Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Метотрексат - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

МЕТОТРЕКСАТ — METHOTREXATUM
Синонимы: аметоптерин, Amethopterin, Amethopterine, Methopterine, Methotrexate, Methylaminopterinum, MTX, NSC-740, R-9985.

Метотрексат относится к препаратам группы антиметаболитов и является структурным аналогом и антагонистом фолиевой кислоты. Создание антиметаболитов фолиевой кислоты обосновано тем, что тетрагидрофолиевая кислота имеет важное значение для биосинтеза многих метаболитов нуклеинового обмена, особенно тимидиловой кислоты и пуринилнуклеозидов. А так как в опухолевых клетках биосинтетические процессы происходят довольно бурно, потребность в этих соединениях повышена.
Известно, что образование тетрагидрофолиевой кислоты из фолиевой происходит в две ступени через промежуточный продукт — дигидрофолиевую кислоту при участии ферментов фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы. Ингибиторы этих ферментов могут действовать как антагонисты фолиевой кислоты. Под влиянием метотрексата тормозится активность фермента дигидрофолатредуктазы и нарушается превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, участвующую и метаболизме и репродукции опухолевых клеток.
Метотрексат, или 4-дезокси-4-амино-N-метилфолиевая кислота представляет собой желтый или оранжево-желтый мелкокристаллический порошок, практически нерастворимый в воде и спирте и многих органических растворителях. Он растворим в разведенных растворах щелочей и карбонатов щелочных металлов.
Метотрексат
Метотрексат

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Метотрексат относился к довольно токсичном препаратам. В высоких дозах у различных животных он вызывает общую слабость, потерю аппетита, адинамию, диспептические расстройства, стоматит, угнетение кроветворения, снижение массы тела, общее истощение. У павших животных обнаруживаются дегенеративные изменения слизистой оболочки кишечника, значительная гипоплазия костного мозга и атрофия лимфоидной ткани.
При многократном применении препарат проявляет отчетливое кумулятивное действие, которое нарастает с увеличением продолжительности и терапии.
Цитотоксическая активность метотрексата обнаружена на многих моделях лейкозов и опухолей животных, а также при культивировании с препаратом некоторых микробов.
Особенно чувствительными к метотрексату оказались лейкозы L-1210, L-4946 L-5178, СЗМЕД P-288, NK/Ly, а из солидных опухолей — лимфомы ЛИО и AKR мышей, лимфосаркома Плисса, опухоль Р-8154, саркома Йенсена, карциносаркома Уокера, спонтанный рак молочной железы крыс, аденокарцинома 755 мышей, перевивной рак шейки матки РШМ-5, саркома 180, карцинома Эрлиха саркома Рауса. Даже при менингиальной форме лимфомы L-1210 метотрексат значительно продлевает жизнь мышей (более чем на 90 %). Положительный эффект получен также при штамме хорионэпителиомы человека, перевитой бестимусным мышам, что в дальнейшем подтвердилось в клинике. Препарат проявил ингибирующее действие на модели перевивной опухоли хомяка, первично индуцированной ДМБА. Слабый эффект получен при лейкозе мышей, индуцированном вирусом Раушера.
Цитотоксичность метотрексата доказана также на культуре почек китайского хомячка, и штамме Hela курса. Препарат in vitro тормозит рост Streptofaecalis у цыплят и крыс. В то же время при инкубации лейкозных клеток в среде, содержащей метотрексат, гибели их не наблюдается. К препарату проявляют устойчивость такие опухоли, как карцинома Флекснер — Джоблинга, карцинома Герена перевивные глиомы, ретикулез-гемоцитобластоз крыс, эксплантаты клеток меланомы человека.
Одним из наиболее характерных поточных явлений метотрексата является нарушение деятельности пищеварительного тракта, вследствие чего наблюдаются рвота диарея деструктивные изменения в тонком кишечнике. Под влиянием токсических доз препарата у животных проявляются заметные нарушения функций печени — снижение содержания белка и белковых фракций сыворотки крови, их дисбаланс, нарушение антитоксической, экскреторной и пигментной функций, замедление желчевыделения. Дегенеративные морфологические изменения выявляются в печеночной паренхиме. Метотрексат тормозит регенераторные процессы в печени животных после частичной ее гепатэктомии. У больных в процессе лечения метотрексатом также нередко возникают изменения отдельных ее функций вплоть до развития желтухи.
Метотрексат, как и другие цитостатики, угнетает гемопоэз. После однократного применения препарата наблюдается выраженное миелодепрессивное действие в виде резкой лейкопении и уменьшения числа миелоидных элементов в костном мозге, что проявляется не только в нарушении дифференциации клеток-предшественников миелоидных элементов, но и их созревания. На этом фоне наблюдается снижение весовых коэффициентов лимфоидных органов — селезенки, тимуса, лимфоузлов, обеднение их цитологической картины, уменьшение количества властных клеток, а также деструктивные изменения в элементах лимфопоэза. В лимфоузлах и селезенке уменьшаются количество и размеры фолликулов в больших лимфоцитах, появляются пикнотизированные ядра, снижаются число митозов и плазматических клеток.
Обнаруживаются изменения и со стороны почек. У животных нарушается диурез, снижается клиренс, возникают дистрофические изменения в клубочковом аппарате и канальцах почек.
В высоких и даже терапевтических дозах препарат оказывает у животных отчетливое иммунодепрессивное действие, резко снижая уровень специфических антител вплоть до полного подавления иммунного ответа. Угнетение гуморального иммунитета обусловлено главным образом нарушением индукционной фазы антителообразования. При этом заметно снижают я фагоцитарная функция лейкоцитов и вообще защитные силы организма.
Препарат обнаруживает антикоагулянтные свойства, проявляющиеся в нарушении свертываемости крови, а также тератогенное действие.

Фармакокинетика и метаболизм.

После внутривенного введения метотрексата здоровым мышам в терапевтических дозах он быстро исчезает из крови и столь же быстро накапливается в органах. В течение первых 2 ч как в плазме, так и в различных тканях выявляются значительные его концентрации. Наиболее высокие уровни препарата обнаружены в печени и почках уже в течение первого часа, В семенниках и головном мозге препарат определяется в небольших количествах. Увеличение дозы метотрексата до МПД приводит к повышению его концентрации и времени пребывания в тканях различных органов. В течение суток высокие концентрации обнаруживаются в печени, почках, причем кинетические кривые имеют волнообразный характер с появлением «пиков» концентраций. Распределение препарата в крови, селезенке, головном мозге и легких характеризуется постепенным снижением уровня на протяжении суток.

Максимальный уровень препарата в печени достигается через 30 мин, а в почках — через 6 ч.
К этому времени метотрексат полностью исчезает из ткани печени.
При внутрибрюшинном введении концентрация препарата в большинстве органов и тканей обычно выше, чем в крови. В фармакодинамике метотрексата при внутриартериальном введении по сравнению с внутривенным существенных различий не отмечено.
У животных с опухолями содержание препарата почти во всех органах, в том числе в печени и почках, ниже, чем у контрольных. Исключение составляет селезенка, в ткани которой уровень метотрексата и сроки его обнаружения значительно возрастают. В ткани опухоли преимущественного накопления препарата не выявлено, в то же время значительно замедлен его обратный транспорт из опухолевых клеток. Проникновение препарата в опухолевую клетку осуществляется посредством активного транспорта, а при высоких его концентрациях — путем пассивной диффузии. В клетках препарат специфически связывается с ферментом дигидрофолатредуктазой до полного насыщения, но присутствует и в свободном виде. Через 3 ч после введения метотрексата в невысоких дозах устанавливается динамическое равновесие, т. е. эквивалентная концентрация его внутри и вне клетки. Обратный выход препарата из клетки затруднен. Проницаемость мембран опухолевых и лейкозных клеток для метотрексата выше, чем для нормальных, а снижение концентрации в последних происходит быстрее, чем в опухолевых и лейкозных. Препарат выводится с мочой и калом. С мочой выводится до 70 % меченого 8Н-метотрексата, а 27 % выводимых веществ относится к его метаболитам. В кале эти соотношения составляют 19 и 72 %. На протяжении 12—14 ч выводится до 24 %, а в последующие 30 ч — более 90 % препарата преимущественно в неизмененном виде. Лишь при высоких дозах до 33 % его выделяется в виде 7-оксиметотрексата.
Распределение метотрексата в органах и тканях в значительной мере зависит от степени чувствительности к нему опухоли. Чем чувствительнее опухоль, тем ниже концентрация и меньше сроки нахождения препарата в нормальных тканях.
Обнаружено, что в крови больных до 20 % метотрексата связывается белками сыворотки. Снижение содержания препарата в крови характеризуется трехфазностью Период полувыведения его из крови при внутривенном введении составляет более 40 ч. После приема препарата внутрь у больных происходит быстрое его всасывание с максимумом в крови через 1,5 ч. Плазматический клиренс составляет 80 мл/мин, а период полувыведения — 44 ч. Из пищеварительного тракта всасывается 80—88 % метотрексата. При местном применении препарата у больных в виде 0,5 %-го спиртового раствора, 0,2 %-й мази или после внутрикожной инъекции 0,1 мл 0,5 %-го раствора препарат в крови не обнаруживается. У детей после внутривенной 6-часовой инфузии период полувыведения препарата значительно сокращается и составляет в среднем 3—6 ч. За 72 ч у детей с мочой выделяется более 70 % препарата.
Экскреция метотрексата у больных с мочой составляет 86—88 %, с фекалиями — 1,1—4,6 %. За сутки после внутривенного введения выделяется до 96 % метотрексата и 3—6 % метаболитов, а через двое суток — 59,5 % препарата и 40,5 % метаболитов, таких, как 7-окси- метотрексат и 4-амино-4-дезокси-10-метилптериновая кислота. В то же время при пероральном введении этих малоактивных продуктов биотрансформации выделяется больше. Через сутки с мочой выводится 62,6 % метотрексата и 37,4 % метаболитов, а через двое — лишь 4,3 % препарата и 95,7 % метаболитов. В клинике показано, что дробный режим введения препарата в высоких дозах под защитой лейковорина обеспечивает более длительное пребывание его в организме. При этом снижаются токсические проявления После длительной инфузии препарата больным в высоких дозах элиминация характеризуется двухфазной кривой с периодами полувыведения 2 и 10 ч на фоне высокой концентрации в плазме крови. Через сутки после окончания инфузии в моче обнаруживается до 50 % введенной дозы препарата, при этом максимальный уровень его в моче более чем в 10 раз превышает содержание метотрексата в плазме.
Выведение препарата почками происходит в результате клубочковой фильтрации и секреции почечными канальцами. Отмечено, что более интенсивное выведение метотрексата с мочой характерно для больных, у которых терапевтический эффект отсутствует.
В организме человека и большинства экспериментальных животных препарат не дезаминируется и выделяется в основном в неизмененном виде. Однако в организме кроликов и морских свинок метотрексат может превращаться в 7-оксиметотрексат (ОМТХ).
Через 10 ч после введения препарата больным концентрации ОМТХ и метотрексата в плазме одинаковы. По мере повышения концентрации ОМТХ внутриклеточное содержание метотрексата, как и уровень его в плазме, снижается. При этом значительно возрастает уровень 5-фосфорибозил-1-пирофосфата в лейкозных клетках, тогда как активность L-синтетазы существенно не меняется. В процессе биотрансформации метотрексата в моче и фекалиях грызунов обнаружены три нестабильных метаболита, из которых основной — 4-амино- 10-метилптероиновая кислота. Частичное превращение метотрексата в организме мышей и крыс осуществляется под действием ферментов кишечных бактерий. 4-Амино-10-метилпчероиновая кислота сравнительно менее токсична и активна, чем метотрексат. Поэтому такой путь метаболизма метотрексата можно рассматривать как его детоксикацию.
Благодаря высокой степени ионизации и малой липофильности препарат на 50 % связывается с белками плазмы и практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Механизм действия.

Противоопухолевая активность метотрексата связана с блокированием в опухолевых клетках биосинтеза ДНК, РНК и белка, вызывая множественные метаболические блоки. При этом весьма существенно, что он, как и другие аналоги фолиевой кислоты, препятствует превращению последней в биологически активные ее производные, играющие важную роль в биосинтезе пуринов и тиамина нуклеиновых кислот de novo. В отличие от других антиметаболитов, метотрексат не нуждается в «летальном синтезе». Он является мощным ингибитором ключевого фермента цикла фолиевой кислоты — дегидрофолатредуктазы (ДГФК-редуктазы) который катализирует восстановление фолиевой (ФК) и дегидрофолиевой (ДГФК) кислот в тетрагидрофолиевую (ТГФК) Оказалось, что метотрексат конкурирует с ТГФК за активные центры ферментов, переносящих С-1 на предшественники пуринов и тимина. Важная роль ТГФК-редуктазы с метаболизме активно пролиферирующих клеток заключается в том что этот фермент участвует в образовании ТГФК, одноуглеродные производные которой служат донорами формильных, метиленовых и метальных групп в реакциях биосинтеза ряда жизненно необходимых метаболитов, таких, как пурины, метионин, тимидилат, серин, холин м многие др. На стадии превращения ФК в ТГФК и возникает метаболический блок, вызванный метотрексатом.
Установлено чрезвычайно высокое и практически необратимое сродство антагонистов фолиевой кислоты, в том числе метотрексата, к ДГФК-редуктазе, связанное с резким увеличением основности NH2- группы у второго углерода птеридинового кольца. Обнаружена тесная связь клеточного деления с синтезом ДГФК-редуктазы: перед началом митоза количество ее удваивается, а затем поддерживается на постоянном уровне.
Проникая в клетку, метотрексат прочно связывается с ДГФК- редуктазой, необратимо инактивирует ее и выводит из строя биосинтетические процессы, сопряженные с циклом фолиевой кислоты. Однако значительное снижение активности фермента в опухолевой клетке происходит лишь при се высокой концентрации. Лишь после связывания метотрексатом избытка ДГФК начинается уменьшение ее содержания, т. е. препарат относится к пороговым ингибиторам. Сильнее и чаще всего в опухолях и нормальных тканях (костный мозг, селезенка, слизистая кишечника) нарушается биосинтез пуринов и тимидилата.
В некоторых лейкозных клетках метотрексат почти полностью угнетает синтез тимидилата в результате блока тимидилатсинтетазы. А в таких опухолях, как саркома 180 карцинома Эрлиха, лейкоз Р-288 и L-5178, летальное действие препарата связано прежде всего с угнетением синтеза пуринуклеотидов.
По-разному действует метотрексат на активность ДГФК-редуктазы, синтез тимидилата и пуринов в нормальных лейкоцитах детей и взрослых, больных лейкозом. У детей препарат приводит к угнетению синтеза тимидилата и пуринов, а у взрослых синтез пуринов не нарушается. При воздействии препаратом нс опухолевые клетки вначале изменяется пул предшественников ДНК, что в свою очередь вызывает снижение уровня РНК-синтезирующих ферментов — РНК- полимеразы А и В, а затем тормозится синтез РНК. Кроме того, происходит усиленное дезаминирование дЦМФ Совокупность этих изменений и приводит клетки опухоли к гибели.
Показано, что чувствительность опухолей к метотрексату зависит от активности метионисинтетазы. В механизме его действия важное значение придается также содержанию в опухолевых клетках S-аденозил-L-метионина — универсального кофермента метилирования. В проявлении антибластической активности задействованы биоантиоксидантные системы, так как под влиянием препарата активность спонтанной хемилюминесценции сыворотки крови снижается.
Метотрексат относят главным образом к S-фазоспецифичным веществам. Как в чувствительных, так и в резистентных опухолях препарат вызывает наиболее существенные нарушения в клетках, находящихся в этой фазе митоза. В то же время при чувствительной лейкемии L-1210 препарат в равной мере повреждает клетки и в фазе вызывает блокирование перехода G1— S, тогда как клетки в фазе G2 остаются неповрежденными и могут вступать в митоз. Препарат вызывает дегенерацию почти половины клеточной популяции, причем гибнут в равной мере клетки, находящиеся как в S, так и G-фазах.
Для проявления биологических эффектов метотрексата обнаружена дозная зависимость. При малых дозах препарата нарушается синтез ДНК и РНК и возникают дегенеративные изменения клеток в S фазе, а при больших — нарушается также синтез белков и возникают изменения клеток в фазе G. На неделящиеся клетки метотрексат не оказывает влияния, что свидетельствует о его фазоспецифичности. В клинике обнаружено, что быстропролиферирующие лимфомы более чувствительны к препарату, чем медленно растущие.

Показания к применению.

Метотрексат рекомендован для лечения острого лейкоза главным образом у детей. При остром лейкозе взрослых он оказался менее эффективным. Лечебный эффект может быть достигнут также при хориоэпителиоме матки, раке молочной железы, легких, яичка, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы и шеи (опухолях верхнечелюстной пазухи, слизистой оболочки рта), при лимфомах, остеогенной саркоме, саркомах мягких тканей, медуллобластоме у детей. В отдельных случаях объективные ремиссии наблюдаются при опухолях яичника, пищевода, раке шейки матки, грибовидном микозе.
Метотрексат оказался одним из наиболее эффективных средств лечения хориоэпителиомы матки. В ранних стадиях заболевания и при невысоком титре хорионического гонадотропина у 90 % больных можно достичь полной регрессии опухоли. В запущенных случаях заболевания с диссеминацией процесса предпочтительна комбинация метотрексата с дактиномицином, рубомицином и хлорбутином, в результате чего полные регрессии наступают у 70—80 % больных. Особенно ценным представляемся тот факт, что после успешного курса лечения хорионэпителиомы у многих женщин сохраняется детородная функция.
При остром лейкозе лечение метотрексатом в ряде случаев приводит к продлению жизни больных до 2 лет. Наряду с клинической наступает гематологическая ремиссия. Лучшие результаты были получены при опухолевой форме острого лейкоза, особенно в случаях сочетания препарата с другими цитостатиками. Немаловажным является то, что метотрексат является единственным препаратом, применяющимся для профилактики поражений ЦНС при остром лимфобластном лейкозе.

Способ применения и дозы.

Метотрексат вводят больным внутривенно, внутримышечно, перорально и интралюмбально. Детям, больным острым лейкоз м, претрат предпочтительнее давать перорально. Его применяют в различных режимах, в зависимости от формы заболевания, переносимости препарата и чувствительности к нему опухолевого процесса.
Метотрексат назначают больным ежедневно перорально в таблетках по 2,5—5 или 10 мг либо через день по 25 мг. Иногда препарат вводят по 20—25 мг ежедневно в течение 4—5 дней либо в той же дозе два раза в неделю. При интенсивной терапии метотрексат дают больным в высокой дозе — 50—40 мг — один раз в 5 дней. При указанных режимах общая курсовая доза препарата в среднем составляет 0,2— 0,3 г (200—300 мг). Повторные курсы лечения обычно проводят с интервалами 2—4 недели в зависимости от степени интоксикации.
В последнее время за рубежом успешно используют высокие и сверхвысокие дозы метотрексата под защитой антидота лейковорина. В этих случаях препарат вводят методом внутривенной инфузии в течение 4—24 ч в дозах от 50 до 500 мг/кг (в среднем 7,52 г/м). Для предупреждения почечной токсичности за 12 ч до инъекции метотрексата производят гипергидратацию (внутривенное введение 3 л/м2 жидкости и гидрокарбоната), которую продолжаю еще в течение суток с начала инфузии. Препарат начинают вводить при pH мочи 7,0 и выше. При кислом pH мочи дополнительно назначают гидрокарбонат натрия.
Через 2 ч после окончания инфузии метотрексата внутривенно вводят лейковорин в дозе 15 мг/м2, повторяя инъекции через каждые 6 ч (всего 8 введений). Лейковорин можно назначать и внутримышечно по 15 мг каждые 3 ч либо по 9 мг каждые 6 ч с последующим пероральным его приемом через каждые 6 ч (всего 4 раза). Показана целесообразность перорального приема лейковорина. В качестве антидота могут быть использованы также тимидин и фермент карбоксипептидаза.

Побочное действие.

В период лечения метотрексатом у больных могут возникать нарушения со стороны пищеварительного тракта.
Диспептический синдром проявляется в виде тошноты, рвоты, диареи, стоматита, гастроэнтероколита может возникать местно-раздражающее действие на слизистую оболочку полости рта, пищевода и кишечника, развиваются гингивиты, глосситы, эзофагиты, язвенные поражения слизистой кишечника. Препарат обладает миелодепрессивным действием, что нередко приводят у больных к развитию умеренных лейкопений, анемий, и тромбоцитопений. Иногда возникают гептопатии в форме гепатита, а при длительном применении препарата возможно развитие фиброза и даже цирроза печени. При наличии у больных хронической патологии почек возможно проявление нефротоксичности, возникновение нефрита и цистита.
У некоторых больных появляются конъюнктивиты, изредка ректиты, дерматиты, гиперпигментация кожи, алопеция. Описаны случаи аллергического пульмонита.
При интратекальном введении нередко наблюдаются нейропатии— судороги, головокружения, головные боли, трофические расстройства.
Большинство возникающих нарушений обратимы и после удлинения интервала между введениями или снижения дозы метотрексата проходят самопроизвольно
Антидотом метотрексата является лейковорин. Поэтому в тяжелых случаях передозировки препарата больному необходимо сразу же ввести 3—б г лейковорина. Одновременное назначение лейковорина и метотрексата не рекомендуется (см. выше).

Противопоказания.

Применение метотрексата противопоказано при беременности, заболеваниях печени и почек, угнетении костномозгового кроветворения. При высоких показателях мочевины и креатинина даже малые дозы метотрексата могут привести к тяжелой интоксикации.

Форма выпуска и хранение.

Метотрексат выпускают в таблетках, покрытых оболочкой, содержащих по 0,0025 г (2,5 мг) препарата (по 50 таблеток в упаковке), а также в ампулах по 0,005 г (5 мг) для инъекции. Растворы готовят непосредственно перед введением.
Сохраняют препарат в сухом, защищенном от света месте при температуре 5—10 °С по списку Б,
Rp.: Methotrexati 0 0025
D. t. d. № 50 in tabul.
S. По 1 табл. 3 раза в день.
Rp.: Methotrexati 0,005
D. t. d. N 30 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »