляется полиморфизм опухолевых клеток, увеличиваются их размеры, происходят дегенеративно-дистрофические изменения в ядре и цитоплазме с последующей гибелью клеток при явлениях кариолиза, кариопикноза и разрыва ядерной оболочки. На месте погибших опухолевых элементов происходит разрастание соединительной ткани. Слабый антибластический эффект проявляет препарат при опухоли Эрлиха. Не отмечено эффекта при карциноме Брауна — Пирс кроликов и аденокарциноме молочной железы мышей. При пероральном применении дипина ингибирующего действия на рост трансплантированных опухолей крыс и мышей не выявлено.
Цитостатическое действие препарата обнаружено также в условиях тканевых культур. В концентрации 1 · 104 дипин оказывает повреждающее действие на клетки культуры саркомы Таращанской и саркомы 180, вызывая торможение роста эксплантатов на 70—74 %. В то же время в росте клеточных культур сердца куриного эмбриона существенных отклонений не выявлено, что свидетельствует о высокой избирательности действия препарата. Малочувствительными к нему оказались культуры злокачественных внутримозговых опухолей человека.
Препарат в эксперименте проявил выраженную антилейкемическую активность при лимфолейкозе Л-IV и лейкозе La, продлевая продолжительность жизни животных на 60—75 % и более. Хороший эффект получен также при перевивной гранулоцитарной хлоролейкемии крыс.

Фармакокинетика и метаболизм.

В организме происходит быстрая бнотрансформация 14С-дипина с образованием не менее 8 метаболитов. Конечным продуктом метаболизма является фосфат-йон. Предполагается, что в организме происходит последовательное раскрытие этилениминных циклов с образованием соответствующих 2-хлорэтила- мннов, их последующей детоксикацией и превращением в соответствующие 2-оксиэтиламины. Затем происходят разрыв фосфамидной связи, образование фосфат-йона и пиперазина.
Распределение препарата в организме определяется характером его внутритканевого связывания. Установлено, что основное количество 32Р-дипина или его активных метаболитов непрочно связывается с тканями, что может быть одной из причин быстрого выведения его из организма. Лишь около 5 % препарата находится в прочной связи, что, возможно, и обусловливает проявление цитотоксического эффекта.
После однократного внутривенного введения животным 82Р-дипииа он очень быстро выводится из крови: через 20 мин обнаруживается 1,5 %, а через 45 мин — 0,4 % введенной радиоактивности. Высокая исходная концентрация выявлена в печени и почках. Через 15 мни наибольшая удельная радиоактивность определялась в крови, печени, почках, легких, тонком кишечнике, затем в селезенке, гипофизе, щитовидной железе, надпочечниках, опухоли. Обнаружена тропность препарата или продуктов его метаболизма к органам эндокринной системы, особенно гипофизу. Низкие показатели радиоактивности выявлены в мышцах, костном мозге, кости. В головном мозге метка практически не выявлена. Через 1 ч максимальная радиоактивность определяется в гипофизе, почках и печени, а минимальная — в костной ткани. Радиоактивность остальных органов и опухоли (саркома 45) примерно одинакова. В последующие 2 ч отмечается быстрое уменьшение содержания изотопа почти во всех органах. Особенно медленно он выводится из гипофиза и надпочечников, и через 4 ч радиоактивность этих органов превосходит таковую всех остальных. В тоже время изотоп очень быстро выводится из ткани легкого. Спустя 6 ч и позднее содержание 32Р почти во всех органах постепенно снижается, за исключением костного мозга, в котором активность сохраняется примерно на одном уровне в течение 18 ч. В опухолевой ткани изотоп 32Р накапливается в относительно меньшем количестве, чем в остальных органах, и не фиксируется в лимфоидной ткани.
Через 18 ч радиоактивность относительно равномерно распределяется в большинстве органов и составляет в среднем 0,19—0,3 %. Наименьшее содержание изотопа в крови и кости, наибольшее — в костном мозге. Содержание изотопа в крови к концу первых суток незначительно и в виде следов обнаруживается в течение последующих 7 сут. Спустя 1—2 сут отмечается дальнейшее снижение содержания изотопа в органах до фоновых величин либо он вовсе не определяется. Лишь в гипофизе и надпочечниках отмечается вторичный подъем радиоактивности. Характер распределения 32Р-дипина при внутривенном и подкожном введении в основном сходен. Меченый препарат и продукты его биотрансформации выводятся преимущественно с мочой (только за первые сутки — до 75 % введенной активности).
Внутриклеточное распределение характеризуется тем. что максимальная радиоактивность — до 50 % — определяется через 2 ч в ядрах клеток печени и селезенки, около 30 % — в микросомах и митохондриях и примерно 20 % — в гиалоплазме. Через 18 ч происходит резкое перераспределение метки: до 90 % введенной радиоактивности обнаруживается в гиалоплазме и лишь около 1 % — в ядрах, что свидетельствует, по-видимому, о слабом связывании дипина с нуклеиновыми кислотами.
14С-дипин, содержащий радиоактивную метку в этилениминогруппах, в организме подвергается быстрым превращениям. Уже в первые часы содержание неизмененного препарата в крови резко снижается. В моче через 3 ч определяется лишь 50 %, а через 5 ч — 30 % нетрансформированного соединения. Через сутки с мочой выделяются лишь радиоактивные продукты биотрансформации меченого дипина.
В ранние сроки в распределении 14С- и 32Р-днпина в организме интактных крыс обнаружено много общего. После однократного внутривенного введения уже в течение первых минут 14С-дипин обнаруживается в крови, причем максимум радиоактивности определяется уже через 15—30 мин. Постепенно в течение 4 ч радиоактивность крови снижается до нуля. В интервале времени от 30 мин до 3 ч происходит снижение уровня метки во всех органах, а через 4 ч — повторное увеличение его в печени и эндокринных органах.
Меченый препарат и продукты его биотрансформации быстро выводятся из организма, в основном с мочой. За 4,5 ч выводится 3 % радиоактивности, при этом кроме неизмененного препарата в моче обнаруживается еще 7 его различных меченых метаболитов.
Совпадение результатов по фармакокинетике 14С- и 32Р- дипина, наблюдаемое в течение первого часа после их введения, может, вероятно, свидетельствовать о том, что в этот отрезок времени не происходит расщепления препарата по связям азот — фосфор (N—Р). В этот период радиоактивность регистрируется в соединении, несущем остаток 1,4-пиперазин-дифосфорной кислоты. Существенные различия в фармакокинетике двух меченых форм дипина выявляются в более поздние сроки, когда, возможно, и происходит расщепление связей N—Р, в результате чего образуется фосфат-йон, за счет которого, очевидно, метка 32Р определяется в органах и тканях более длительное время, чем метка 14С.

 
Несколько иная картина распределения дипине, меченного по углероду в пиперазиновой части молекулы, наблюдается после внутрижелудочного его введения. Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта, причем наиболее интенсивно он резорбцируется из тонкого кишечника. Уже через 4 ч в организме животных отмечается максимум накопления метки, причем на долю опухоли приходится 2,32%. Наибольшая концентрация изотопа определяется в почках, легких и эндокринных органах. Низкие показатели радиоактивности в лимфоузлах, поджелудочной железе, надпочечниках, опухоли, костной ткани, мышцах и костном мозге. Содержание радиоактивной метки в крови, почках, селезенке, опухоли, лимфоузлах в течение 2 суток после введения 14С-дипина выше при внутрижелудочном, чем при внутривенном введении.
Меченый препарат и его метаболиты довольно быстро удаляются из органов и тканей. При этом наименьшая активность определяется в мышцах, тонкой и толстой кишке, печени, почках и селезенке. Более прочно связан меченый препарат в ткани опухоли, особенно в периферических ее участках
Характерно, что даже при внутрижелудочном введении основная часть (до 76,3 %) метки выделяется с мочой в первые 3 сут и лишь 22,4 % введенной радиоактивности — с калом.
Имеются также данные о распределении 32Р-дипина в организме больных гемобластозами. Уже через 15 мин после внутривенного введения больным меченого препарата содержание его в крови уменьшается в 8 раз, через 1 ч — в 10 и более раз, а через 24 ч выявляются лишь его следы. В это время содержание изотопа в костном мозге намного превышает таковое в крови. У больных 32Р-дипин выводится главным образом с мочой в течение первых суток.

Механизм действия.

Механизм действия дипина, как и других известных фосфорамидов, сводится к нарушению биосинтетических процессов нуклеопротеидного и белкового обменов. Препарат уменьшает содержание ДНК и РНК в опухолевой клетке и изменяет вязкость растворов ДНК. Однако дипин не влияет на процессы инициации синтеза ДНК, т. е. на переход G1 в S фазу, и не препятствует нормальному завершению процесса синтеза ДНК и самого митоза.
Дипин способен задерживать или останавливать клеточное деление. Этот антимитотический эффект связывают либо с нарушениями в S-фазе, либо с блокированием перехода клеток по циклу в G2 фазе.
Учитывая структурные особенности молекулы дипина, содержащей пиперазин, предполагается возможность участия пиперазинового цикла в обменных процессах белковой молекулы путем более активного включения его в биосинтез белка и изменения свойств ферментов. Не исключено, что в организме препарат выступает как окислитель с последующей инактивацией энзимов.
У здоровых животных дипин способен значительно повышать активность растворимой АТФ-азы в селезенке, вилочковой железе, тогда как активность фермента в печени существенно не изменяется. Столь же выраженное повышение активности фермента выявлено и у опухолевых животных, особенно в вилочковой железе и опухоли, в меньшей степени — в селезенке.
В опухолевых клетках происходит значительное угнетение интенсивности дыхания и гликолиза, что может свидетельствовать о нарушениях энергетического обмена и процессов фосфорилирования в результате повреждений митохондриального и лизосомного аппарата клетки, что приводит к активации катаболических ферментов.
В последнее время высказывалась точка зрения, что в механизме противоопухолевого действия важной составляющей является плазматическая мембрана клетки.
Высокая тропность дипина к органам эндокринной системы, значительные изменения, которые препарат вызывает в гипофизе, щитовидной железе и надпочечниках, а также зависимость его антибластической активности от функционального состояния этих желез внутренней секреции позволяют признать их важную роль в опосредованной реакции на препарат.

Показания к применению.

Дипин применяется главным образом при лейкемических формах хронического лимфолейкоза, протекающего с опухолевидными разрастаниями и лейкоцитозом свыше 75-108/л, при наличии резистентности к рентгенотерапии или неэффективности кортикоидных препаратов, а также при ретикулосаркоматозе.
Эффект лечения этих заболеваний выражается в клинико-гематологической ремиссии и улучшении общего состояния, уменьшении размеров лимфоузлов, селезенки и печени, в ослаблении или исчезновении компрессионных явлений, снижении температуры. Состав периферической крови не всегда нормализуется полностью. Больший эффект отмечается у больных с железистой формой хронического лимфолейкоза. Длительность ремиссий 1 —18 месяцев в зависимости от формы и стадии заболевания.
Благоприятные результаты получены также при лечении дипином больных раком гортани III—IV стадии. В некоторых случаях терапевтический эффект наблюдается при раке мочевого пузыря и метастазах гипернефромы.

Способ применения и дозы.

Дипин применяют внутривенно или внутримышечно (внутривенное введение более эффективно).
Лечение больных хроническим лимфолейкозом следует начинать с введения дипина в разовой дозе 5 мг (1 мл 0,5 %-го раствора) ежедневно или 10—15 мг (2—3 мл 0,5 %-го раствора) через день. Интервалы между инъекциями в последующем можно продлить до 2—3 дней в зависимости от степени снижения числа лейкоцитов и тромбоцитов. Общая доза на курс лечения зависит от терапевтического эффекта и может быть доведена до 200 мг(0,2 г.)
При солидных опухолях препарат вводят по 30—40 мг один раз в 3—4 дня, 200—240 мл на курс. Лечение дипином желательно сочетать с применением кортикоидных препаратов и общеукрепляющей терапией.

Побочное действие.

Переносимость дипина обычно хорошая. Из токсических проявлений характерным для дипина является угнетение кроветворения. Поэтому при передозировке препарата или в случае повышенной чувствительности к нему возможно развитие лейкопении (особенно за счет лимфоцитопении) и тромбоцитопении. В отдельных случаях возможно некоторое повышение свертываемости крови за счет подавления ее фибринолитической активности. В этих случаях лечение немедленно прекращают и назначают переливание крови или ее компонентов, а также средств, стимулирующих лейкопоэз (нуклеиновокислый натрий, лейкоген). При развитии тромбоцитопении и геморрагического диатеза показано переливание тромбоцитной массы, применение рутина, аскорбиновой кислоты, препаратов кальция.
У отдельных больных хроническим лимфолейкозом в середине или конце курса лечения может наблюдаться тенденция к ухудшению состава красной крови, что, однако, не должно являться поводом для отмены препарата. Иногда возникают тошнота и рвота.

Противопоказания.

Применение дипина противопоказано при лейкемической или сублейкемической формах лимфолейкоза, при хроническом лимфолейкозе со «спокойным» течением болезни без наличия выраженных опухолевидных разрастаний, а также при тяжелых заболеваниях печени и почек.

Форма выпуска и хранение.

Дипин лиофилизированный выпускают в виде стерильных таблеток, содержащих по 0,02 г (20 мг) препарата каждая и предназначенных для приготовления инъекционных растворов. Таблетки расфасованы по одной в стерильные флаконы. В упаковке 10 флаконов. Сохраняют препарат в темном, прохладном месте по списку А.
Rp.: Dipimim lyophilisati 0,02
D. t. d. № 10 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »