Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Зитазониум - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ЗИТАЗОНИУМ — ZITAZONIUM
Синонимы: нолвадекс, тамоксифеи, цитозониум, I. С. I. 46474, Nolvadex, Tamoxifen, Tamoxifenum.
Идея эндокринного лечения злокачественных опухолей молочной железы была высказана около 100 лет тому назад. С этой целью применяли овариэктомию, адреналэктомию и гипофизэктомия), а также андрогенные и эстрогенные препараты. С помощью таких вмешательств удавалось изменить гормональный статус и в ряде случаев достичь не только паллиативных результатов, но нередко — и длительной ремиссии.
Известно, что большинство опухолей молочной железы являются гормонозависимыми, т. е. в присутствии эстрогенов опухоли растут быстрее. Даже в случае, если больная находится в менопаузе или после проведения овариэктомии, секреция эстрогенов может продолжаться надпочечниками. Для подавления гормональной активности эстрогенов и были предприняты попытки изыскания новых лекарственных веществ, которые бы обладали свойством угнетать действие эстрогенов в самих опухолевых клетках. Был синтезирован ряд эффективных антиэстрогенных соединений для лечения гормонозависимого рака молочной железы, среди которых наиболее активным оказался тамоксифен, выпускаемый фирмой «I. С. I». Венгерскими учеными был разработан новый метод промышленного производства этого соединения, получившего название «зитазониум».
Зитазониум (тамоксифен) производится в настоящее время Фармако-химическим заводом в Венгрии в виде таблеток. В онкологических клиниках СССР ранее применялся тамоксифен, а в последнее время—зитазониум— антиэстроген, который является производным трифенилэтилена.
По химическому строению зитазониум представляет собой 1-(4- (2-диметиламиноэтокси)-фенил)-транс-1,2-дифенил-1-бутен. Внешне это бесцветное кристаллическое безвкусное вещество, растворимое в горячей воде в соотношении 1 : 2, довольно легко — в метаноле.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Зитазониум — малотоксичный антиэстрогенный препарат. При пероральном введении параметры его острой токсичности находятся в пределах 2—3 г/кг. Мыши менее чувствительны к препарату, чем крысы. При внутрибрюшинном введении сравнительная токсичность у мышей и крыс составляет 1 : 4 соответственно.
Зитазониум
Зитазониум
При однократном пероральном введении крысам препарата в дозе, в три раза превышающей дозу для человека, никаких нарушений
функций органов и тканей не обнаружено. После многократного введения препарата в дозе, в 10 раз превышающей дозу для человека, у животным отмечается лишь умеренное и обратимое нарушение функции печени. В обоих случаях прирост массы тела животных отстает от такового у контрольных животных приблизительно в 2 раза. Существенных изменений весовых коэффициентов жизненно важных органов не выявлено, за исключением некоторого отставания в приросте массы надпочечников и повышения прироста массы селезенки. В субтоксических дозах зитазониум вызывает умеренное снижение общего количества лейкоцитов крови, в основном за счет клеток лимфоцитарного ряда, незначительные обратимые сдвиги в уровне щелочной фосфатазы и снижение содержания сахара в крови и антитоксической функции печени. В высоких дозах препарат приводит к нерезко выраженным дистрофическим изменениям в печеночной ткани: полнокровию ткани за счет повышения проницаемости стенок сосудов, дискомплексации печеночных балок, вакуолизации цитоплазмы клеток печени без повреждения ядра и сморщиванию ретикулярных клеток.
В сублетальных дозах у собак препарат вызывал обратимые поражения герминативных органов и холеостаз, а при введении препарата беременным крысам обнаруживалась деформация ребер у новорожденных, по-видимому, за счет механического сдавления плода тканью матки, которая утолщается и уплотняется по сравнению с тканью контрольных животных. Кроме изменений в печени наблюдаются гиперплазия лимфоидной ткани в селезенке и лимфоузлах, гистолимфоцитарная инфильтрация в легких. В остальных органах существенных изменений не выявлено.
Основные биологические эффекты зитазониума выявляются в эндокринных органах. При введении различным млекопитающим зитазониум проявляет сильное антиэстрогенное и значительное антигонадотропное действие. Лишь у мышей наблюдается слабый эстрогенный эффект. При введении препарата крысам на 3—4-е сутки после зачатия препарат предупреждает имплантацию осемененной клетки внутрь матки и выборочно подавляет восприятие эстрадиола специфическими эстроген-рецепторами. Антиэстрогенное действие препарата выражается в подавлении корнификации вагинальных чешуек у половозрелых овариоэктомированных крыс-самок, индуцированных эстрадиолом, а также в значительном понижении утеротропного действия эстраднола. Сам по себе зитазониум стимулирует увеличение массы матки, но в то же время приводит к ингибированию роста этого органа, вызванного эстрадиолом. В эксперименте обнаружено также противозачаточное действие зитазониума, подавляющего имплантацию оплодотворенных яйцеклеток внутрь матки, в значительной мере оно носит дозозависимый характер и зависит от сроков беременности. В разовой дозе 0,1 мг/кг зитазониум на 2-е сутки беременности снижает имплантацию осемененных клеток у 25 %, а при введении его на 4-е сутки — у 87,5 % беременных животных. Увеличение дозы препарата вдвое — до 0,2 мг/кг — приводит к 100 %-му блокированию имплантации яйцеклетки.
Зитазониум не проявляет в эксперименте ни андрогенного, ии антиандрогенного, ни гестагенного эффекта. В невысоких дозах (5 мг/кг) при пероральном двухнедельном введении крысам-самцам он не вызывает значительного изменения массы яичек и добавочных половых желез. Лишь в очень высоких сублетальных дозах (135 мг/кг) масса яичек, семенных пузырьков и вентральной доли предстательной железы существенно снижается, что свидетельствует о выраженном антигонадотропном его действии. На фоне заметной общей токсичности этой дозы препарата значительно снижается масса тела животных при повышении массы надпочечников. При введении одновременно с тестостерон-пропионатом зитазониум угнетает действие последнего на повышение массы простаты.
Противоопухолевое действие зитазониума обнаружено у животных с индуцированными диметилбеизантраценом (ДМБА) и N-нитрозометилмочевиной опухолями молочных желез. В результате проведенной терапии этим препаратом выход индуцированных опухолей значительно задерживается, а рост уже вышедших опухолей заметно тормозится. Правда, не во всех случаях удается добиться эффекта. 10—15 % опытных крыс не реагируют на лечение. Исследователи объясняют это тем, что не все индуцированные указанными канцерогенами опухоли являются гормонозависимыми. Столь четко выраженное антибластическое действие проявляет лишь транс-вариант зитазониума, тогда как цис-вариант этого препарата не только не оказывает ингибирующего действия на индуцированные опухоли, а даже несколько стимулирует их рост.

Фармакокинетика и метаболизм.

Судьбу 14С-знтазониума в организме и пути его биотрансформации изучали на различных видах животных — грызунах, собаках и резус-обезьянах. При пероральном введении препарат хорошо всасывается в желудке. Отмечается два максимальных подъема уровня радиоактивной метки в плазме крови. Первый пик регистрируется через 1—6 ч после введении препарата, а второй — спустя 24—44 ч. Циркулирует препарат в крови довольно долго, и радиоактивность плазмы крови снижается медленно. Как у собак, так и у крыс отмечена внутрипеченочная циркуляции препарата. Зарегистрировано два периода полувыведения радиоактивной метки из сыворотки крови. Начальное время полувыведения составляет 5—22 ч (в зависимости от вида животных), а второй период полувыведения — 25—170 ч.
Выделение зитазониума носит затяжной и двухфазный характер. Начальное время биологического полувыведения меченого препарата составляет 24—53 ч, а «окончательное» время — от 3 до 18 сут. Выведение зитазониума из организма происходит главным образом с калом (около 80—90 % введенной радиоактивности) и в очень небольшом объеме с мочой. Причем в первой фазе с желчью выделяется у крыс 22—53 %, а у собак — 20—21 % введенной радиоактивной метки. Затем происходит повторное всасывание препарата из кишечного тракта (у крыс — 57 %, а у собак — 69 % меченого препарата). Зитазониум как бы депонируется в организме и длительное время рециркулирует в нем.  
Зитазониум выделяется почти исключительно в виде метаболитов. Метаболизм у различных видов животных очень сходен. Меченые продукты биотрансформации появляются в кале и моче главным образом в виде глюкуронида и других конъюгатов, а также неопределенных полярных метаболитов. Оригинальное вещество в экскрементах обнаруживается в виде следов. У собак в кале удалось выделить четыре, а в желчи — два метаболита. Выяснилось, что как в кале, так и в желчи первым этапом биотрансформации зитазониума является гидроксилирование ароматического кольца — моногидроксипроизводного, являющегося основным метаболитом препарата. Следующий этап заключается в образовании дигидрокси-, а затем метоксиметаболитов. Гидроксипроизводное частично конъюгируется с глюкуроновой кислотой, а впоследствии частично выделяется или вновь всасывается из кишечного тракта после гидролитического расщепления. В эксперименте моиогидроксизитазониум оказался более активным антиэстрогеном, чем сам зитазониум. Возможно, что этот продукт биотрансформации  способствует антиэстрогенному действию препарата.
Фармакокинетика и биотраисформация14 С-зитазониума изучены также в организме женщин. Максимальный уровень радиоактивной метки в плазме крови после приема таблеток препарата в лечебной дозе 0,3 мг/кг наблюдается в промежутке между 4—7 ч, что соответствует 0,06—0,15 мкг/мл зитазониума. Неизмененный препарат составлял 20—30 % введенной радиоактивности. Время полувыведения из плазмы крови 11 ч. Затем уровень радиоактивности в крови постепенно снижается и через две недели соответствует 0,013 мкг зитазониума. В это время, т. е. после перорального приема препарата в суточной лечебной дозе, обеспечивается высокий уровень его в крови на протяжении довольно длительного времени, о чем свидетельствует замедленность его биологического полувыведения. Выведение препарата из организма также происходит довольно медленно и преимущественно с калом. В течение восьмидневного наблюдения за больными в моче выявлено около 9 % радиоактивной метки, а в кале — 20%: через 2 недели в кале обнаружено 51 %, а в моче — 14 % меченого препарата и его метаболитов. Расчеты показали, что время биологического полураспада составляет около 4—9 сут. Основным метаболитом в организме человека также является моногидрокси-зитазониум. Как сам препарат, так и его метаболиты находятся в кале в виде полярных конъюгатов. Таким образом, выявленная в эксперименте кишечно-почечная циркуляция зитазониума подтверждена и для женского организма.
Высказывается мнение, что зитазониум может депонировать глюкуронид, из которого под влиянием ферментов освобождается гидроксилатный метаболит. Пролонгирование же антиэстрогенного эффекта препарата, по-видимому, происходит благодаря кишечно-почечной рециркуляции как самого зитазониума, так и основного метаболита — моногидроксилированной его формы.

Механизм действия.

Механизм действия зитазониума окончательно не ясен, так как препарат в организме нередко проявляет биполярные свойства. С одной стороны, четко установлено на крысах его антиэстрогенное действие, но в то же время он может проявлять относительно слабое эстрогенное действие. Зитазониум ингибирует увеличение массы матки животных при введении эстрадиола, а сам по себе препарат, напротив, вызывает даже стимуляцию роста этого органа, хотя максимальный утеротопический эффект гораздо менее выражен, чем таковой при применении одного эстрадиола. Биполярные свойства зитазониума наблюдаются также при действии на гипофизарно-гипоталамическую систему. Препарат способен не только освобождать пролактин из гипофиза, но также ингибировать секрецию этого гормона, если пролактин стимулируется эстрадиолом. Неопределенность вызываемых в организме биологических эффектов затрудняет проведение четких параллелен с вызываемым зитазониумом противоопухолевым действием. Согласно клиническим данным, в период успешного лечения препаратом больных раком молочной железы у одних наблюдается значительное повышение уровня эстрадиола в сыворотке крови, а у других — снижение содержания пролактина. Однако отсутствие повышения или снижения содержания этих гормонов нередко отмечалось и на фоне выраженной клинической ремиссии.
Венгерские исследователи считают, что лечебный эффект препарата чаще выявляется в условиях повышенного уровня эстрадиола наряду с подавленной секрецией пролактина. В то же время имеются данные, что у больных с выраженным противоопухолевым эффектом после лечения зитазониумом на фоне понижения уровня пролактина наблюдалось временное повышение уровня эстрадиола.
Столь неоднозначные результаты позволили предположить, что зитазониум в организме женщин приводит к постепенному установлению нового гормонального равновесия — гомеостаза — препятствующего росту опухоли. Подобные данные получены и в эксперименте. У животных с индуцированными ДМБА опухолями молочных желез зитазониум вызывал сходные сдвиги в содержании пролактина и эстрадиола независимо от того, реагировали они на лечение или нет. Высказывается мнение, что основное действие зитазониума направлено непосредственно на опухолевую клетку, в которой препарат блокирует связывание эстрогенов на эстрогенспецифическом рецепторе в клетке-мишени. Этот феномен непосредственного присоединения блока эстрогена в опухолевой клетке предположительно признается первичным механизмом действия препарата.
Наряду с прямым действием на клетки опухоли зитазониум может приводить к торможению опухолевого роста посредством других механизмов, например действуя на функцию гипофизарно-гипоталамической системы и на яичники.
Столь различные точки зрения в отношении биологических эффектов, вызываемых зитазониумом, позволяют заключить, что противоопухолевый эффект препарата обусловлен различными механизмами воздействия как на гормональную систему организма, так и непосредственно на опухолевую ткань. Проявляет ли зитазониум цитостатический эффект на клетки опухоли при посредстве так называемой субстанции антиэстрогенного происхождения, в настоящее время однозначно не выяснено.

Показания к применению.

Противоопухолевое действие зитазониума основывается на его антиэстрогенных свойствах. Препарат рекомендован для лечения распространенного и прогрессирующего рака молочной железы у женщин с множественными метастазами в различные органы и ткани. Он проявляет также лечебный эффект при раке молочной железы у мужчин, при раке тела матки. Имеются сведения об эффективности его при злокачественной меланоме и раке почки. Препарат применяется для паллиативного лечения генерализованной карциномы молочной железы у больных, хирургическое вмешательство или лучевая терапия которым не показаны, либо после оперативного удаления опухоли с целью коррекции гормонального статуса.
Антибластическое действие зитазониума примерно соответствует эффекту, достигаемому с помощью андрогенной или эстрогенной терапии. Однако по сравнению с уже признанной классической гормональной терапией при лечении зитазониумом больных побочные явления не столь серьезны и возникают значительно реже. Да и по механизму противоопухолевого действия эти оба вида эндокринного воздействия отличаются.
Возможно также профилактическое применение препарата либо его назначение при опухолях, резистентных к цитостатической терапии. Зитазониум может использоваться как самостоятельно, так и в комплексе с лучевой терапией и другими цитостатическими средствами.
Лучше всего поддаются рассасыванию метастазы опухоли в мягкие ткани и кости. Препарат следует назначать больным раком молочной железы с естественной или искусственно вызванной менопаузой. Эффективность может быть достигнута более чем в половине случаев с ремиссиями длительностью до 2 лет. Лечебный эффект может быть получен и у больных, находящихся в пременопаузе, особенно у лиц. имеющих эстроген-рецепторположительные опухоли,

Способ применения и дозы.

Начальная суточная доза зитазониума составляет 20 мг (по 1 таблетке 10 мг 2 раза ь день), затем дозу повышают до 30 мг. а через 7—10 дней — до 40 мг в день (по 20 мг 2 раза в день). В случае необходимость и отсутствия побочных явлений суточная доза может быть доведена до 60 мг( 3 раза по 20 мг). Лечение обычно длительное на протяжении 2,5 —3, а иногда и более месяцев. Повторные курсы проводят после 1—2 месяцев перерыва.

Побочное действие.

Большинство больных переносят препарат хорошо. Побочные реакции наблюдаются редко и слабо выражены. В период длительного лечения зитазониумом в высоких дозах может снижаться аппетит, появляться тошнота, иногда—приливы крови. Изредка возникают слабые кожные высыпания на лице, шее, груди, маточные кровотечения, гиперкальциемия. Описаны случаи появления боли в очагах поражения. Снижение дозы и увеличение интервала между приемами препарата могут ослабить эти побочные явления.

Противопоказания.

Не рекомендуется лечить зитазониумом женщин до наступления климактерического периода.
Форма выпуска и ранение. Зитазоннум выпускают в таблетках, содержащих по 10 мг препарата. Во флаконе упаковано 60 таблеток. Препарат сохраняют в темном, прохладном месте. Производится в Венгерской Республике.
Rр.: Zitaconii 0.01 г
D. t. d. № 60 in tabul.
S. По 1 таблетке 2—3 раза в день после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »