Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Митолактол - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

МИТОЛАКТОЛ — MITOLACTOLUM
Синонимы: ДБД, дибромдульцит, дибромдульцитол, элобромол, ДВД, Dibromodulcitol, Dibromogalactlcol, Elobromol, Mitolactol, NSC-104800.
Митолактол представляет собой стереоизомер миелобромола и относится к дигалогенпроизводным полиспиртов. Отличается от мелобромола лишь положением гидроксильных групп в цепи. Несмотря на столь незначительные различия в структуре препаратов, по некоторый фармакологическим характеристикам и биологическому действию митолактол выгодно отличается от миелобромола.
Препарат относится к алкилирующим соединениям в которых в качестве носителя алкилирующих групп используются сахарные спирты. По химической структуре митолактол является 1,6-дибром- 1,6-дидезокси-дульцятолом, или C4H204Br:
Митолактол

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Митолактол относится к числу соединений средней степени токсичности. Имеются различия в видовой чувствительности к препарату: наиболее чувствительны кролики; крысы более чем вдвое чувствительнее мышей. При развитии интоксикации после введения препарата в летальных дозах у животных развиваются адинамия, значительное похудание анорексия, диарея. В дальнейшем развивается прогрессирующая лейкопения, в итоге приводящая животных к гибели. Особенно резко выражено миелодепрессивное действие препарата хотя содержание лимфоцитов также уменьшается. Число гранулоцитов снижается обычно резко в течение первых суток, и столь же быстро (через 4— 5 сут) начинается его восстановление. Абсолютное количество лимфоцитов уменьшается постепенно и не столь значительно, а восстановление происходит медленнее. Изменения периферической крови сопровождаются гипоплазией и даже аплазией костного мозга. Кумулятивное действие препарата выражено слабо.
Митолактол — препарат с широким спектром антибластического действия. Наиболее чувствительна к нему карциносаркома Уокера — препарат вызывает торможение ее роста на 97—99 % при подкожной и внутримышечной перевивке опухоли, и на 150 % увеличивается продолжительность жизни крыс при внутривенной перевивке опухоли. В такой же мере чувствительны к препарату карцинома Герена (98 % торможения роста опухоли) и рабдомиосаркома (93 %). Хороший эффект получен при саркоме Йошида — 89—96 % торможения роста при подкожной перевивке опухоли и 100 % излечения асцитного его варианта со значительным увеличением продолжительности жизни. Отчетливую активность проявляет препарат у крыс с индуцированным ДМБА миелоидный лейкозом (асцитная форма).

При этом продолжительность жизни животных увеличивается на 86 %. Значительный эффект получен также при таких химиорезистентных моделях опухолей, как асцитная опухоль Эрлиха и саркома Крокера мышей. При карциноме Эрлиха препарат почти полностью задерживает развитие асцита и приводит к увеличению продолжительности жизни животных на 80—90 %. При асцитной форме саркомы 180 развитие опухоли тормозится на 75—95 %. Выраженное ингибирующее действие оказывает митолактол при меланоме Гардинга — Пасси (67 % торможения роста) и лимфолейкозе L-1210. Препарат задерживает развитие опухолевого процесса у кроликов с внутривенно перевитой карт номой Брауна — Пирс.
Цитотоксическое действие оказывает митолактол и в культуры клеток Неlа, степень которого зависит от времени контакта препарата с опухолевыми клетками. После 24-часового контакта появляется лишь 0 2 % неправильных митозов и 5,2 % многоядерных гигантских клеток. После 96-часового контакта правильные митозы почти полностью исчезают. Количество неправильных митозов увеличивается до 11,5 % а содержание многоядерных клеток — до 13,6 %. При этом процент митотически делящихся клеток уменьшается постепенно, увеличивается число клеток, находящихся в интерфазе, они превращаются в одно- и многоядерные гигантские клетки с увеличенным содержанием ДНК. Большинство сохранившихся митозов патологические.
Слабое антибластическое действие выявлено у мышей с лимфолейкозом NK/Ly, при спонтанной саркоме мышей линии BALB/e, индуцированном раке кожи МСН Не получено эффекта при лейкозе АКР, спонтанном лимфолейкозе, спонтанной и индуцированной карциноме молочной железы.
Препарат характеризуется большой широтой терапевтического действия — отчетливый эффект он проявляет в широком диапазон- доз — от 25 до 400 мг/кг. Одним из достоинств препарата является его высокий химиотерапевтический индекс, равный 12.
Митолактол оказывает миелодепрессивное действие и при введении в терапевтических дозах, однако уменьшение числа гранулоцитов незначительное и кратковременное В отличие от миелобромола он не обладает столь сильным кумулятивным действием на миелопоэз. После кратковременного повышения содержания гранулоцитов на 20—25 % снижение их числа на 40—50 % происходит уже через сутки после введения препарата в дозе, равной 0,2 LD50. В последующие четыре дня происходило их быстрое восстановление. Лимфобластическое действие препарата выражено незначительно. Уменьшение содержания лимфоцитов крови происходит медленно, постепенно и выражено нерезко (на 25—30 %), а восстановление происходит лишь через 5—6 недель.
В отличие от миелобромола митолактол не обладает столь сильным кумулятивным действием на миелопоэз. В то же время токсическая кумуляция довольно высока и при введении препарата с интервалом 5 дней она составляет 62 %, что может приводить к отсроченным и неожиданным побочным биологическим эффектам.
Препарат не угнетает сердечно-сосудистую и центральную нервную системы, функцию печени, почек, легких. Нарушение деятельности органов и систем происходит лишь в дозах, значительно превышающих терапевтические.

Фармакокинетика и метаболизм.

Важное значение в метаболизме и путях распределения, выведения и возникновения биологических эффектов принадлежит физиологической диспозиции и способу введения препарата в организм. С помощью меченного по 32Вr и 14С препарата показано, что период полураспада фрагмента С—Вr в молекуле митолактола составляет 5—10 ч. Через 6 ч около 30 % введенной внутривенно радиоактивной метки обнаруживается в межклеточном пространстве, а 40—60 % меченого репарата и его радиоактивных метаболитов, содержащих группу С-Вr, выделяются с мочой и лишь 1 % секретируется в желчь. За это же время около 12 % радиоактивности из кровеносного русла попадает в пищеварительный тракт и лишь следы определяются в вдыхаемом воздухе.
После пероральною приема митолактола он хорошо всасывается из пищеварительного тракт особенности химической структуры молекулы позволяют ему проникать как через гидрофобный, так и через
липофобный барьер. Хорошая растворимость в воде обусловлена наличием в структуре ОН групп, а проникновение через липопротеиновые мембраны обеспечивают фрагменты молекулы, содержащие группу СН2—Вr.
Различия в резорбции митолактола при разных путях его введения заключаются в том, что при пероральном применении препарат циркулирует из пищеварительного тракта, главным образом, через портальную вену и печень, а затем либо поступает в ткани, либо экскретируется с мочой.
При внутривенном введении митолактол и продукты его биотрансформации минуют портальную циркуляцию. Пока еще неясно, в какой мере ответственны за образование метаболитов печень или пищеварительный тракт. Различия в резорбции можно объяснить наличием большого числа метаболитов, содержащих связь С—Вr как в моче, так ив плазме после перорального применения. Транспортные характеристики, по-видимому, определяются особенностями биологического действия митолактола. поскольку в течение 5—10 ч циркуляции фрагменты молекулы со связью С—Вr циркулируют среди других продуктов биотрансформации Предполагается, что столь необычная стабильность функциональных групп препарата и его физико-химические свойства определяют биологический транспорт и могут активизировать абсорбцию его белками или другими макромолекулами клетки для проявления цитотоксического эффекта.

Механизм действия.

На культуре клеток китайского хомяка показано, что митолактол в небольших дозах более чем вдвое удлиняет клеточный цикл, особенно фазу S и приводит к значительному угнетению синтеза ДНК. В основном это обусловлено удлинением фазы S.
При высоких дозах препарата продолжительность фазы G2 не изменяется, а синтез ДНК замедляется. При исследовании хромосом на синхронизированных культурах наиболее чувствительными к митолактолу оказались фазы S и G.
В механизме антибластического и общего биологического действия митолактола важное значение придается его алкилирующим свойствам с двойной функцией Предпосылкой реакции алкилирования является разрыв связи С—Вr в молекуле.

Показания к применению.

В клинике митолактол проявил себя эффективным противоопухолевым средством при приеме внутрь. Рекомендован для лечения плоскоклеточного рака, прежде всего полости рта и верхних дыхательных путей. Высокая эффективность препарата обнаружена при злокачественных неходжкинских лимфомах. В отдельных случаях положительный эффект можно получить при раке бронхов и шейхи матки, а также в случае локализованной кожной формы рака молочной железы. Клиническая и гематологическая ремиссии достигаются при хроническом миелолейкозе и эритремии. Препарат проявляет активность как при моно-, так и при комбинированной химиотерапии. Лучшие результаты получали при полихимиотерапии злокачественных лимфом по схеме ДОПП (митолактол в сочетании с винкристином, натуланом и преднизолоном). Ценно, что митолактол может быть использован в качестве индукционной терапии для преодоления резистентности к другим видам лекарственного лечения.

Способ применения и дозы.

Препарат применяют у больных в двух режимах. При непрерывном лечении рекомендуется суточная доза 3—5 мг/кг, т. е. в среднем по 150—250 мг на взрослого больного. На курс лечения необходимо не менее 5 г митолактола. Прием препарата ежедневный на протяжении 3—6 недель. При ударной терапии разовая доза составляет 8—10 мг/кг при ежедневном введении в течение 5 дней.
На курс следует назначать не более 5—6 г митолактола. При хорошей переносимости курс лечения препаратом можно повторять несколько раз с перерывом 4—6 недель
Предложен еще один режим ударной терапии: препарат применяют в высокой дозе по 0,4— 0,5 г (400—500 мг) один раз в 5 дней до достижения общей суммарной дозы 5—6 г. При этом повышается число полных ремиссий, в то же время лечение не сопровождается усиление» побочных явлений.

Побочное действие.

Лечение митолактолом больные в большинстве случаев переносят хорошо. У некоторых больных в период приема препарата может наблюдаться умеренно выраженное угнетение кроветворения, затрагивающее преимущественно гранулоцитопоэз и в меньшей мере — тромбоцитопоэз. Иногда при повышенной чувствительности к препарату или передозировке могут возникать слабость, тошнота, рвота, потеря аппетита, незначительная диарея. Эти нарушения обычно несущественны и проходят самопроизвольно. Изредка у больных появляются аллергические реакции, алопеция. Преимуществом препарата является его слабое иммунодепрессивное действие.

Противопоказания.

Не рекомендуется применять препарат больным с выраженной миелодепрессией, заболеваниями печени, почек и беременным женщинам.

Форма выпуска и хранение.

Митолактол выпускается в таблетках, содержащих по 0,05 г или 0,25 г препарата, упакованных во флаконы из темного стекла по 50 или 500 шт. (в дозе 50 мг) и по 20 или 200 шт. (в дозе по 250 мг). Хранить его следует в прохладном, защищенном от света месте по списку Б.
Rр.: Mitolactoli 0,05
D. t. d. № 500 in tabul.
S. По 2—3 таблетки в день после еды.
Rp.: Mitolactoli 0,25
D. t. d. № 200 in tabul.
S. По 2 таблетки в день после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »