Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Карминомицин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

КАРМИНОМИЦИН - CARMINOMYCINUM
Синонимы: карубицин, Carminomycin, Carubicin, NSC-180024.
Оригинальный отечественный антибиотик. Относится к группе антрациклинов, являющихся гликозидами аминосахаров, хромофорная система агликонов которых представлена различными оксиантрахинонами Выделен антибиотик впервые из культуры лучистого грибка Actinomadura carminata. Он может также продуцироваться и другим видом — Streptomyces cremeospini.s. Продуценты образуют этот антибиотик в виде смеси нескольких компонентов, из которых практическое применение нашел только карминомицин 1. По химической структуре карминомицин очень близок рубомицину. Единственное отличие состоит в том, что у карминомицина в положении 4 агликона находится гидроксильная группа вместо метоксильной у рубомицина. В молекулу карминомицина входят аминосахар, идентичный таковому даунозамина, и агликон карминомицинон.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Хотя по биохимическим и молекулярным механизмам действия карминомицин не имеет существенных отличий от других антрациклинов, спектр его противоопухолевой активности и побочное действие заметно отличаются.
Карминомицин
Карминомицин
Карминомицин в отличие от рубомицина обладает более широким спектром антибластической активности и в эксперименте оказал выраженный противоопухолевый эффект при ряде солидных опухолей. Это единственный антибиотик среди природных антрациклинов который хорошо всасывается из пищеварительного тракта и проявляет почти такую же противоопухолевую активность при пероральном введении, как и при внутривенном Антибиотик обладает широким спектром антибластического и антилейкозного действия при различных опухолях и остропротекающих формах лейкозов животных (штаммы L-1-10, ЦОЛИПК № 8 Р-388 и лейкоза La). Карминомицин подавляет также рост грамположительных бактерий, некоторых грибков и простейших и малоактивен в отношении грамотрицательных бактерий.
Наибольшую токсичность препарат проявляет при внутрибрюшинном введении в связи с высокой всасывательной способностью брюшины. Установлены довольно большие различия в видовой чувствительности к антибиотику даже в пределах одного ряда грызунов. Препарат характеризуется также высоким химиотерапевтическим индексом.

Побочное влияние этого антибиотика определяется прежде всего направленным повреждающим действием его на быстро обновляющиеся нормальные системы организма, к которым относятся костный мозг, лимфоидные органы, эпителий пищеварительного тракта, кожа, волосяные фолликулы и репродуктивные органы. Эта группа нарушений носит неспецифический характер. К специфическим осложнениям, характерным для карминомицина, следует отнести кардиотоксичность.

При подкожном введении его у животных возникают инфильтраты. Кумулятивные свойства антибиотика при многократном применении выражены нерезко.
Основным проявлением токсичности карминомицина является угнетение кроветворения, которое может возникать уже в процессе введения препарата либо в ближайшие сроки после его завершения. Даже в терапевтических дозах антибиотик может оказывать отчетливое миелодепрессивное действие и вызывать в некоторых случаях гипоплазию костного мозга.
Наиболее частым проявлением миелотоксичности является уменьшение в периферической крови общего количества лейкоцитов за счет снижения числа как лимфоцитов, так и гранулоцитоз. Угнетение тромбоцитопоэза выражено слабо. В большей мере нарушается эритропоэз. И хотя уменьшение числа эритроцитов в период химиотерапии карминомицином наблюдается редко, тем не менее уже в ранние сроки отмечается заметное снижение содержания ретикулоцитов крови.
В костном мозге наблюдается снижение количества миелокариоцитов за счет уменьшения количества малодифференцированных клеток эритроидного и миелоидного рядов, появляются увеличенные в размерах ретикулярные, плазматические и лимфоидные элементы, а также клетки с хромосомными аберрациями, обусловленными мутагенным действием препарата.
У животных нарушения кроветворения носят четкий дозозависимый характер. В терапевтических дозах препарат вызывает нерезко выраженные и легкообратимые изменения. В высоких дозах антибиотик приводит к значительным сдвигам в системе кроветворения. Существует мнение, что карминомицину не свойственна кумулятивная миелодепрессия.
Миелоингибирующий эффект карминомицина связан с непосредственной гибелью значительной части пролиферирующей субпопуляции стволовых клеток, снижением числа колониеобразующих клеток, блокированием митотического цикла гемопоэтических элементов, сохранивших способность к репопуляции, нарушением качества и увеличением продолжительности митозов, снижением скорости дифференцировки клеток.
Полипотентные стволовые клетки-предшественники характеризуются значительной резистентностью к препарату: за счет них и начинаются репаративные процессы. И хотя впоследствии происходит восстановление состава крови, определенное время еще сохраняется ограничение функциональной активности и резервных возможностей гемопоэза на дополнительные нагрузки.
Анализ данных гематологических исследований свидетельствует о том, что наиболее чувствителен к карминомицину эритропоэз. После как однократного в высокой дозе, так и курсового введения в терапевтической дозе препарат приводит к значительному угнетению эритроидного ростка костного мозга, снижению числа ретикулоцитов, а иногда и эритроцитов периферической крови. Заметное подавление гранулоцитопоэза отмечается лишь после введения препарата в полулегальной дозе.
Карминомицин характеризуется отчетливым лимфотропным эффектом. Тромбоцитопоэз существенно не нарушается, хотя функциональное состояние тромбоцитов иногда изменено.
Отличительной особенностью карминомицина, как и других антибиотиков-антрациклинов, является его токсическое действие на сердце. Изменения в сердечной мышце выражены слабо и возникают обычно в поздние сроки после завершения курса химиотерапии.
Амплитудные показатели ЭКГ обратимы и изменяются у животных непостоянно и незначительно.
При однократном и многократном введении карминомицина собакам даже в высоких дозах показатели функционального состояния печени и почек, уровень сахара и электролитов в крови существенно не изменяются.
После введения препарата в летальных дозах в большинстве органов и тканей животных не выявлено необратимых морфологических нарушений. Отмечаются лишь незначительные и преходящие дистрофические изменения в почках, печени, селезенке и слизистой тонкого кишечника. Лимфотропное действие антибиотика проявляется в разрежении лимфоидной ткани фолликулов селезенки и лимфоузлов. Препарат в эксперименте существенно не влияет на уровень артериального давления, дыхание, вегетативную нервную систему и нервно- мышечную передачу, гладкую мускулатуру сосудов и кишечника. Выявлены некоторые нарушения со стороны органов пищеварительного тракта, интенсивность и сроки восстановительных процессов в которых зависят от дозы препарата. При курсовом введении антибиотика могут возникать обратимые дистрофические и даже деструктивные изменения эпителиальных и железистых структур органов, особенно тонкого кишечника, сопровождающихся нарушением слизеферментообразующей и всасывательной его функций. Восстановление морфофункциональных изменений происходит в течение 8—10 дней.
Иногда препарат проявляет нерезко выраженную гепатотоксичность, причем метаболические сдвиги обычно носят обратимый характер и быстро нормализуются.
На фоне высоких доз препарата особенно отчетливы нарушения в энергетическом обмене печени а при использовании его в небольших дозах изменения менее выражены и носят фазовый характер. Уровень сахара крови, содержание гликогена и жира в печени без существенных изменений.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы возникают очень редко. Лишь в токсических дозах антибиотик может вызывать дистрофические изменения в ткани почек. После курсового применения существенных морфофункциональных сдвигов в почках не выявлено, за исключением незначительных гемодинамических расстройств, повышения спонтанного диуреза и натрий-уреза. Изменения эти преходящи.
Карминомицин обладает слабым иммунодепрессивным действием. Он может подавлять как первичный, так и вторичный иммунный ответ у животных. При этом на фоне редукции лимфоидной ткани в селезенке и тимусе происходит кратковременное снижение числа антителообразующих клеток в результате прямого ингибирования размножения клона иммунокомпетентных клеток. Препарат способен подавлять трансплантационный иммунитет, но в то же время он не влияет на формирование иммунологической памяти у животных. Это свидетельствует о высокой чувствительности к нему клеток-киллеров. В ранние сроки после введения высоких доз антибиотика подавляется главным образом система В-лимфоцитов и не страдает хелперная функция Τ- клеток. Выявлено относительно избирательное действие его на клетки- супрессоры.
Продуктивная фаза иммуногенеза более чувствительна к действию карминомицина, на что указывает снижение числа бляшко- и розеткообразующих клеток в селезенке и уровня сывороточных антител у животных.
Наряду с процессами деструкции в лимфоидной ткани происходят процессы ее восстановления.
В период применения карминомицина может также происходить нарушение функциональной активности циркулирующих нейтрофильных лейкоцитов, проявляющееся в снижении их фагоцитарной реакции с преимущественным поражением завершающей фазы фагоцитоза. Весьма ценным представляется тот факт, что после излечения карминомицином животных с первичным лимфаденозом они приобретают устойчивость к повторной перевивке этого лейкоза.

Фармакокинетика и метаболизм.

После внутривенного введения антибиотика мышам концентрация его в крови резко уменьшается уже к концу первых 5 мин, после чего карминомицин быстро накапливается в тканях организма, преимущественно в печени, почках, легких и селезенке. Особенно длительное время он сохраняется в селезёнке. Препарат способен проникать в ткани головного мозга.
 
В селезенке препарат обнаруживается в течение суток, в остальных органах — на протяжении 3—5 ч. Выводится он из организма с калом (до 11 %) и с мочой (2,5—4 % за сутки). После перорального применения антибиотик выводится спустя 27—30 ч.
Основным метаболическим продуктом биотрансформации карминомицина является 13-дигидрокарминомицин, который под влиянием цитоплазматической альдокеторедуктазы появляется в тканях уже через 20 мин после внутривенного введения препарата животным. Через 48 ч его содержание в почках и селезенке превышает исходную концентрацию антибиотика в этих органах.
В клетках может происходить также расщепление гликозидной связи с образованием агликона и 7-дезоксиагликона, которые обладают очень низкой биологической активностью и являются продуктами инактивации.

Механизм действия.

Карминомицин и опухолевых клетках избирательно подавляет синтез нуклеиновых кислот, причем в некоторых опухолях он тормозит преимущественно ситез ДНК или РНК, в других — в равной степени синтез ДНК и РНК.
При этом на протяжении длительного времени синтез белка в клетках не замедляется. С внутриклеточной ДНК антибиотик образует комплексы, что приводит к нарушению ее структуры и матричной активности в процессах репликации и транскрипции, а также подавлению ДНК-зависимого синтеза РНК. Изменения конформации ДНК повышают ее чувствительность к действию специфических нуклеаз, способствуют индукции однонитевых разрывов и повышению вязкости макромолекулы. Молекулярные механизмы цитостатического действия препарата осуществляются главным образом по типу интеркаляции, что может вызывать возникновение сшивок ДНК — белок.
Карминомицин способен образовывать комплексы и с рибосомной РНК. Он связывается с пуриновыми нуклеотидами, нуклеотидами и основаниями, но не взаимодействует с пиримидинами. Препарат быстро и в больших количествах накапливается в опухолевых клетках, что в значительной мере определяет степень их чувствительности к антибиотику.
В механизме действия важная роль принадлежит также снободнорадикальным процессам и особенностям проникновения через цитоплазматическую мембрану. Обладая антимитотическим действием, препарат приводит к блокированию перехода клеток опухоли из одной фазы клеточного цикла в другую, замедляя либо прерывая их пролиферацию. Наиболее уязвимой оказалась фаза S, после нее G2. Фаза G1 относительно резистентна к действию препарата, хотя он может блокировать митоз во всех стадиях репродуктивного цикла. Наряду со снижением митотической активности в клетках опухолевых и нормальных тканей возникают хромосомные аберрации, которые, очевидно, и являются непосредственной причиной гибели клеток.
Перечисленные молекулярные механизмы действия карминомицина во многом являются причинами поражения нормальных клеток, характеризующихся высокой фракцией клеточного роста. Не последнюю роль играет также способность препарата подавлять процессы репарации после повреждения.

Показания к применению.

Карминомицин оказывает лечебный эффект при некоторых видах опухолей, которые малочувствительны к другим цитостатикам. Это прежде всего саркомы мягких тканей, саркомы и хорионэпителиомы матки и др. При саркомах мягких тканей различного гистологического строения препарат приводит к частичной регрессии опухолей и метастазов как непосредственно после курса лечения, так и спустя некоторое время. В ряде случаев эффект достигается уже после двух курсов химиотерапии. При этом уменьшаются размеры первичной опухоли и ее рецидивов, а также метастатические узлы к легких, печени и мягких тканях. Продолжительность ремиссии иногда достигает 10—16 месяцев.
Особого внимания заслуживают результаты лечения карминомицином больных саркомой матки. Эффективность терапии иногда достигает 40 %, при этом у ряда больных — с полной ремиссией опухоли.
У препарата отсутствует перекрестная резистентность не только к алкилатам, но и к антрациклинам. Так, при хорионэпителиоме матки с множественными метастазами, резистентными к рубомицину и метотрексату, антибиотик оказывает выраженное противоопухолевое действие с полной регрессией опухоли и довольно длительными ремиссиями (2—4 года).
Препарат применяется также при раке молочной железы, лимфогранулематозе, ретикулосаркоме, нейробластоме, опухоли Вильмса у детей, острых лейкозах и неходжкинских лимфомах.

Способ применения и дозы.

Препарат вводят внутривенно, растворяя содержимое флакона в 20 мл физиологического раствора. Применяют его в двух режимах — дробно-протяженном и цикловом. При протяженном режиме препарат вводят по 10—15 мг (7,5 мг/м2) 2 раза в неделю в течение 3 недель. Курсовая доза антибиотика 60—75 мг (30— 45 мг/м2). Интервал между курсами 4 недели. Для больных, ранее прошедших курс интенсивной химиотерапии, курсовая доза не должна превышать 50 мг. При коротком режиме лечения препарат вводят по 8 мг (5 мг/м2) ежедневно в течение 5 дней, на курс назначают 40— 45 мг (20—25 мг/м2). Повторные курсы проводят через 3—4 недели. При остром лейкозе разовую дозу можно увеличить до 10—15 мг (6— 8,5 мг/м2) при ежедневном введении препарата в течение 3—5 дней, Детям карминомицин вводят в дозе 0,1—0,2 мг/кг два раза в неделю на протяжении 2—3 недель.

Побочное действие.

Непосредственно в период лечения карминомицином у больных могут наблюдаться общая слабость, тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит, флебиты, позднее — тахикардия, боли в области сердца. Основным проявлением токсичности является угнетение кроветворения. У больных возможно развитие умеренной лейкопении, тромбоцитопении и реже — анемии, частота, степень и характер которых зависят от режима лечения и курсовой дозы препарата. При наличии изменений на ЭКГ лечение необходимо временно прекратить.

Противопоказания.

Не следует назначать препарат при сопутствующих заболеваниях сердца и печени и в случаях наличия у больных анемии, лейкопении и тромбоцитопении.

Форма выпуска и хранение.

Выпускается карминомицин во флаконах, содержащих по 0,005 г (5 мг) препарата. Хранить его необходимо в прохладном, защищенном от света месте по списку Б.
Rp.: Carminomycini 0,005
D. t. d. № 20 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »