Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Меркаптопурин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

МЕРКАПТОПУРИН - MERCAPTOPURNUM
Синонимы: Леупурин, 6-меркаптопурин, 6-МП, Ismipur, Leopurin, Leukerin, Leupurin, Mercaleukin, Mercalkukine, Mercamurine, 6-Mercaptopurine, Mercapurene, Mercapurin, Mercaputene, Mern, 6-MP, Mycaptine, Nerin, NSc-755, Purinethol, Purine-6-thiol.
Меркаптопурин
Меркаптопурин — противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, является одним из наиболее активных антагонистов пуринового обмена.

 Препарат представляет собой аналог аденина и гипоксантина — главных предшественников синтеза нуклеиновых кислот.
По химической структуре он близок естественным пуриновым основаниям является их конкурентным антагонистом и проявляет в организме антиметаболическое действие Это желтый кристаллический порошок без запаха, почти нерастворим в воде, спирте, эфире, хлороформе и ацетоне, растворим в горячей воде, растворах щелочей и аммиака.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

В связи с плохой растворимостью в воде и физиологических растворителях меркаптопурин в эксперименте и клинике применяется обычно перорально. Это препарат средней токсичности. В токсических дозах он вызывает картину подострой интоксикации. После введения меркаптопурина животным в полулетальной дозе последние перестают принимать пищу, становятся малоподвижными, теряют в весе, у них
появляется диарея, развиваются резкая лейкопения, тромбоцитопения и ретикулоцитопения. Интоксикация проявляется главным образом в угнетении кроветворения и нарушении деятельности пищеварительного тракта. Морфологически это выражается в гипоплазии костного мозга, атрофии лимфоидной ткани, дегенеративных изменениях слизистой оболочки кишечника и паренхимы печени. Указанные изменения обратимы, и регенераторные процессы протекают довольно быстро. При этом происходит интенсивная пролиферация лимфоидных клеток, приводящая к плазматизации лимфоузлов, селезенки и тимуса.
Установлено отчетливое иммунодепрессивное действие меркаптопурина, подавляющего процесс трансформации малых лимфоцитов в большие лимфобласты, способные продуцировать антитела или вступать в реакцию с антигеном. Препарат проявляет также эмбриотоксическое и тератогенное действие. У беременных крыс он вызывает нарушение эмбриогенеза, приводя к увеличению постимплантационной гибели зародышей и аномалиям развития.
В высоких и терапевтических дозах меркаптопурин вызывает нарушение обмена ряда микроэлементов —никеля, цинка, меди, молибдена, марганца — и приводит к их дефициту, что связывают с недостаточным их поступлением и усиленной кишечной элиминацией из организма, а также перераспределением их между плазмой крови и тканями.
Обладая низкой избирательностью действия, меркаптопурин вызывает угнетение кроветворения. В токсических дозах, близких к LD50, препарат при однократном введении уже на 2-е сутки вызывает у крыс снижение общего количества лейкоцитов на 35—40 % главным образом за счет числа лимфоцитов, тогда как количество нейтрофилов превышает в эти сроки исходные показатели. Лейкопения сохраняется в течение 8—10 сут с максимумом депрессии на 4—5-е сутки (до 50 %). При этом наблюдается также уменьшение числа нейтрофилов. Достоверного снижения содержания эритроцитов и гемоглобина не отмечается, хотя несколько уменьшается уровень тромбоцитов крови, возникает выраженная ретикулоцитопения, которая нормализуется обычно через 8—9 сут.
Препарат обладает выраженным миелоингибирующим действием. В костном мозге снижается общее количество миелокариоцитов. Отмечается заметное угнетение гранулоцитопоэза, обусловленное в основном уменьшением содержания незрелых форм нейтрофильного ряда. Уменьшается абсолютное число бластных клеток. Наиболее чувствительными к меркаптопурину оказались гранулоцитарный и эритроцитарный ростки, менее чувствительным —мегакариоцитарный росток. В костном мозге доминируют лимфоидные формы, увеличивается содержание плазматических клеток. Начиная с 7—10-х суток происходит постепенная нормализация всех ростков гемопоэза, завершающаяся через 3—4 недели.
Противоопухолевое и антилейкозное действие меркаптопурина доказано на широком спектре перевивных опухолей и лейкозов. Отчетливый терапевтический эффект обнаружен при солидных опухолях, главным образом эпителиального происхождения:аденокарциноме 755 и карциноме Е 0771, карциносаркоме Уокера, карциноме Флекснер Джоблинга, эпидермоидной карциноме мышей. Выраженное ингибирующее действие меркаптопурин оказывает также при саркоме 180 и саркоме Е-39 мышей. Значительный эффект получен при асцитной опухоли яичника крыс (ОЯ), а также на культуре линии CAov — клеток рака яичника человека. Чувствительными к препарату оказались асцитная форма лейкоза 5178, лимфолейкоз L-1210, миелолейкоз крыс.
Заметно угнетая развитие лейкемического процесса у животных, препарат тормозит нарастание количества незрелых форм клеток крови, хотя не всегда удается достичь полного излечения. В результате успешной терапии отмечается значительное увеличение продолжительности жизни животных. Малочувствительны к меркаптопурину лимфома ЛИО-1, лейкоз 4946, лейкоз NK/Ly и карцинома Эрлиха. В то же время саркомы и лимфосаркомы крыс, саркома 37 мышей, а также меланома, гепатома, вирусная лейкемия Молони, гемоцитобластов La оказались нечувствительными к препарату. Меркаптопурин оказывает цитотоксическое действие на микроорганизмы, в частности тормозит рост молочнокислой палочки (L. casei).
Морфологически в чувствительных к препарату опухолях наблюдаются дискомплексация клеток и выраженные деструктивные изменения в них с явлениями кариопикноза и кариорексиса. Гистохимически в ядрах опухолевых клеток отмечено уменьшение содержания ДНК. Наиболее отчетливые и ранние ультрамикроскопические изменения препарат вызывает в структуре ядра опухолевых клеток (аденокарцинома 755). Уже через 6 ч после введения препарата в субтоксической дозе уменьшается электронная плотность ядер, обнаружено перераспределение в них хроматина, увеличивается количество инвагинаций. В эндоплазматической сети наблюдаются набухание и фрагментация канальцев, их вакуолизация. Изменения митохондриального аппарата клеток опухоли выражены нерезко и наступают позднее. Лишь через 4 сут происходит уменьшение содержания свободных и связанных рибосом. Повреждение клеточных органоидов после обработки меркаптопурином сопровождается увеличением количества лизосом и цитолизом. Ультраструктурные изменения довольно стойкие и продолжительные.
Общее токсическое действие меркаптопурин проявляет и после курсового введения в терапевтических дозах. При этом отмечаются задержка роста животных и даже некоторое уменьшение их массы.
Направленность изменений гемопоэза сохраняется, однако выражены они в значительно меньшей степени. Содержание лейкоцитов крови снижается лишь на 20 %, ретикулоцитопения, как правило, не возникает, угнетение миелоидного и эритроидного ростков выражено нерезко, хотя митотический индекс при этом несколько уменьшается. Регенераторные процессы всех ростков гемопоэза завершаются в течение 7—10 сут.
После курсового применения у животных меркаптопурин приводит к повышению гемокоагулирующих свойств крови, значительному ингибированию ее фибринолитической активности, тогда как при однократном введении существенных сдвигов в свертывающей системе крови не выявлено.
Препарат в эксперименте проявляет противовоспалительное действие, которое не всегда коррелирует с количеством циркулирующих гранулоцитов или лимфоцитов.
Меркаптопурин оказывает токсическое влияние как на тимус-зависимые, так и на тимус-независимые лимфоидные элементы. При этом нарушается гемодинамика — возникает малокровие красной пульпы селезенки, активируется распад эритроцитов появляется большое количество сидероцитов. Иммунодепрессивное действие препарата проявляется в снижении титра преципитинов сыворотки крови, уменьшении количества и активности плазматических клеток, ответственных за синтез антител, увеличении содержания нейраминовой кислоты в сыворотке, что свидетельствует о десенсибилизирующем действии препарата и подавлении аллергических реакций замедленного типа.

Длительное введение меркаптопурина собакам и кроликам вызывает выраженное угнетение канальцевой секреции. У собак это не сопровождается нарушением диуреза и фильтрации, у кроликов — наоборот. У здоровых грызунов в лечебных дозах препарат не вызывает изменений функций почек.
Высокая гепатотропность меркаптопурина приводит к нарушению многих функций печени — поглотительно-выделительной, белковообразовательной, пигментной, углеводной и др. Общее содержание белка в крови снижается, уменьшается концентрация альбуминов, γ-глобулинов и увеличивается содержание α-глобулинов. О токсическом повреждении печени и частом возникновении желтух при лечении меркаптопурином свидетельствуют клинические данные.

Фармакокинетика и метаболизм.

Меркаптопурин, меченный по 35S и 14С, после перорального применения быстро всасывается из пищеварительного тракта. Лишь небольшая часть препарата включается в нуклеиновые кислоты нормальных тканей и опухоли а значительное количество его спустя короткое время выделяется с мочой в неизмененном виде либо в виде продуктов его расщепления.
При внутривенном введении меркаптопурина концентрация метки в крови начинает снижаться уже в первые минуты. Период ее полувыведения из плазмы 24—45 мин. Около 20 % препарата в кровеносном русле связывается белками плазмы. Несмотря на низкую степень ионизации, препарат с трудом проникает через гематоэнцефалический барьер и слишком токсичен для интраторакального введения. В довольно высоких концентрациях радиоактивная метка определяется в ткани опухоли. Чувствительные к препарату опухоли включают меркаптопурин в ДНК клеток в сотни раз интенсивнее, чем устойчивые, а скорость элиминирования его из ДНК чувствительных опухолей довольно низкая.
В организме меркаптопурин быстро подвергается биотрансформации, превращаясь под действием ксантиноксидазы в 6-тиомочевую кислоту. Препарат выводится почками.
Через час в моче обнаруживается 39% неизмененного меркаптопурина, 36 % 6-тиомочевой кислоты, 13 % неидентифицированная продуктов и следы неорганического сульфата.
Пока ано, что радиоактивный меркаптопурин включается в ДНК и РНК: в частности, в ДНК незрелых клеток больных хронической миелоидной лейкемией он определяется примерно в течение 2 недель.
Характерная особенность метаболизма меркаптопурина заключается в том, что под действием ферментов опухолевых и лейкозных клеток он проходит «летальный синтез», превращаясь при этом в биологически активные нуклеотиды, являющиеся ингибиторами жизненноважных ферментов. Установлено несколько путей биотрансформации препарата. В начальной фазе меркаптопурин под действием ксантиноксидазы превращается в тиоксантин, а затем в тиомочевую кислоту (путь дезактивации препаратов), при этом образуется 6-метилтиопурин.
Под действием фермента «летального синтеза» гипоксантин- гуанинфосфорибозилтрансферазы меркаптопурин превращается в соответствующий рибонуклеотид — меркаптопурин-рибозид-фосфат (МПРФ), который ингибирует синтез пурина de novo, осуществляя превращение фосфорибозилпирофосфата в фосфорибозиламин. Рибонуклеотид меркаптопурина (МП) также является ингибитором превращения инозиновой кислоты в гуаниловую и адениловую кислоты.

Метаболический блок под действием меркаптопурина осуществляется на стадии, предшествующей превращению ИМФ в АМФ и ГМФ. Наиболее вероятной признана конкуренция между меркаптопурином и гипоксантином за фермент, катализирующий превращение гипоксантина в ИМФ. Меркаптопурин под действием соответствующих ферментов может превращаться в нуклеотиды 6-тиогуанина, в форме его трифосфата вступать в РНК- и ДНК-полимеразные реакции и включаться таким образом в нуклеиновые кислоты. Хроматографически идентифицировано свыше 50 продуктов метаболизма меркаптопурина.
В клетках чувствительных к препарату тканей и опухолей меркаптопурин быстро превращается в нуклеозиды, нуклеозид-моно-, нуклеозидди- и нуклеозидтрифосфаты и с помощью фосфорилаз включается в нуклеиновые кислоты. Устойчивые ткани и клетки не способны ни к тому, ни к другому.

Механизм действия.

Меркаптопурин является типичным конкурентным ингибитором пуринового обмена. Противоопухолевая и антилейкемическая активность связана с его ролью быть антиметаболитом пуринов. Будучи близким по строению аденину (6-аминопурину) и гипоксантину (6-оксипурину) и являясь структурным аналогом этих соединений, меркаптопурин, попав в организм, активно включается в пуриновый обмен и тем самым вызывает нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Особенно четко его биологическое действие выражено в некоторых опухолевых клетках и незрелых лейкоцитах, где происходят весьма активные метаболические процессы. Он препятствует синтезу нуклеиновых кислот de novo, не влияя на включение 14С-аденина в нуклеиновые кислоты, но тормозит включение 14С-гипоксантина и 14С-формиата в ДНК и РНК опухоли и кишечника и встроение гипоксантина в полинуклеотиды. Этот антиметаболит блокирует ряд ступеней синтеза пуриновых нуклеотидов, действуя в виде основания и соответствующего рибонуклеотида — меркаптопуринрибозидфосфата. Таким образом, меркаптопурин подавляет синтез ДНК и РНК на нескольких фазах клеточного цикла.
Ранее одной из главных причин цитотоксической активности препарата признавалось образование дефектных нуклеиновых кислот. Однако позднее было установлено, что аналоги пуринов, прежде чем включиться в нуклеиновые кислоты клеток, превращаются в соответствующие нуклеотиды при участии тех же ферментов,которые катализируют в организме синтез природных пуриннуклеотидов. Меркаптопурин включается в биосинтез пуринов на ранних этапах, в частности на уровне образования ИМФ, АМФ и ТМФ. Нарушая синтез нуклеиновых кислот он, естественно, приводит к угнетению размножения клеток, наиболее сильно выраженному в активно пролиферирующих элементах, интенсивно поглощающих Н-тимидин.
Меркаптопурин не вызывает блокирования перехода из фазы G в митоз, хотя скорость этого перехода несколько замедляется. В то же время он предотвращает вступление в митоз клеток, находившихся в период воздействия в фазе G, что может свидетельствовать о блоке перехода клетки из фазы в фазу S.
Ключевым ферментом, ответственным за чувствительность опухолевых клеток к препарату, является пуриннуклеотидпирофосфорилаза. Клеточные мутации, приводящие к потере этого фермента, обусловливают устойчивость опухоли к меркаптопурину.

Показания к применению.

В клинике меркаптопурин применяют главным образом для лечения острого и подострого лейкоза детей и взрослых (острого миелобластного и острого лимфобластного лейкозов), а также при обострении хронического миелолейкоза. Имеются сведения об эффективности препарата при злокачественных неходжкинских лимфомах и хорионэпителиоме матки.         
Меркаптопурин отчетливо замедляет развитие лейкемического процесса, приводя к значительному уменьшению числа незрелых форм лейкоцитов. При химиотерапии этим препаратом можно достичь полных ремиссий в большом проценте (до 40 %) случаев, особенно у больных, ранее леченных цитостатиками. Важно, что меркаптопурин не обладает перекрестной резистентностью с антифолиевыми и алкилирующими препаратами и при наличии устойчивости лейкозного процесса к последних с помощью меркаптопурина можно добиться длительной ремиссии. У больных хроническим миелолейкозом препарат применяется как правило, в случае развития бластного криза, причем объективный лечебный эффект достигается более чем у половины больных. Лечение острых лейкозов проводится обычно этим антиметаболитом в сочетании с преднизолоном.
Лучшие результаты при лейкозах можно получить при сочетании меркаптопурина с другими цитостатиками (алкалоидами, алкилатами, антибиотиками, а также антиметаболитами). Это особенно четко выражено при полиохимиотерапии хорионэпителиомы матки (меркаптопурин, метотрексат), а также лимфом (циклофосфан, метотрексат, меркаптопурин, преднизолон).

Способ применения и дозы.

Меркаптопурин назначают внутрь в таблетках перорально. В течение первых 3—4 недель препарат применяют ежедневно в суточной дозе 2—3 мг/кг, которая может быть разделена на 2—3 приема. Лечение следует проводить длительно до появления признаков токсичности либо до достижения эффекта. Возможно использование высоких разовых доз препарата.

Побочное действие.

Меркаптопурин в рекомендованных терапевтических дозах относительно малотоксичен и обычно хорошо переносится больными. При длительном лечении препаратом и повышенной чувствительности у больных могут развиться диспептические расстройства (тошнота, рвота, анорексия), реже — угнетение кроветворения (умеренная лейкопения, тромбоцитопения и анемия), стоматит, диарея. Иногда наблюдаются нарушения функции печени с холестазом, дерматиты геморрагические расстройства. Эти проявления токсичности нестойки и легкообратимы.

Противопоказания.

К применению меркаптопурина противопоказания не установлены. Однако при нарушении функции печени, почек, а также наличии лейко- и тромбоцитопении препарат необходимо назначать с осторожностью.
Форма выпуска. Выпускают меркаптопурин в таблетках, содержащих по 0,05—0,1 г (50—100 мг) препарата, упакованных во флаконы по 50 шт. За рубежом выпускается препарат для инъекций в виде лиофилизированного порошка по 0,5 г во флаконе. При разведении в 49,8 мл стерильной воды для инъекций 1 мл раствора содержит 10 мг препарата. Сохраняют препарат в сухом, прохладном, защищенном от света месте по списку Б.
Rp.: Mercaptopurini 0,05
D. t. d. № 50 in tabul.
S. По 2—3 таблетки в день (2—3 приема).



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »