Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Миелосан - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

МИЕЛОСАН — MyELOSANUM
С Синонимы: Милераи, Busulfan, Busulfanum, Busulphan, СВ-2041, Citosulfan, CT-41,4-DimettanesulfonyIoxybutane, Leukosulfan, Leuco- sulphan, Mablin, Mielucin, Misulban, Mitostan, Myelcucon. Myeleukon, Myelosan, Myelucin, Myerlan, Mylecytan, Myleran, Mysulban, NSC-750, Sulfabutin.
Миелосан впервые синтезирован в Англии под названием "милеран", ресинтезирован в СССР. Относится к производным метансульфоновой кислоты. Эфиры алкан- и ареисульфоновых кислот, подобно хлорэтиламинам и этиленимина, относятся к алкилирующим соединениям. В мягких физиологических условиях они способны алкилировать жизненно важные нуклеофильные центры биологических субстратов быстро размножающихся тканей злокачественных новообразований, приводя и гибели опухолевых или лейкозных клеток. Миелосан представляет собой 1,4-диметансульфонил-оксибутан:
СН— SO—О — СН2 — (СН2)2— СН — О — SC 2—СН.
Особенность химической структуры этого препарата заключается в том, что свойство биологического алкилирования обусловлено соединением этиловой группы диэтилариламина с эфирной группой сульфоновой кислоты. У хлорэтиламинов это свойство связано с ди-2-хлорэтиламинной группировкой. Препарат представляет собой белый кристаллический порошок, плохо растворим в спирте, ацетоне, практически нерастворим в воде. За рубежом он применяется под названием «милеран».

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Миелосан довольно токсичен даже при введении его животным в желатиновых капсулах либо в виде взвеси в 3 % -м растворе желатины. После применения препарата в летальных дозах гибель животных отсрочена и наступает через 2—3 недели на фоне развития резко выраженной лейкопении и умеренной анемии.
Препарат в токсических дозах вызывает гибель животных, как правило, при явлениях общей слабости появлении клонических и тонических судорог, потере массы тела, адинамии, атонии. Сроки гибели и потеря массы зависят от дозы миелосана. Обычно интоксикация развивается постепенно, и животные погибают на 16—18-е сутки после введения препарата.

В токсических дозах миелосан приводит к резко выраженной лейкопении, почти полному исчезновению или резкому уменьшению числа нейтрофильных лейкоцитов с высоким относительным лимфоцитозом. В этих случаях отмечаются также незначительное уменьшение содержания гемоглобина и числа эритроцитов с явлениями анизоцитоза и пойкилоцитоза, гипоплазия костного мозга.
Общетоксическое действие миелосана проявляется в морфологических изменениях ряда органов. В токсических и субтоксических дозах препарат у животных приводит к резкому полнокровию и множественным капиллярным кровоизлияниям в желудке, стенке нижнего отдела тонких кишок и начального отдела толстой кишки с отторжением эпителиальных клеток слизистой оболочки
В костном мозге наступает резкое снижение числа либо полное исчезновение миелоидных клеточных элементов. Селезенка уменьшается в размерах, становится дряблой, количество клеток в пульпе снижается, появляются дегенерированные нейтрофилы, бедные оксидазой. Размеры фолликулов уменьшаются незначительно. В почках, сердце и печени расширяется капиллярная сеть. Печень малокровна, содержит мелкие очажки некрозов, отмечается жировая дистрофия многих клеток. Препарат вызывает отчетливое подавление сперматогенеза — семенники почти вдвое уменьшаются в размерах. Сперматозоиды в большинстве семенных канальцев отсутствуют, а в остальных сохраняются в небольшом количестве. Содержание интерстициальных клеток также уменьшено. Атрофические изменения выявлены в яичниках.
Эти данные свидетельствуют о том что миелосан вызывает наиболее выраженные морфологические изменения в органах с высокой пролиферативной активностью.
Даже в переносимых терапевтических дозах применение миелосана вызывает ряд изменений в организме. У животных наблюдаются снижение массы тела, нестойкая средней тяжести лейкопения, обусловленная преимущественно выраженной нейтропенией и развивающаяся постепенно с 3—5-х до 12—17-суток. Затем также медленно происходит восстановление картины крови (на 35—40-е сутки). Красная кровь существенно не изменяется. Содержание гемоглобина и количество эритроцитов колеблется в физиологических пределах. В некоторых случаях препарат приводит к снижению числа колониеобразующих клеток в селезенке и костном мозге.
Препарат оказывает выраженное противолейкозное действие у животных с миелолейкозом. В высоких дозах он задерживает развитие перевивной миелоидной лейкемии СЛ-1153 и С-1498. Хотя полного излечения животных не наступает, тем не менее при этом заметно тормозится выход в периферическую кровь незрелых элементов миелоидного ряда и увеличивается продолжительность жизни животных.
Ингибирующее действие миелосана выявлено также на моделях перевивных солидных опухолей — саркомы 45, саркомы 536, М-1 и Йенсена, карциносаркомы Уокера, остеогенной саркомы, рака печени РС-1, саркомы Крокера мышей, аденокарциномы молочной железы 855PC и ЕО-771, лимфосаркомы мышей и карциномы Брауна— Пирс кроликов. Однако в дозах, вызывающих антибластический эффект препарат оказывает общетоксическое действие на организм. К окончанию курса химиотерапии животные обычно истощены малоподвижны, теряют в весе, у некоторых возникает диарея При уменьшении дозы препарат не оказывает противоопухолевого действия.
Саркома Ml крыс, карцинома Эрлиха и спонтанная аденокарцинома молочной железы не проявили чувствительности к препарату даже при введении его в высоких дозах. У миелосана небольшая широта терапевтического действия.
При многократном применении препарата отмечается значительное снижение фагоцитарной активности поглотительной и переваривающей способности макрофагов.

Механизм действия.

Антибластическая и антилейкемическая активность миелосана обусловлена цитостатическим действием. Как и у многих других антилейкозных препаратов, цитостатическое действие миелосана распространяется не только на кроветворные органы, но и на другие митотически активные ткани в частности на ткань половых желез
В механизме действия этого препарата и до настоящего времени остается много неясного. В основе его биологической активности лежит реакция алкилирования, которую связывают со способностью образовывать циклические соединения с амино- или сульфгидрильными (SH) группами белков тиоловыми группами аминокислот, ферментов. Отрыв серы от SH группы представляет основную молекулярную сторону реакции алкилирования. А так как SH группы играют весьма важную роль в основных процессах жизнедеятельности и осуществлении нервно-гуморальной регуляции функций организма и, что особенно важно, ведущую роль в процессах митотического деления и дифференцировки клеток, станут понятными возникающие при воздействии этого препарата биологические эффекты. К тому же многие тимоловые ферменты принимают активное участие в энергетических процессах клетки.
Существует мнение что миелосан образует прочные соединения с органическими молекулами с помощью своих двух активных концевых групп CH3О2SО2. Наступающие при этом изменения нуклеопротеидов и ведут к резкому угнетению клеточной пролиферации. Хотя это довольно упрощенное представление о механизме действия миелосана, все же следует признать, что в условиях организма на старте воздействия препарата на тканевые компоненты реакциям алкилирования отводится определенная роль. Конечный же результат действия миелосана на лейкозный процесс и организм зависит от многих других условий и метаболических превращений.
Решающее значение алкилирования в системе биотрансформации миелосана рядом исследователей поставлено под сомнение. Объясняют они это тем. что непосредственный контакт и реакция препарата с тканевыми компонентами является начальной и кратковременной стадией действия его на организм. Последующая реакция организма на изменения в обмене веществ в результате биохимических превращений препарата является не менее важным, а, возможно, решающим фактором в его лечебном воздействии.
Активным началом миелосана признается метилсульфоновая кислота.
В клинике показано, что у больных миелолейкозом в процессе успешной миелосанатерапии не только уменьшается число циркулирующих в крови молодых форм лейкоцитов крови, но и отмечается усиление интенсивности дыхания лейкоцитов.

Это объясняется тем, что миелосан вызывает торможение митотического деления лейкозных клеток, и как следствие — приводит к угнетению образования ДНК гранулоцитов, так как в отсутствие клеточного деления новая ДНК не образуется.
Сущность антилейкозного действия препарата объясняется временным депрессивным влиянием его на пролиферацию клеток миелоидного ряда костного мозга и на развитие лейкемических инфильтратов в селезенке и печени. Выделяется миелосан преимущественно почками причем до 90 % введенной дозы экстрагируется в виде метаболита.

Показания к применению.

Миелосан — высокоэффективный антилейкемический препарат. Наилучший терапевтический эффект получен при лейкемической форме хронического миелолейкоза, а также при эритремии.
Непосредственный лечебный эффект препарата выражается и улучшении субъективного состояния, уменьшении гепато- и спленомегалии, снижении общего количества лейкоцитов вплоть до нормальных цифр, нормализации клеточного состава крови с полным исчезновением в отдельных случаях незрелых форм лейкоцитов, увеличении содержания гемоглобина и числа эритроцитов, а также в купировании других симптомов болезни. Благоприятный эффект лечения отмечается в большом проценте случаев (до 90 %). Некоторые больные после миелосанотерапии становятся практически здоровыми и на многие месяцы, а иногда даже и годы возвращаются к труду Миелосан не обладает перекрестной резистентностью и проявляет высокую эффективность даже при формах, резистентных к другим противоопухолевым препаратам и лучевой терапии.
Высокая тропность препарата к миелоидной ткани определяет его хороший лечебный эффект при хроническом миелолейкозе. При других гемобластозах миелосан не оказывает терапевтического действия. Клиницисты считают, что по эффективности миелосан не уступает лучевой терапии и радиоактивному фосфору и превосходит другие цитостатики. Простота применения, хорошая переносимость и высокая эффективность даже при наличии рентгеноустойчивости во многих случаях позволяют отдавать ему предпочтение.
При лечении больных миелосаном изменения в миелограмме сводятся к уменьшению количества незрелых и в меньшей степени зрелых гранулоцитов и активации эритронормобластического ростка. Препарат обладает отсроченным цитопеническим действием т. е. содержание лейкоцитов гранулоцитарного ряда продолжает снижаться в течение трех-четырех недель, а то и нескольких месяцев после окончания введения больным препарата, что обусловлено, по-видимому, его кумулирующим свойством. В то же время миелосан не приводит к ослаблению гиперплазии недифференцированных клеток, о чем свидетельствует отсутствие эффекта при остром и подостром миелобластном лейкозе.
Длительность ремиссий неодинакова — от короткой (4—6 месяцев) до одного года и более. Поэтому после основного курса лечения для продления ремиссии рекомендуют проводить поддерживающие курсы химиотерапии.
В результате длительного лечения у некоторых больных вырабатывается устойчивость к препарату. Однако известно немало случаев применения миелосана в течение многих месяцев и даже лет без признаков привыкания к нему.
При эритремии миелосан оказывает хороший лечебный эффект у большого числа больных (до 80 %).

Способ применения и дозы.

В клинике миелосан применяется внутрь в таблетках. При хроническом миелолейкозе, сопровождающемся умеренной спленомегалией и увеличением числа лейкоцитов до 200-109/л, препарат применяют дробными дозами и длительно по 4—6 мг в 2—3 приема ежедневно до снижения количества лейкоцитов до 10 · 109/л. Затем лечение прекращают, пока количество лейкоцитов не достигнет 50 · 109/л, после чего возобновляется прием препарата по прежней схеме. В случае высокого лейкоцитоза (свыше 200-109/л) и выраженной сплено- и гепатомегалии суточная доза препарата повышается до 8—10 мг в сутки в 2—3 приема. После снижения числа лейкоцитов крови до 40—50 · 109/л дозу препарата снижают до 2— 4 мг.
Непрерывный режим длительного лечения больных предусматривает ежедневный прием миелосана по 4—6 мг до снижения числа лейкоцитов крови до 10—20 · 109/л, после чего проводится поддерживающий курс терапии и препарат назначают по 2 мг в день для поддержания уровня лейкоцитов.

Побочное действие.

В рекомендованных дозах препарат обычно переносится хорошо и не вызывает у больных выраженных побочных явлений. При повышенной чувствительности больного к препарату или передозировке может отмечаться угнетение кроветворения, которое проявляется в виде гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии. Иногда возникают геморрагии. Лейкопении чаще бывают отсроченными и довольно стойкими, возникают через 7—10 дней после начала химиотерапии и продолжаются нередко на протяжении 2 недель после окончания лечения.
У больных в пожилом возрасте миелосан иногда вызывает небольшое головокружение и головные боли, изредка — боли в области сердца, диспептические расстройства. Перерыв в приеме миелосана на несколько дней обычно устраняет эти явления.
При длительном приеме миелосана иногда возникают гормональные нарушения, проявляющиеся в виде гиперпигментации кожи, временной аменорее у женщин, гинекомастии, азооспермии, понижения потенции у мужчин, дисплазии слизистых оболочек гипофункции надпочечников. Очень редко встречаются случаи легочной токсичности, сопровождаемые интерстициальным пульмонитом с кашлем и нарастанием одышки.

Противопоказания.

Применение миелосана противопоказано при острых лейкозах, обострениях хронического миелолейкоза, протекающих по типу острого лейкоза, алейкемических и сублейкемических формах хронического лейкоза, а также при выраженной тромбоцитопении.

Форма выпуска и хранение.

Миелосан выпускается в таблетках по 0,002 г (2 мг). В упаковке 50 таблеток. Сохраняют препарат в прохладном защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Myelosani 0,002
D. t. d. № 50 in tabul.
S. По 1—2 таблетки 3 раза в день.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »