Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Лофенал - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ЛОФЕНАЛ — LOPHENALUM
Лофенал — оригинальный отечественный препарат. Относится к группе хлорэтиламинов, природным носителем которых является аминокислота. Обоснованием к синтезу подобных соединений послужило предположение о вариабельности в утилизации незаменимых кислот различными опухолями. С другой стороны, не исключено, что структура аминокислоты — носителя алкилирующей группы, может оказывать влияние на распределение веществ в организме, перенос его через мембраны и биотрансформацию. Известно, что аминокислоты проходя г через мембраны опухолевых клеток в 4—5 раз легче, чем через мембраны нормальных клеток.
В лофенале с n-ди-(2-хлорэтил)-аминофенил-уксусной кислотой связан амидной связью фенилаланин. По химическому строению препарат представляет собой я-ди-(2-хлорэтил)-аминофенацетил-L- фенилаланин. Это белый мелкокристаллический порошок без запаха, горьковяжущего вкуса, практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Токсичность лофенала невысока и в значительной мере зависит от вида животного и пути его введения. Так как лофенал нерастворим в воде, как в эксперименте, так и в клинике его применяют перорально.
Характерной чертой препарата является то, что признаки интоксикации у животных развиваются лишь спустя несколько дней после введения. После применения лофенала в летальных и токсических дозах обнаруживается его нейротропное действие, проявляющееся в возникновении клопико-тонических судорог различной интенсивности.
Лофенал
Отчетливо выражено лейкотоксическое действие препарата — резко (на 64—74 %) уменьшается содержание лейкоцитов крови, особенно за счет незернистых лимфоидных элементов, тогда как гранулоцитопоэз угнетается незначительно. Наблюдается сдвиг лейкоцитарной формулы влево и увеличение числа эозинофилов.
У половозрелых животных лофенал в токсических дозах вызывает значительное уменьшение семенных клеток вплоть до полного их исчезновения. В острых опытах он приводит к весьма незначительным колебаниям кровяного давления при отсутствии существенных изменений электрокардиограммы.
В однократной МПД препарат не вызывает существенных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, дыхания, массы тела кроликов, не изменяет артериальное давление. При введении лофенала в курсовых МПД интактным крысам несколько уменьшаются содержание альбуминов и альбумино-глобулиновый коэффициент, увеличивается содержание α-глобулинов, значительно снижается активность холинэстеразы. При лечении лофеналом животных с опухолями уменьшается содержание общего белка сыворотки крови, возникает диспротеинемия, снижаются активность трансаминазы и карбоангидразы крови.
Антибластическую активность лофенал проявил на широком спектре перевивных опухолей. В лечебном режиме высокий эффект получен у крыс с саркомой 45—99,9 % торможения, причем у 75— 90 % животных опухоли полностью рассасываются; при саркоме Йенсена наблюдается 97,7 %, при карциноме РС-1 — 86 % торможения роста опухоли Несколько менее выраженный эффект отмечается при карциноме Герена — 74 %, саркоме М-1—53, лимфосаркоме Плисса — 46,5, карциноме Эрлиха — 60,9 % торможения роста опухоли.
В морфологической картине ядер опухолевых клеток наблюдаются пикноз и кариорексис. К концу курса химиотерапии на месте распада опухолевой ткани происходит разрастание соединительнотканных элементов, образующих в случае полного рассасывания опухоли рубец.
Существенные изменения выявлены также в ультраструктуре опухолевых клеток. Наиболее ранним признаком повреждения клеток опухоли являются изменения в митохондриальном аппарате. Вслед за гибелью митохондрий наступает повреждение эндоплазматической, особенно эргастоплазматической сети, увеличение числа лизосом, липидных включений, распад мембран цитоплазмы и, наконец, ядра. Эти данные свидетельствуют о том, что лофенал нарушает энергетику опухолевой клетки, и прежде всего — процессы окислительного фосфорилирования.
Цитотоксичность препарата доказана также при инкубации с опухолевыми клетками in vitro. При этом отмечается потеря онкогенных свойств саркомой 45. Показано, что в организме лофенал лучше связывается с клетками опухоли, чем in vitro.
Выявлен интересный факт, что после воздействия препаратом на опухолевые клетки наряду со снижением или потерей онкогенности заметно повышается их иммуногенность, т. е. более отчетливо выявляются их антигенные структуры а в иммунных сыворотках появляется большее количество антител к поврежденным препаратом опухолевым клеткам, чем при иммунизации нативной тканью опухоли.
Высказывается предположение, что после проведенной химиотерапии лофеналом происходит аутолиз клеток опухоли, в результате чего лучше выявляются содержащиеся в них в небольшом количестве антигены. Не исключена возможность появления слабых антигенных модификаций, повышающих иммуногенность ткани опухоли.
После курсового введения лофенала в терапевтической дозе также отмечаются изменения кроветворения. В периферической крови в 2,5—3 раза снижается общее количество лейкоцитов, особенно за счет лимфоцитов. Отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы влево с повышением числа эозинофильных лейкоцитов. Количество эритроцитов и тромбоцитов существенно не изменяется. Выявлена вариабельность лейкотоксического действия лофенала, степень которого зависит от глубины начальной лейкопении. Лишь при развитии неглубокой лейкопении абсолютное количество лимфоцитов снижается больше, чем число гранулоцитов. При умеренном уменьшении содержания лейкоцитов степень угнетения лимфопоэза и гранулоцитопоэза в общем сходна. При глубокой лейкопении количество гранулоцитов снижается значительно более резко, чем лимфоцитов.
В костном мозге отмечена умеренная гипоплазия миелоидной ткани с дистрофическими изменениями в клеточных элементах. Препарат оказывает незначительное влияние на эритропоэз и мегакариоцитопоэз. Отмечается умеренная гипоплазия лимфоидной ткани в селезенке, тимусе и лимфатических узлах с наличием деструктивных изменений в лимфоцитах.
Дистрофические, но обратимые изменения возникают в криптах тонкого кишечника, клетках слизистой толстого кишечника и желудка. Отмечено также угнетение сперматогенеза, глубина которого зависит от дозы препарата и возраста животных.

В легких, печени, почках и головном мозге морфология, а также функциональное состояние существенно не нарушаются. Это свидетельствует о сравнительно невысокой токсичности препарата. Даже при наличии отчетливого угнетения общего соматического состояния собак под влиянием высоких доз препарата (потеря аппетита, снижение активности, рвота, понос, частое мочеиспускание, раздражительность, повышенная возбудимость) многие биохимические и гематологические показатели не претерпевают значительных изменений.
Фармакокинетика. Распределение лофенала в организме происходит неравномерно как по скорости накопления его в тех или других органах так и по концентрации. Высокое содержание реакционноспособных алкилирующих группировок препарата (при пероральном введении), определяемых с помощью γ-(4-нитробензил)-пиридина, обнаруживается в сыворотке крови, в желудке, печени, почках. Значительно меньше активного препарата накапливается в легких, селезенке, семенниках. Наиболее чувствительные виды опухолей не являются в организме тканью селективного его накопления. Обращает внимание не только очень низкое содержание препарата в опухолевой ткани, но и медленное выведение его из опухоли. Через сутки, когда содержание лофенала в сыворотке и легких заметно снижается, в опухоли обнаруживаются еще высокие его концентрации. Даже при увеличении суммарной дозы препарата не отмечается повышения его накопления в опухоли и организме. Максимальные уровни алкилирующих группировок препарата определялись через 1 ч в сыворотке крови — 120 γ/мл, в стенке желудка — 106γ/г, а также в селезенке — 70γ/г, а позднее (через 3 ч) — в печени — 87γ/г, легких—30γ/г, семенниках — 10γ/г, а также в опухоли — 10γ/г. Выводится препарат из организма в основном с калом и в меньшей степени с мочой.

Механизм действия.

В механизме антибластического действия препарата важная роль принадлежит изменениям в энергетическом обмене клеток и нарушениям синтеза ДНК. Повреждая структуру митохондрий и клеточных мембран, препарат приводит к изменению их проницаемости для воды и низкомолекулярных метаболитов, вызывая при этом активизацию ряда катаболических ферментов. Регенерация АТФ-азы в клетках ингибируется, что блокирует все процессы, связанные с использованием энергии,— деление клеток, биосинтез коферментов, нуклеиновых кислот, белков и их предшественников, транспорт веществ в клетки а также гликолиз. Лофенал приводит также к резкому торможению накопления в клетках опухоли продукт, распада глюкозы — 14С-лизина, причем задержка накопления меченой глюкозы соответствует степени регрессии опухолей. 

Показания к применению.

При химиотерапии лофеналом объективный эффект в клинике можно получить при хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе, особенно у больных с выраженным интоксикационным синдромом, а также при раке яичника — в случаях нерадикальных операций с диссеминацией процесса. Ближайшие объективные результаты лечения лофеналом получают в большом проценте случаев, однако ремиссии непродолжительны. Поддерживать ремиссии можно с помощью повторных курсов химиотерапии этим препаратом, однако после 4—5 курсов нередко наблюдают резистентность к нему.

Способ применения и дозы.

Лофенал применяют внутрь в таблетках. Суточные и курсовые дозы индивидуализируются в зависимости от характера заболевания, состояния больного и переносимости препарата. Взрослым больным раком яичников он назначается ежедневно в дозах 0,6—1,2 г в день в один или два приема после еды. Обычно лечение больных начинают с дозы 0,6 г в день, затем при хорошей переносимости препарата через 2—3 дня суточную дозу постепенно увеличивают до 1,2 г. В среднем на курс химиотерапии необходимо от 30 до 50 г лофенала.
При лечении хронического лимфолейкоза дозировка и режим применения препарата зависят от степени лейкоцитоза. При высоком содержании лейкоцитов лофенал назначают по 0,6 г ежедневно, при умеренном лейкоцитозе — по 0,3 г ежедневно, а если число лейкоцитов относительно низкое — по 0,3 г через один или два дня. В определении суточных и курсовых дозировок необходимо также учитывать скорость снижения числа лейкоцитов крови.

Для закрепления эффекта целесообразно проводить поддерживающее лечение по 0,3—0,6 г один раз в неделю. Химиотерапию лофеналом можно проводить в амбулаторных условиях.

Побочное действие.

В период лечения лофеналом некоторых больных наблюдаются потеря аппетита, тошнота, иногда рвота; могут развиться умеренные лейко- и тромбоцитопении, хотя они обратимы и быстро проходят. Угнетается преимущественно лимфопоэз. Ремиссии иногда достигают 1 года и более.

Противопоказания.

Не рекомендуется применение лофенала при выраженной анемии, лейкопении и тромбоцитопении, в терминальных стадиях болезни, а также при тяжелых сопутствующих заболеваниях (активная форма туберкулеза, паренхиматозный гепатит нефрит и сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации).

Форма выпуска и хранение.

Лофенал выпускается в таблетках по 0,3 г. В упаковке содержится 100 таблеток. Хранится препарат в стеклянных, хорошо закупоренных флаконах из темного стекла в защищенном от света месте при низкой температуре по списку Б.
Rp.: Lophenali 0,3 D. t. d. № 100 in tabul.
S. По 1 таблетке 2 раза в день.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »