Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Допан - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ДОПАН — DOPANUM
Синоним·. Chloraethylaminouracil.
Допан — оригинальный отечественный препарат, относится к алкилирующим соединениям группы хлорэтиламинов. Он представляет собой 4-метил-5-(ди-(2-хлорэтил)амино)-урацил.
Допан

Обоснованием к синтезу подобных веществ послужила гипотеза о возможности усиления противоопухолевых свойств хлорэтиламинов путем присоединения их к природным гетероциклическим соединениям, играющим значительную роль в обмене веществ. Так были синтезированы хлорэтиламинные производные пиримидина.
У допана две хлорэтиламинные группы связаны с остатком 6-метилурацила. Препарат представляет собой белый с желтовато-серым оттенком мелкокристаллический порошок горького вкуса, без запаха, малорастворим в спирте, практически нерастворим в воде, эфире.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

В связи с плохой растворимостью в физиологических растворителях допан как в эксперименте, так и в клинике применяется перорально. Для исследовательских целей он используется также в виде 0,1—0,01 %-й взвеси в 1—2 %-м крахмальном клейстере. Препарат довольно токсичен, с малой широтой терапевтического действия и низким химиотерапевтическим индексом. Особенностью допана является его избирательное действие на миелоидная ткань Угнетение кроветворения обратимо и выражается, прежде всего, в нарушении гранулоцитопоэза, затем — лимфопоэза и в меньшей степени — эритро- и тромбоцитопоэза. В периферической крови развивается лейкопения, обусловленная уменьшением общего количества псевдоэозинофилов, а также лимфоцитов. При выраженных изменениях в крови и костном мозге наблюдается аплазия миелоидной ткани.
Под влиянием препарата в летальных дозах у животных развивается также заметная атрофия лимфоидной ткани в селезенке, лимфатических узлах, тимусе и слизистой оболочке кишечника. Причиной псевдоэозинопении являются задержка созревания и торможение деления миелоцитов, а лимфопения является следствием задержки деления и разрушения лимфоцитов. Степень угнетения гемопоэза находится в прямой зависимости от применяемой дозы препарата.
Отмечена высокая обратимость изменений, вызванных допаном, в кроветворных органах. После восьмикратного ежедневного введения препарата кроликам в дозе 0,5 мг/кг уже через 2—3 сут общее содержание лейкоцитов крови достигает нижней границы нормы и удерживается на этом уровне до 10 сут. а затем число лейкоцитов полностью восстанавливается. Скорость восстановления разных форм лейкоцитов неодинакова. Очень быстро (через 2 сут) восстанавливается абсолютное количество псевдоэозинофилов, значительно медленнее происходит восстановление числа лимфоцитов, которое даже через 2 недели не достигает фоновых показателей.
Степень угнетения допаном отдельных клеточных форм лейкоцитов связана и с глубиной возникающей лейкопении. При неглубокой лейкопении абсолютное количество лимфоцитов снижается больше, чем число гранулоцитов. При умеренной лейкопении в одинаковой мере нарушаются лимфопоэз и гранулоцитопоэз. В случае развития глубокой лейкопении содержание гранулоцитов снижается сильнее, чем лимфоцитов.
Допан обладает и высокой обратимостью общего токсического действия: за 24 ч она составляет 100 %, тогда как обратимость противоопухолевого действия почти в 3 раза ниже — 32 %.
Допан в МПД не нарушает диурез, не вызывает резко выраженных изменений электрокардиограммы, а также артериального давления у кроликов. Лишь при длительном применении препарата в субтоксических, а чаще в токсических дозах выявляются сдвиги в характере и величине зубцов ЭКГ, свидетельствующие о наличии дистрофических изменений в сердечной мышце, а также нарушения выделительной функции почек, носящие фазовый характер. В токсических дозах допан продлевает реакцию кровяного давления на ацетилхолин и особенно на адреналин, несколько изменяет условно-рефлекторную деятельность животных с преобладанием процессов торможения.
В МПД препарат вызывает быстрое, но неглубокое снижение функциональной активности ретикулярных клеток печени при довольно умеренных морфологических изменениях, которые полностью нормализуются на 10—15-е сутки.
Допан в эксперименте проявил высокую противоопухолевую активность в отношении широкого спектра перевивных опухолей различного гистогенеза и строения вплоть до полного рассасывания некоторых из них. Степень активности при различных опухолях и у разных животных неодинакова и в значительной мере зависит от массы опухоли в начале проведения химиотерапии.
Наибольшую активность допан проявил в отношении саркомы 45 крыс — при курсовом 18—20-дневном введении допана в оптимальной лечебной дозе рост опухоли прекращается полностью. В случае, если к началу лечения масса опухоли достигала в среднем 1 г (1 % массы тела), то у 90—100 % животных происходило полное рассасывание опухолей и в течение 4—5 месяцев рецидивов не отмечалось. При начале лечения в более поздние сроки, когда масса опухоли достигает 4—8 % массы тела, процент рассосавшихся опухолей снижается либо они лишь значительно уменьшаются в размерах.
Процесс излечения допаном саркомы 45 морфологически проявляется в глубоких изменениях как паренхимы, так и стромы опухоли. Наиболее ранним признаком повреждения является снижение митотической активности, распад ядер на капли нуклеопротеида, а в дальнейшем — гибель отдельных опухолевых клеток, которые подвергаются лизису при повышении активности щелочной фосфатазы. На месте рассосавшейся опухоли разрастается коллагеновая ткань, образующая рубец.
Эффективно зарекомендовал себя допан при лечении карциномы Уокера (98 %), саркомы Йенсена (95,4 %), полиморфно-клеточной саркомы Таращанской (93 %), карциномы Герена и остеогенной саркомы (87 %), довольно устойчивой к химиотерапии карциномы Эрлиха (до 84 %), карциномы молочной железы МАП (73 %). Рост саркомы М-1 тормозится на 59 —69 %, лимфосаркомы Плисса — на 61, аденокарциномы молочной железы РСМ — на 57, слизистого рака печени — на 54,3, саркомы Крокера — на 53 %. Слабое антибластическое действие проявил препарат при лечении перевивной гепатомы XXII (37 %), индуцированных ДМБА сарком крыс и аденокарциномы кишечника SB-1. Заметное торможение развития опухолевого процесса вызывает препарат у кроликов с карциномой Брауна — Пирс.
Обладая значительной противоопухолевой активностью в отношении ряда перевивных солидных опухолей, допан в то же время не проявляет отчетливого противолейкозного действия. Резистентными к допану оказались штаммы хондросаркомы и ангиосаркомы человека, гетеротрансплантированные на крысах.
Препарат проявляет цитостатическое действие на опухолевые клетки и в условиях in vitro. При 1-часовой инкубации 10 мг/г допана с тканью саркомы 45 последняя полностью теряет свои онкогенные свойства и не подлежит дальнейшей трансплантации.
При проведении химиотерапии допан может вызывать также общие изменения в организме. Применение препарата в терапевтических курсовых дозах приводит к развитию умеренной быстрообратимой лейкопении. Причем у здоровых животных нарушение гемопоэза выражено сильнее, чем у животных с опухолью, что позволяет предположить связывание препарата с опухолевой тканью. Гипоплазия кроветворных и лимфоидных органов также выражена нерезко. Существенных изменений кровяного давления, сердечной деятельности, диуреза не отмечается. Не выявлено нарушений также со стороны вегетативной нервной системы. Что касается условно-рефлекторной деятельности, то в период введения препарата она протекает на высоком уровне с преобладанием процессов возбуждения.
Допан приводит к угнетению фолликулостимулирующей функции гипофиза, понижению уровня гормона, что оказывает в свою очередь ингибирующее действие на пролиферативные процессы в опухоли.
Фармакокинетика. Введенный перорально допан довольно длительное время циркулирует в кровеносном русле и через несколько часов обнаруживается во всех органах и тканях, в том числе и в опухоли. Распределение 14С-допана происходит неравномерно. Максимум радиоактивной метки через 3 ч накапливается в костном мозге и печени, высокая активность — в кишечнике и желудке, несколько меньше — в почках, селезенке, крови, легком, сердце. Наименьшее содержание препарата — в лимфатических узлах и ткани головного мозга. В костном мозге и печени высокая радиоактивность определяется довольно длительно (до 50 сут), со временем она даже возрастает почти вдвое. Через 2 сут концентрация меченого препарата во всех органах, за исключением костного мозга, печени и пищеварительного тракта, значительно снижается. В лимфатических узлах радиоактивность на протяжении двух месяцев невелика. Избирательное и стойкое во времени накопление допана в некоторых органах находит отражение в тех нарушениях, которые возникают в организме, а также в последействии препарата на кроветворение.
Выводится из организма допан в основном кишечником, а также почками. Наибольшее количество допана выделяется в течение первых суток с мочой, затем экскреция его постепенно снижается. С калом 14С-допан выделяется преимущественно в течение первых 2 суток. В общем суточная экскреция метки постоянна, но если выделяется много радиоактивности кишечником, то значительно меньше — почками, и наоборот. Примечательно, что препарат экстрагируется с мочой в неизмененном виде.

Механизм действия.

Одним из важных звеньев в механизме антибластического действия допана является то, что он, как и другие алкилирующие соединения, оказывает существенное влияние на содержание и интенсивность биосинтеза нуклеиновых кислот. Под влиянием препарата в нормальных тканях здоровых и опухолевых животных обычно происходит более или менее выраженное снижение содержания ДНК и РНК. Однако в селезенке это снижение несущественно, а в слизистой тонкого кишечника уровень РНК даже несколько повышается. Наиболее резистентным к действию препарата оказался нуклеиновый обмен в ткани печени, что согласуется с отсутствием существенных функциональных и морфологических изменений в этом органе.
Значительное понижение интенсивности биосинтеза, а также уменьшение содержания нуклеиновых кислот, главным образом РНК, обусловлено тем, что скорость включения предшественников в РНК на порядок выше, чем в ДНК. Показано, что основным звеном блокирования синтеза РНК и ДНК под влиянием допана в клетках асцитного рака Эрлиха является процесс конденсации нуклеозидтрифосфатов в макромолекулы нуклеиновых кислот под действием РНК- и ДНК- полимераз. Препарат вызывает 50 %-е торможение включения 3Н-урицина и 14С-аденина. По мере повышения его концентрации происходит перераспределение метки за счет накопления меченых предшественников нуклеиновых кислот в кислоторастворимой фракции в форме нуклеозидтрифосфатов, радиоактивность которых увеличивается  более чем в 2 раза. В процессе алкилирования допаном молекулы ДНК образуются сшивки между ДНК и ядерными белками опухолевых клеток.
Допан приводит к угнетению дыхания и гликолиза в клетках опухолей, чувствительных к препарату, тогда как в устойчивых вариантах тех же опухолей изменения аэробного гликолиза и дыхания незначительны. Причем на начальных стадиях химиотерапии торможение дыхания выражено более отчетливо, чем торможение гликолиза. Причинами торможения дыхания и гликолиза могут быть нарушение синтеза и уменьшение содержания дифосфопиридиннуклеотида (ДПН), которые, возможно, возникают в результате изменения ферментативных процессов и функции клеточных ядер опухоли. Между этими процессами существует прямая коррелятивная связь. О нарушении функции ядра опухолевой клетки свидетельствует наличие хромосомных мостиков, отчетливо выраженных на стадии анафазы, и поперечного связывания хромосом. В структурных повреждениях хроматина ядра под влиянием допана нарушается специфическая связь ДНК — белок, главным образом между ДНК и функциональными белками кислой природы. В этом аспекте допан оказался на порядок менее активным, чем эмбихин, но в 2,5 раза активнее сарколизина.
Немаловажное значение, по-видимому, имеет то, что под влиянием допана повышается антигенность клеток опухоли и образуется больше антител, способствующих распаду и лизису опухолевой ткани. В осуществлении противоопухолевого эффекта допана определенную роль играет способность препарата связываться нормальными и опухолевыми тканями, а затем освобождаться в активном состоянии. In vitro допан довольно быстро связывается гомогенатами опухоли.

Показания к применению.

В клинике допан проявляет выраженную активность при лимфогранулематозе, хроническом миелолейкозе (особенно сублейкемических формах), с выраженной спленомегалией и в меньшей мере — при ретикулосаркоме и лимфосаркоме, а также хроническом лимфолейкозе.
При лимфогранулематозе непосредственный клинический эффект можно получить более чем в 80 % случаев. Наряду с субъективным улучшением общего состояния у больных значительно уменьшаются в размерах, а то и перестают определяться увеличенные лимфоузлы, исчезает зуд, нормализуется температура. Ремиссии длятся 1—2 года, а иногда и более. В случаях рецидива либо неполного лечебного эффекта проводят повторные курсы химиотерапии допаном, дополняя лечение другими антибластическими средствами (винбластин, натулан и др.) или лучевой терапией.
При злокачественных лимфомах эффект менее стойкий, ремиссии редко сохраняются более полугода. В случае лейкемизации процесса проводить лечение допаном не рекомендуется. Не следует также применять этот препарат при властной фазе хронического миелолейкоза.

Способ применения и дозы.

Допан применяют только перорально в виде таблеток, желательно на ночь, запивая таблетку киселем. В зависимости от общего состояния больного, переносимости препарата и течения опухолевого процесса суточная доза допана для взрослых может варьировать от 6 до 10 мг через каждые 5 дней после еды. Ослабленным больным с малой массой тела, низким содержанием лейкоцитов и после ранее проведенной лучевой или химиотерапии рекомендуется давать малые дозы (по 6 мг). В начале курса лечения хронического миелолейкоза назначают более высокие дозы допана — 10—15 мг, постепенно снижая их. Курс лечения обычно включает 5—8 приемов препарата в общей дозе 50—80 мг, но в индивидуальных случаях  курсовая доза может варьировать от 0,03 до 0,13 г (30—130 мг). Для детей дозу препарата определяют из расчета 0,1—0,2 мг/кг.

Побочное действие.

У некоторых больных через 5—12 ч после приема допана появляются снижение аппетита, тошнота и рвота. При повышенной чувствительности больного к препарату, длительном его применении или передозировке может развиться лейкопения, обусловленная гранулоцитопенией, а также тромбоцитопения. Препарат обладает последействием, причем постепенное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов крови может продолжаться и после прекращения лечения. Угнетение кроветворения обычно носит обратимый характер, и в течение 2—4 недель наступает его нормализация. Препарат не вызывает существенных нарушений красной крови.

Противопоказания.

Допан противопоказан при формах лимфогранулематоза, протекающих при пониженном количестве лейкоцитов и тромбоцитов, у больных с далеко зашедшей стадией заболевания, при резком истощении. Не следует также применить препарат при обострении хронического миелолейкоза (появлении большого количества гемоцитобластов), при быстротекущих формах лимфогранулематоза, а также при острых лейкозах.

Форма выпуска и хранение.

Допан выпускается в таблетках, содержащих по 0,002 или 0,005 г (2 и 5 мг) препарата. Хранить его необходимо в прохладном и защищенном от света месте. В упаковке 35 таблеток.
Rp.: Dopani 0,002 D. t. d. № 35 in tabul.
S. По 3—5 таблеток через 5 дней (после еды).



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »