Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Миелобромол - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

МИЕЛОБРОМОЛ — MYELOBROMOLUM
Синонимы: ДБ, ДБМ, дибрэмманнит, Dibrommannit, Dibromman- nitol, Dibromomannitol, Mitobronitol, Mitobronitolum, NSC-94100, R-54.
В процессе исследования цитостатического механизма действия антибластических веществ из группы метансульфоновых эфиров (миелосан, маннитмилеран) было обращено внимание на бромпроизвэдные полиспиртов (миелобромол и митолактол), близких по биологической активности к диметилпроизводным типам миелосана.

Миелобромол разработан исследователями Венгерской Республики, относится к группе бромистых производных сахарных алкоголей и в структуре не содержит цитотоксических групп, хотя его причисляют к алкилирующим соединениям. Представляет собой 1,6-дибром-1,6-дидезокси-D-маннит.
Миелобромол
Присутствие в молекуле препарата липофильной углеродно-галоидной части и гидрофильных алкогольных групп обеспечивает ему благоприятные биологические условия транспорта, Это белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде. При длительном стоянии в водных растворах он постепенно гидролизуется.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Миелобромол — малотоксичный препарат. Особенно низкая токсичность его при пероральном применении, при подкожном и внутрибрюшинном выше. В острых опытах при введении животным препарата в летальных дозах гибель наступает на фоне развития панмиелофтиза и поражения почек. Морфологически в печени и почках возникают выраженные дегенеративно-дистрофические изменения. При длительном применении препарата в МПД отмечается снижение массы тела и печени а также дистрофические изменения в клетках печени и почечных канальцах. Токсическое действие препарата кумулируется лишь в незначительной степени.
Миелобромол как при парентеральном, так и при пероральном введении проявляет противоопухолевую активность у животных с различными по генезу и морфологическому строению моделями перевивных опухолей. Опухоли соединительнотканного происхождения оказались более чувствительными к препарату, чем опухоли эпителиального генеза.
Наилучший эффект получен при асцитной форме саркомы Иошида (80—100 % торможения роста) В условиях in vitro после 2-часовой инкубации клеток саркомы Иошида миелобромол в концентрации 10— 20 мкг/мл препятствует приживлению опухоли при последующей перевивке. В терапевтических дозах препарат тормозит рост карциносаркомы Уокера крыс на 75 %, карциномы Герена — на 59, саркомы Беневоленской — на 64 %. Под влиянием препарата острая миелоидная саркома Шея излечивается в 25 % случаев. В то же время при рабдомиосаркоме крыс эффекта получено не было.
Из опухолей мышей препарат проявляет слабое ингибирующее действие при саркоме 180 (60 %), саркоме 37 (62 %), асцитной саркоме Амутал (36 %). несколько лучший эффект наблюдается при асцитом раке Эрлиха (65 %) (излечение в половине случаев). Лимфоидные опухоли, в частности лимфома NK/Ly, оказались резистентными к препарату.
Миелобромол проявляет отчетливое антиметастатическое действие. В 80 % случаев он препятствует образованию метастазов при внутривенной перевивке саркомы Йошида удлиняет продолжительность жизни при опухолях Уокера обеспечивая излечение в 40— 60 % случаев.

Цитоморфологические изменения в культуре клеток Hela выявляются уже после воздействия препарата в минимальной терапевтической дозе. Через 24 ч снижается число митозов, большинство из них приобретает уродливые формы. Появляется большое число гигантских многоядерных клеток. Аномалии митотического деления сопровождаются мутагенным эффектом — возникают полярные хромосомы, звездообразные и тройные метафазы, встречаются хромосомные мостики, эозинофильные включения в цитоплазме, свидетельствующие о нарушении обмена нуклеиновых кислот. На месте погибших клеток отмечается выраженный фагоцитоз.
Электронно-микроскопические нарушения в цитоплазме опухолевых клеток выявляются раньше чем в ядре Особенно выражены изменения в митохондриях, затем появляется агрегация рибосом и увеличивается число везикулярных эндоплазматических образований. В мало изменившихся клетках возникают липидные включения, скопления гликогена, вакуоли и миелиновые образования. Изменения эти свидетельствуют о повреждении мембранной системы клеток, нарушении их проницаемости и освобождении лизосомальных энзимов.
Обращает внимание высокий химиотерапевтический индекс миелобромола равный 8.
Препарат обладает выраженным миелотропным действием. Наиболее селективно он ингибирует гранулоцитопоэз и даже в терапевтической дозе приводит к значительному (на 50 %) уменьшению числа зернистых лейкоцитов Максимальное угнетение миелопоэза обычно наблюдается через несколько дней после окончания курса терапии и продолжается довольно длительное время. Лимфопоэз довольно устойчив к действию препарата, и уменьшение числа лимфоцитов крови вдвое происходит лишь после применения субтоксических доз препарата. Не отмечается также существенных нарушений эритро- и тромбоцитопоэза.

Фармакокинетики и метаболизм.

Миелобромол in vivo значительно более стабилен, чем известные алкилирующие соединения. Период полураспада препарата, меченного по 82Вr, у собак и крыс составляет 5—10 ч. При этом разрывается связь СНг — Вr, а в продуктах биотрансформации сохраняется связь С — Вr. Для устойчивости препарата и его метаболитов существенна их способность к обратимому связыванию белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Характерно, что сам препарат не мигрирует, так как не имеет заряда, а передвигается его белковый комплекс, который к тому же защищает миелобромол от гидролитического действия щелочной среды крови. Показано, что через 5,5 ч после введения 82Вr-миелобромола наряду с появлением около 80% радиоактивного препарата в моче обнаруживается до 6 % бромид-иона, а 14 % радиоактивности составляют неидентифицированные метаболиты с ковалентной связью С—Вr. Через сутки после введения препарата определяется только 24 % радиоактивного миелобромола, 6 бромида-иона и 74 % метаболитов с ковалентной связью С—Вr.
Скорость биотрансформации миелобромола в организме незначительна. Через 5—6 ч после внутривенной инъекции собакам меченного по 82Вr препарата 90—30 % введенной дозы радиоактивности обнаруживается во внутриклеточном пространстве, 60—80 % введенной дозы выделяется с мочой и лишь 1 % — с желчью. Через 6 ч около 12 % радиоактивности определяется в пищеварительном тракте, а позднее — и в легких.

Всасывание перорально введенного препарата начинается уже из желудка, и через 6 ч оно практически прекращается. При этом препарат выделен из крови и мочи в неизменном виде. Быстрому всасыванию и проникновению в клетки слабо водорастворимого миелобромола способствуют липофильная углеродно-бромистая часть молекулы и гидрофильные группы гидроксила. Они облегчают адсорбцию препарата макромолекулами клеток (белками, нуклеиновыми кислотами, липопротеинами) Поляризующий эффект молекул миелобромола, адсорбированных на липопротеиновых мембранах, нуклеопротеидах или ферментах, может искажать электронную систему макромолекул.
82Вr-миелобромол избирательно не накапливается в костном мозге, яичках и даже в опухоли. Высокий уровень радиоактивности определяется в тонком и толстом кишечнике, щитовидной железе, селезенке, печени и желчном пузыре. Радиоактивность асцитической жидкости соответствует радиоактивности крови.
После подкожного введения у животных с опухолями содержание меченого препарата и его метаболитов в тонком кишечнике ниже, чем у здоровых. За 8 ч с мочой выделяется более половины введенной дозы препарата.

Механизм действия.

Механизм действия миелобромола окончательно не выяснен, хотя важное значение придается нарушениям синтеза нуклеиновых кислот и белка. Наряду с представлениями об образовании водородных связей между молекулой миелоромола и протеинами имеются данные о возможности присоединения препарата к ферменту или нуклеопротеиду под действием их сильно полярных функциональных групп.
Исследование метаболизма дигалогенгекситолов позволило установить, что под влиянием ферментов эти соединения в организме превращаются в более активную форму — диэпоксипроизводные, обладающие алкилирующими свойствами. А коль скоро миелобромол в организме образует диэпоксипроизводные, то он способен алкилировать нуклеофильные центры биологических субстратов. Однако высказывается мнение, что в случае галогенпроизводных полиспиртов цитостатическая активность определяется в первую очередь физико-химическими свойствами всей молекулы — растворимостью, поляризующим действием. Эти свойства для биологического транспорта более важны, чем способность к алкилированию, а миелобромол способен изменять электронную систему указанных макромолекул вплоть до образования химической связи между ними. Полупериод существования связи СН—Вr молекулы миелобромола составляет 5—10 ч, т. е. инактивация его функциональных групп происходит в пять раз медленнее, чем классических алкилирующих веществ.
Обнаружена довольно высокая избирательность действия препарата: опухолевые клетки оказались намного более чувствительными к миелобромолу, чем костный мозг. В клетках костного мозга в наибольшей степени угнетается синтез ДНК (по включению 14С-формиата), затем РНК (по включению 14С-уридина) и в наименьшей степени — синтез белков (по включению 14С-лизина). В то же время в опухолевых клетках миелобромол в малых дозах (50 мг/мл) эффективнее подавляет синтез РНК, чем синтез ДНК. В высоких дозах синтез обеих нуклеиновых кислот угнетается в одинаковой мере. Замедление синтеза белка обусловлено не непосредственным его влиянием на белоксинтезирующий аппарат, а является следствием нарушения синтеза ДНК и РНК.

Для проявления цитостатического действия важное значение придается наличию в структуре препарата гидроксилов при С3 и С4, которые, как предполагается, под действием их сильно полярных функциональных групп могут образовывать водородные связи с соответствующими структурными элементами, в частности с протеинами ферментами или нуклеопротеидами, изменяя при этом электронную систему макромолекул.

Существует мнение, что механизм действия миелобромола отличается от алкилсульфолатов и его можно отнести к антиметаболитам, так как не все биологические эффекты, вызываемые им, могут быть объяснены алкилирующим действием Полагают, что в цитоксической активности миелобромола кроме реакции алкилирования играет роль и поляризующее его действие а также образование в процессе метаболизма бромистоводородной кислоты, освобождающейся в клетке в процессе гидролиза. Это в свою очередь может привести к временному сдвигу pH в сфере макромолекулярных систем и модификации проницаемости мембран с возможным нарушением функционирования ферментов, следствием чего может быть неправильная комбинация оснований при синтезе нуклеиновой кислоты, Ранние повреждения митохондриального аппарата клетки могут свидетельствовать о немаловажной роли нарушения энергетических процессов в механизме действия миелобромола.

Показания к применению.

Селективнее миелотоксическое действие миелобромола подтвердилось в клинике. Препарат является высокоэффективным средством лечения хронического миелолейкоза на всех стадиях заболевания, включая миелобластный криз. Способность миелобромола оказывать благоприятное влияние при выраженном обострении заболевания отличает его от миелосана и других цитостатиков. У большинства больных (иногда до 70 %) после проведенного курса химиотерапии наступает полная или частичная клинико-гематологическая ремиссия. Одним из важных качеств препарата является отсутствие у него перекрестной резистентности с другими алкилатами. Даже при устойчивых опухолях после приема миелобромола у больных быстро достигается стойкая клинико-гематологическая ремиссия. При этом возможно восстановление чувствительности к миелосану и другим алкилирующим соединениям Эффект обычно наступает после окончания химиотерапии, и ремиссии носят длительный характер. В случае необходимости проводят поддерживающие и повторные курсы лечения. Положительные результаты достигаются при эритремии и даже при остром миелобластном лейкозе.
Препарат не эффективен при солидных эпителиальных опухолях и гемобластозах лимфоидного происхождения.

Способ применения и дозы.

Применяют миелобромол внутрь в таблетках. В начале курса обычно назначают по 0,25 г (250 мг) препарата в сутки на взрослого больного в течение 3—6 недель до достижения клинических признаков ремиссии При уменьшении количества лейкоцитов до сублейкемических цифр или в случае быстрого снижения из числа препарат назначают через день или ежедневно в меньшей дозе — 0,125 г (125 мг). Когда число лейкоцитов крови достигает 20 и ниже, переходят на поддерживающую терапию, назначая

миелобромол 1—2 раза в неделю или даже раз в 10 дней (в зависимости от состава крови) по 0,125—0,25 г (125 или 250 мг). Средняя курсовая деза препарата 6—7 г, подбирать ее следует индивидуально в зависимости от состояния больного и количества лейкоцитов крови.
Одни из вариантов режима применения препарата предусматривает назначение в течение трех дней подряд по 250 мг/м2 с дальнейшим снижением дозы до 150 мг/м2.

Побочное действие.

Обычно миелобромол хорошо переносится больными. Иногда в процессе лечения наблюдаются расстройства со стороны пищеварительного тракта (снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея). Наиболее серьезное осложнение — тромбоцитопения, которая чаще опережает возникновение лейкопении. Изредка развиваются лейкопения, гиперпигментация кожи в единичных случаях — легочной фиброз. Препарат угнетает преимущественно гранулоцитопоэз. Для миелобромола характерно возникновение отсроченных осложнений, запаздывание побочных реакций.

Противопоказания.

Миелобромол противопоказан при геморрагическом диатезе. Не следует его назначать одновременно с другими препаратами или сочетать с лучевой терапией.

Форма выпуска и хранения.

Выпускается препарат в таблетках, содержащих по 0,25 г (250 мг) миелобромола. Хранить его следует в|супом, прохладном месте по списку А.
Rp.: Myelobromoli 0,25
D. t. d. Wi 100 In tabul.
S. По 1 табл, в день после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »