Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Митрамицин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

МИТРАМИЦИН — MITHRAMUCINUM
Синонимы·. Mitracin, Mithramycin. NSC-24559.
Митрамицин относится к антибиотикам группы ауреоловой кислоты. По химической структуре он очень близок оливомицину и хромомидину А3 (тойомицину). Митрамицин содержит идентичный хромомицину хромофор (митрамицинон и хромомицинон) и различные сахарные остатки. В то же время хромофор митрамнцин отличен от такового оливомицина — в молекуле митрамицинона имеется метальная группа в 7-м положении, которая отсутствует в хромофоре оливомицина — оливине Различия в строении агликона и моносахаридных звеньев углеводной цепи по-видимому, привели к усилению побочных эффектов препарата.
Митрамицин получен из актиномицетов Streptomyces plicatus (В США) и Streptomyces atroolivacens (в СССР).

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

После введения антибиотика в высоких и летальных дозах у собак возникают разнообразные проявления токсичности со стороны ряда органов и систем организма: пищеварительного тракта, кроветворной системы, минерального и водного обменов, сосудистой системы и особенно свертывающей системы крови.

При этом у животных наблюдаются потеря аппетита, рвота, гипохлоремия, выраженная тромбоцитопения, кровавый понос.
Митрамицин
Угнетение гемопоэза проявляется прежде всего в избирательном действии на тромбоцитопоэз. Развитие тромбоцитопении обычно опережает развитие умеренной лейкопении и нередко сопровождается геморрагическим синдромом. Однако последний не всегда обусловлен снижением числа тромбоцитов крови, так как антибиотик действует на ряд других коагуляционных факторов. Существует мнение, что вызываемые митрамицином коагулопатии обусловлены непосредственным токсическим влиянием на систему и механизмы свертывания крови, которые и проявляются в виде геморрагического синдрома. В результате наблюдаются резкое увеличение времени кровотечения и свертывания крови, слабая ретракция кровяного сгустка, снижение уровня протромбина, уменьшение содержания кальция в сыворотке крови. Это коагулопатическое действие митрамицина уникально, таи как не наблюдается ни у одного из цитостатических препаратов. Вместе с тем оно сопряжено с крайне неблагоприятным сочетанием влияния антибиотика сразу на многие органы и системы организма, участвующие в процессе поддержания нормального коагуляционного гомеостаза. Обладая миелодепрессивными свойствами, антибиотик одновременно приводит не только к уменьшению содержания тромбоцитов в крови, но и к ослаблению их функции Возникающая при этом гипокальциемия (в результате задержки высвобождения кальция из костей) усугубляет процессы свертывания крови. Эго не всегда проявляется в процессе проводимой химиотерапии. Описаны случаи отсроченных коагулопатий, наблюдаемых через 2—3 недели после окончания лечения и протекающих с геморрагическим синдромом, в том числе желудочно-кишечным кровотечением, не всегда сопровождающимся тромбоцитопенией и гипокальциемией. На вскрытии у животных обнаруживаются многочисленные геморрагии и отеки, выпот в плевральную полость и перикард, генерализованный некроз лимфоидной ткани.

Антибиотик оказывает слабое иммунодепрессивное действие и не угнетает антителообразование. Его гепатотоксическое действие выражено незначительно, непосредственного влияния на функциональное состояние почек он не оказывает Возникающие со стороны почек нарушения опосредованы и обусловлены развивающейся коагулопатией, повреждением сосудистой стенки и изменением обмена кальция.
Цитотоксическое действие антибиотика проявляется не только в отношении опухолевой ткани, но и в подавлении роста грамположительных бактерий.

Фармакокинетика и метаболизм.

Митрамицин циркулирует в крови животных довольно длительно. Даже после внутривенного введения он обнаруживается в сыворотке крови в течение 1 ч после чего концентрируется в риде органов. Наибольшее содержание антибиотика отмечается в печени и почках в небольшом количестве он попадает даже в ткань мозга где определяется на протяжении длительного времени. Выводится препарат с мочой — основное количество выделяется в течение 30 мин.
После сведения меченого антибиотика человеку максимальная радиоактивность в спинномозговой жидкости сохраняется на протяжении 4—6 ч. Выведение его из организма происходит быстро За 4 ч выводился около 70 % радиоактивности, а в течение суток практически весь препарат выходит с мочой.

Механизм действия.

Митрамицин, как и оливомицин и хромомицин, является ингибитором синтеза нуклеиновых кислот, в частности он подавляет реакции полимеризации в результате прямого воздействии на ДНК-матрицу. А ингибиторы матричных функций ДНК, если только они не могут четко различать определенные нуклеотидные последовательности, должны подавлять жизнеспособность любых, в том числе и опухолевых, клеток, в которые проникают.
В различных клетках препарат избирательно подавляет синтез РНК. Но в отличие от бактериальных клеток, где блокирование синтеза РНК приводит к быстрой остановке синтеза белков, в клетках животных даже значительное подавление синтеза РНК долго не сопровождается снижением синтеза белков.
При попадании в клетку (in vivo и in vitro) митрамицин прочно связывается с ДНК, образуя комплексы, в результате чего нарушается ее матричная активность что определяет все последующие биологические эффекты. Для образования комплексов необходимо наличие ионов двухвалентных металлов, особенно йонов магния, которые понижают плавучую плотность ДНК, не влияя на ее вязкость температуру плавления и коэффициент седиментации. В связь с ДНК вступает не сам антибиотик, а его комплекс с металлом. Митрамицин не вызывает раскручивания суперспирали замкнутой кольцевой ДНК, а специфичен и остаткам гуанина двутяжевой ДНК и не взаимодействует с РНК и свободными мононуклеотидами.
В условиях in vitro антибиотик подавляет активность ДНК-зависимых РНК- и ДНК-полимераз причем активность РНК-полимеразы — за счет образования устойчивых блоков на пути продвижения фермента вдоль цепи матрицы.
В механизме действия препарата важную роль играют сахарные остатки, так как их отщепление приводит к снижению противоопухолевой активности На сходство механизма действия митрамицина с антибиотиками этой группы указывает также перекрестная устойчивость к ним опухолевых клеток и бактерий.

Показания к применению

Митрамицин эффективен при эмбриональном раке яичка и других опухолях смешанного строения (хорионэпителиома, семинома). Особенно высокая эффективность отмечена у больных с эмбриональным раком даже в случае наличия метастазов. Продолжительность ремиссии от 8 до 25 месяцев, в отдельных случаях было достигнуто излечение. Имеются сведения об эффективности препарата при опухолях мозга. В связи с высокой токсичностью антибиотика и наличием более эффективных средств лечения в последнее время митрамицин применяется главным образом при резистентных к платиновым схемам формах опухолей яичка.
Способность антибиотика вызывать снижение кальция используют при лечении гиперкальциемии и гиперкальциурии.
Способ применения и дозы- Препарат вводят внутривенно в суточной дозе 25—50 мкг/кг через день (взрослому человеку по 1500— 3500 мкг). Курсовая доза 6000—25000 мкг (4—8 инъекций). Иногда применяют и более интенсивный режим — препарат вводят ежедневно внутривенно, капельно в дозе 25 мкг/кг на протяжении 8—10 дней. Однако при этом токсические явления возникают чаще и выражены более резко. Лечение митрамицином следует проводить при ежедневном контрола за содержанием тромбоцитов крови, времени ее свертывания, а также следует периодически проверять состояние печени, почек и электролитов крови. Повторные курсы можно проводить не ранее чем через 4—8 недель.

Побочное действие.

Одним из наиболее серьезных проявлений побочного действия митрамицина является геморрагический диатез, сопровождаемый чаще тромбоцитопенией (иногда протекающий и без снижения числа тромбоцитов крови), а также увеличением протромбинового времени и гипокальциемией. Лейкопения и анемия выражены умеренно. Часто наблюдается диспептический синдром — тошнота, рвота анорексия, реже — нерезко выраженная гепатотоксичность и увеличение остаточного азота крови, повышение температуры, появление сыпи, при попадании препарата под кожу — местно-раздражающее действие.

Противопоказания.

Применение митрамицина противопоказано при тромбоцитопении. нарушении свертывающей системы крови, тяжелых сопутствующих заболеваниях печени и почек.

Форма выпуска и хранение.

Митрамицин выпускают в стерильных флаконах, содержащих по 2 5 мг препарата. Сохраняют его в прохладном, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Mithramycini 0,0025 D. t. d. № 10 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций,



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »