Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Адриамицин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

АДРИАМИЦИН — ADRIAMYCINUM
Синонимы: доксорубицин, А ДМ, адриабластин, формибластин, Adriablastin, Adriablastina, Adriablastine, Adriacin, Adriamycin, Doxorubicin, Doxorubicinum, F. I. 106, Hydroxyldaunomycin, 14-Hydrooxydaunomycin, NSC-123127.
Адриамицин относится к группе антрациклиновых антибиотиков. Соединения этой группы содержат тетрагидротетраценхииовый хромофор, состоящий из алициклического кольца А и трех шестичленных копланарных ароматических колец. Хромофор связан с одним или несколькими остатками сахаров. Они отличаются друг от друга заместителями в хромофоре и содержанием сахарных остатков. Эту группу антибиотиков признают в настоящее время наиболее перспективной в онкологии.
Адриамицин
Адриамицин
Адриамицин впервые был выделен в Италии из культуры мутантного штамма лучистого гриба Streptomyces peucetius subsp. caesius, которая является вариантом культуры Streptomyces peucetius, продуцирующей рубомицин.
По химической структуре адриамицин подобен рубомицину и представляет собой 14-гидроксирубомицин. Отличается от рубомицина тем, что у 14-углеродного атома последнего вместо атома водорода имеется гидроксильная группа. При слабом кислотном гидролизе адриамицин распадается на аминосахар и агликон. Этот антибиотик можно получить также из рубомицина химическим путем. В Институте по изысканию новых антибиотиков АМН СССР разработан оригинальный более простой и экономичный способ получения доксорубицина (адриамицина) из рубомицина. После успешного завершения клинических испытаний приказом Минздрава СССР № 314 от 21.04. 1988 г. доксорубидина гидрохлорид разрешен для медицинского применения.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Адриамицин относится к цитостатическим веществам и подобно другим цитостатикам обладает низкой избирательностью противоопухолевого действия, вызывая ряд нарушений со стороны нормальных органов и систем организма. На моделях опухолей и лейкозов животных он проявил высокую терапевтическую активность при довольно широком спектре противоопухолевого действия.
В эксперименте обнаружено, что токсичность адриамицина зависит в значительной мере от путей его введения в организм. При внутрибрюшинном введении, например, она выше, чем при внутривенном, подкожном, пероральном. Препарат обладает выраженными кумулятивными свойствами, которые особенно четко проявляются на этапе первых 5 инъекций.
Отличительной особенностью препарата является то, что кроме характерных для преобладающего большинства цитостатиков побочных явлений в организме он оказывает токсическое действие на сердце.
Деструктивные изменения миокарда животных обычно выявляются через 1 —1,5 месяца после окончания курса химиотерапии. Введение антиоксидантов (токоферола, глутатиона, цистамина и цистеина) значительно снижает выраженность этих явлений. Механизм кардиотоксического действия адриамицина связывают с изменением внутриклеточной регуляции метаболизма миокардиоцитов, нарушением процессов энергообразования и энергообеспечения обменных процессов в сердечной мышце. На уровень артериального давления и дыхания существенного влияния препарат не оказывает. У собак он вызывает также гиперемию слизистой желудка, тонкого и толстого кишечника, очаговую деструкцию эпителия ворсинок и атрофию крипт тонкого кишечника. Выраженного гепато- и нефротоксического действия антибиотик не имеет. Лишь иногда у животных препарат в высоких дозах может вызывать несущественные и обратимые сдвиги в функции печени и почек.
Основная группа изменений под влиянием адриамицина определяется направленным повреждающим действием его на быстро обновляющиеся нормальные клеточные системы организма, к которым относятся костный мозг, лимфоидные органы, эпителий пищеварительного тракта, волосяные фолликулы и репродуктивные органы.
Одним из основных проявлений токсического действия адриамицина является угнетение гемопоэза. Применение антибиотика, как и многих других цитостатиков, приводит к гипоплазии костного мозга и подавлению функции всех ростков кроветворения. Это объясняется тем, что костный мозг — орган с высокой фракцией клеточного обновления, а препарат оказывает преимущественное повреждающее действие на активно пролиферирующие клетки.
Миелоингибирующий эффект адриамицина, введенного в полулегальной дозе, связан со снижением числа стволовых кроветворных клеток, угнетением пролиферации и торможением скорости дифференцировки кроветворных элементов костного мозга.
Весьма чувствительными к антибиотику оказались стволовые кроветворные клетки. Даже в терапевтических дозах под влиянием адриамицина у животных наблюдается отчетливое угнетение колониеобразующей активности. Такие же свойства проявляет комплекс антибиотика с ДНК. Степень депрессии и сроки восстановления функции костного мозга в значительной мере зависят от способа введения препарата. Показано, что в отношении гранулоцитарных клеток-предшественников внутривенный способ введения препарата более токсичен.
Адриамицин активно действует как на выживаемость стволовых кроветворных клеток костного мозга, так и на жизнеспособность гранулоцитарно-макрофагальных клеток-предшественников на всех стадиях клеточного цикла. Его летальный эффект применительно к стволовым кроветворным клеткам связан с поражением преимущественно пролиферирующей их популяции. Восстановление состава этих клеток происходит довольно быстро. Эти нарушения находят четкое отражение со стороны клеточного состава как костного мозга, так и периферической крови. После однократного введения препарата в высокой дозе уже в первые сутки снижается общая клеточность и нарушается морфологический состав костного мозга. Подавление костномозгового кроветворения затрагивает все его ростки, но преимущественно угнетаются эритро- и лимфопоэз (у животных с лимфоидным профилем). В меньшей степени подавляется гранулоцито- и тромбоцитопоэз. При этом в костном мозге резко возрастает число клеток с нарушениями хромосомного аппарата. Наблюдаются значительное снижение общего числа лейкоцитов и ретикулоцитов периферической крови, выраженная лимфопения. И хотя первые признаки регенерации гемопоэза отмечаются уже через 3—5 сут, полное восстановление показателей кроветворения наступает через 3—4 недели.
Менее выраженная лейкопения и анемия периферической крови отмечаются при курсовом введении антибиотика в терапевтической дозе. Следует отметить, что у животных с опухолями лейкопенический эффект обычно возникает в более поздние сроки, причем концентрация препарата в лейкоцитах ниже, чем в эритроцитах и тромбоцитах.
Прогрессирующее уменьшение содержания миелокариоцитов обусловлено гибелью незрелых и зрелых элементов нейтрофильного ряда, а также эозинофильных, лимфоидных и главным образом эритроидных форм костного мозга. Депрессия костномозгового кроветворения связана с нарушением митотической активности клеток, резким снижением общего митотического индекса и митотических индексов клеточных элементов миелоидного и эритроидного ростков.
Адриамицин обладает слабыми иммунодепрессивными свойствами, несколько снижая продукцию гемагглютинирующих антител и антителообразующих клеток в эксперименте. В то же время он не оказывает угнетающего действия на трансплантационный иммунитет. Степень иммунодепрессии дозозависима и проявляется при введении антибиотика как до, так и после антигенной стимуляции. Это объясняют длительностью цитотоксического эффекта, который приводит к быстрой элиминации короткоживущих клеток селезенки, представленных в основном В-лимфоцитами. Лимфотропное действие адриамицина на ткань селезенки характеризуется быстрым и длительным поражением пролиферирующей популяции (до 3 недель) и замедлением репарационных процессов. При этом препарат быстро накапливается в селезенке и медленно из нее выводится. В таких случаях отмечается угнетение фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов крови с преимущественным поражением завершающей фазы фагоцитоза.

Фармакокинетика и метаболизм.

В проявлении биологических эффектов любого лекарственного вещества важное место принадлежит распределению его в организме. В условиях in vitro при добавлении адриамицина к сыворотке крови в концентрации от 20 до 100 мкг/мл с белками связывается лишь около 30 % препарата, а при смешивании его с гомогенатами органов (печень, почки, сердце, легкие, селезенка) связывается с белками почти весь введенный антибиотик — в среднем до 90 %. После внутривенного введения кроликам в дозе 9 мг/кг адриамицин циркулирует в крови очень короткое время — в сыворотке
он обнаруживается в течение всего 15 мин. С увеличением введенной дозы препарата до 15 мг/кг время нахождения его в крови увеличивается до 30 мин, а после дозы 20 мг/кг — до 1 ч. Однако концентрация в крови быстро снижается, и через 5 мин в сыворотке крови определяется менее половины препарата, а через час — 1,2 мкг/мл. Антибиотик активно проникает во внутренние органы и обнаруживается в них в течение длительного времени. Наибольшее содержание его выявляется в селезенке, печени, почках, меньшее — в легких, сердце, мозге и опухоли. В течение суток концентрация препарата в органах выше, чем в сыворотке крови. Выведение его из организма происходит преимущественно с калом и медленно (до 5 %) — с мочой.
После внутривенного введения препарат циркулирует в крови в довольно высокой концентрации, динамика которой носит двухфазный характер. С появлением метаболитов она быстро снижается. Период полураспада адриамицина и его метаболитов в плазме составляет 31,7 ч. При различных сопутствующих заболеваниях печени снижается и ее метаболическая активность, а период полураспада антибиотика и его метаболита адриамицинола значительно увеличивается, что приводит к длительному поддержанию в организме его высоких концентраций и сопровождается повышением токсичности препарата и уменьшением его терапевтического эффекта.
Биотрансформация адриамицина осуществляется главным образом микросомальными ферментами печени. При микросомальном окислении образуются высокореактивные метаболиты, которые ковалентно связываются с белками, что в свою очередь может приводить к нарушению многих ферментных процессов в клетке, делая ее более уязвимой к повреждающему действию антибиотика. Адриамицин не только оказывает ингибирующее действие на многие нуклеотидзависимые ферменты, но и образует иеферментативные комплексы с биологически активными нуклеотидами, являющимися простетическими группами или кофакторами различных ферментов.
Основными продуктами метаболизма адриамицина, как и других антибиотиков антрациклиновой группы, являются их 13-дигидропроизводные. В процессе биотрансформации адриамицин превращается в 13-дигидроадриамицин (адриамицинол), наибольшее накопление которого происходит в сердце и легких. При этом адриамицинол сохраняет как противоопухолевую активность, так и токсические свойства. Этот процесс восстановления катализируется цитоплазматической альдокеторедуктазой, которая в качестве кофактора использует восстановленную форму никотинамидадениннуклеотидфосфата (НАДФ-Н). G помощью микросомальных гликозидаз печени происходит расщепление гликозидной связи в антибиотике.
Следует отметить, что при пероральном введении препарата значительно снижаются его токсичность и противоопухолевая активность, что связывают с инактивацией его в пищеварительном тракте в результате гидролитического расщепления гликозидной связи.
В метаболических превращениях препарата большое значение придается активному участию цитохрома Р-450, так как после индукции монооксигеназ печени или их ингибирования происходят изменения как противоопухолевых, так и токсических его свойств. В итоге под влиянием микросом клеток различных органов в присутствии НАДФ. А адриамицин переходит в свободнорадикальное состояние семихинонного типа. Эти радикалы в свою очередь могут также обратимо связываться с молекулой ДНК, вызывая в ней одиночные или двойные разрывы нитей и образование сшивок ДНК-белок. Однако интеркаляция антибиотика в ДНК признается основным, хотя и, видимо, не единственным механизмом его цитотоксического действия.

Механизм действия.

Биологическое, в том числе противоопухолевое, действие адриамицина, как и других антрациклиновых антибиотиков, связано прежде всего с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Что касается характера влияния на синтез микромолекул, то адриамицин не обладает строгой специфичностью. В различных биологических объектах он может подавлять преимущественно синтез либо ДНК, либо РНК, а то и в одинаковой степени ингибировать образование ДНК и РНК. Особенностью действия этого антибиотика является отсутствие подавления синтеза белка в опухолевых клетках, что может свидетельствовать о высокой избирательности.
Предполагается, что подавление синтеза нуклеиновых кислот обусловлено нарушением матричной активности ДНК в процессах репликации и транскрипции в результате образования стабильных комплексов и сопровождается почти полным тушением характерной флуоресценции, что связывают с интеркаляцией плоских хромофоров антибиотика между парами оснований ДНК. Под влиянием адриамицина отмечается увеличение вязкости растворов ДНК и уменьшение коэффициента седиментации. Эти изменения гидродинамических свойств ДНК характерны для интеркаляции. Наблюдается также значительное повышение температуры плавления ДНК.
Образование комплекса антибиотика с ДНК приводит к ингибированию ДНК- и РНК-полимеразных реакций, которые по существующим представлениям ответственны за копирование онкогенной информации. Имеются сведения, что адриамицин может вызывать одно-  и двунитевые разрывы ДНК- Возникновение повреждений ДНК обусловлено в первую очередь свободнорадикальными реакциями и влиянием препарата на цитоплазматическую мембрану. При активации этого антрациклина микросомами печени в присутствии НАДФ-Н он переходит в свободнорадикальное состояние семихинонного типа и обратимо связывается с молекулой ДНК, вызывая разрывы ее нитей и приводя к образованию сшивок ДНК — белок. В то же время свободные радикалы быстро реагируют с молекулярным кислородом, образуя супероксидные и гидроксидные радикалы. Накопившиеся в клетках продукты перекисного окисления в итоге могут приводить к нарушению структуры и функциональной организации клеточных систем, в частности дезинтеграции эндоплазматического ретикулума и мембран митохондрий, а также ингибированию синтеза жизненно важных ферментов. Генерацию свободных радикалов вблизи ДНК рассматривают как своеобразную форму активации препарата.
Немаловажным в механизме действия адриамицина представляется также тот факт, что этот антибиотик способен подавлять процессы репарации (преимущественно ДНК) после вызванного им повреждения.
Предположение о важной роли клеточных мембран в механизме биологического действия адриамицина обусловлено тем, что препарат может оказывать цитотоксическое действие, не проникая внутрь клетки. Четких данных о нуклеотидной специфичности связывания антибиотика нет. Однако имеются сведения, что он специфически взаимодействует с гуанином ДНК и для связывания необходимо наличие пар ГЦ. Хотя адриамицин обладает определенной нуклеотидной специфичностью, однако он не может избирательно связываться только с соответствующими последовательностями и действует как универсальный ингибитор, вызывая гибель клеток любых типов.

Антибиотик проявляет выраженное мутагенное действие, обладает высокой антимитотической активностью, вызывает изменения в ядрышках клеток и появление хромосомных аберраций. Он поступает в клетку путем как пассивной диффузии, так и активного транспорта. При наличии чувствительности опухолевой ткани в клетках обнаруживаются высокие концентрации адриамицина. Эта способность
к материальной кумуляции, с одной стороны, позволяет при многих формах опухолей и лейкозов получить хороший лечебный эффект, а с другой — выявить ряд нежелательных побочных явлений.
При действии адриамицина гибель опухолевых клеток носит отчетливый дозозависимый характер и зависит от фазы митотического цикла. Хотя этот антибиотик может блокировать движение клеток опухоли во всех стадиях митотического цикла, преимущественное поражение их происходит в S и G2-фазах.

Показания к применению.

Адриамицин обладает очень широким спектром противоопухолевой активности в клинике. Он проявил лечебное действие при большинстве форм солидных злокачественных опухолей. Выраженный эффект был получен при раке молочной железы, раке мочевого пузыря, саркомах мягких тканей, остеогенной саркоме, саркоме Юинга, раке яичников, раке легкого, неходжкинских лимфомах, лимфогранулематозе.
Терапевтическое действие адриамицина проявляется также в ряде случаев при раке щитовидной железы, нефробластоме, нейробластоме, острых лейкозах, опухолях яичка, первичном раке печени, раке предстательной железы, плоскоклеточном раке головы и шеи, саркоме матки и некоторых других опухолях.
При этом результаты лечения лучше у больных, ранее не получавших противоопухолевые препараты. У больных раком молочной железы, первично подвергавшихся химиотерапии адриамицином, объективный эффект наблюдается в 70 %, а у лиц, ранее леченных цитостатиками, — лишь в 35—40 % случаев.
Показана возможность эффективного лечения злокачественных опухолей женских половых органов: саркомы матки и яичников, тератобластомы яичников, рака шейки матки, плоскоклеточного рака влагалища.
Адриамицин открыл новые возможности лечения больных с саркомами мягких тканей различного гистологического строения и остеогенными саркомами. Наибольший успех наблюдается у больных с синовиальными саркомами. Антибиотик может быть весьма перспективным средством профилактики метастазов после операции по поводу остеогенной саркомы или саркомы Юинга. При лечении острых лейкозов эффективность адриамицина ниже чем рубомицина.
Важно, что к этому антибиотику проявили чувствительность опухоли, ранее считавшиеся резистентными к химиотерапии (рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак щитовидной железы, мезотелиома).
Широкий спектр противоопухолевой активности препарата позволил включить его в большое количество (более 30) схем полихимиотерапии злокачественных опухолей. Ценным свойством антибиотика является отсутствие перекрестной резистентности с другими цитостатиками.

Способ применения и дозы.

Вводят препарат больным главным образом внутривенно. Возможно также внутриартериальное и внутриполостное (внутрипузырное) введение.
Адриамицин может применяться в различных режимах. При коротком цикловом режиме лечения препарат применяется ежедневно в дозе 20—25 мг/м2 два-три дня подряд с перерывом между курсами 3—4 недели либо в высокой дозе по 60—75 мг/м2 один раз в 3 недели с повторением курсов не менее 3—4 раз.
При дробно-протяженном режиме препарат вводят в дозе 18 мг/м2 (30 мг) внутривенно два раза в неделю в течение 3 недель. Такие курсы повторяют 3—4 раза с интервалом в месяц между циклами. Это

режим может быть рекомендован больным с ослабленными резервами кроветворения и при наличии у них сопутствующих заболеваний печени и сердца. Общая суммарная доза адриамицина при повторных курсах не должна превышать 550 мг/м2.

Побочное действие.

В невысоких терапевтических дозах адриамицин не вызывает серьезных функциональных нарушений. Возникающие побочные явления обратимы. Наиболее характерные побочные реакции для адриамицина: диспептический синдром, кардиотоксичность, миелодепрессия и алопеция. В период применения антибиотика возникают как непосредственные, так и отсроченные побочные реакции в виде тошноты и рвоты, стоматита, диареи, анорексии, алопеции, угнетения гемопоэза, появления болей в области сердца, ухудшения электрокардиограммы, возникновения флебитов, дерматитов, аллергических реакций.
Наиболее серьезным и опасным осложнением является кумулятивная кардиотоксичность. В случае попадания адриамицина под кожу появляется воспаление, некроз ткани с последующим фиброзом.
Угнетение кроветворения проявляется в форме лейкопении, тромбоцитопении и анемии, которые более выражены и чаще возникают у больных, ранее получавших лучевую или химиотерапию, а также в случаях проведения коротких режимов лечения.

Противопоказания.

Адриамицин не рекомендуется назначать больным с тяжелыми заболеваниями сердца и печени и значительным угнетением гемопоэза.

Форма выпуска и хранение.

Адриамицин выпускают в виде порошка по 0,01 г (10 мг) в стерильных флаконах. Хранить его следует в прохладном, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Adriamycini 0, 01
D.t.d. N 10 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »