Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Натулан - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

НАТУЛАН — NATULA NUM
Синонимы: прокарбазин, Ibenzmethylzin, Ibenzmethymydrazlne, Matulane, Methylhydrazine, MIH, Natulan, Natulanar, Natulane, Natulaner, NSC-77213, Procarbasinum, Procarbazine, RО4-6467.
НАТУЛАН

Поиски антибластических веществ среди многочисленных производных гидразина показали, что активностью обладают лишь соединения, содержащие у одного из атомов азота метальную группу. Наиболее активным из них оказался натулан. По химической структуре он представляет собой гидрохлорид n-(N' метил — гидразинометил)-N-изопропилбензанид. Это белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, но нестойкий в водных растворах. Препарат выпускается в Швейцарии.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

При пероральном применении натулан оказался относительно малотоксичным. Так, для обезьян максимально переносимая доза его при приеме внутрь составляет 150 мг/м2, тогда как у человека терапевтическая доза — 100 мг/м2. В картине интоксикации после введения летальной дозы препарата животным преобладают симптомы поражения нервной системы. Токсические эффекты, вызываемые препаратом у животных в дозах, превышающих МПД, мало чем отличаются от реакций, вызываемых алкилирующими веществами. Прежде всего натулан проявляет гематотоксичность — у животных возникают лейко- и незначительная тромбоцитопения, угнетаются миело- и лимфопоэз. Отмечается также снижение числа колониеобразующих стволовых клеток селезенки, причем число дремлющих элементов остается без существенных изменений, а содержание пролиферирующих клеток после введения препарата в LD,0 уменьшается на 90 %. Эта депрессия носит пролонгированный характер.
Обнаружено, что в суспензии клеток крови человека натулан в значительной мере тормозит электрофоретическую подвижность лимфоцитов (на 30 %), эритроцитов (на 20) и тромбоцитов (на 10 %). Особенностью натулана является отсроченное действие на гемопоэз, т. е. изменения в периферической крови и в костном мозге могут возникать через 7—14 сут после завершения курса введения препарата.
Натулан оказывает выраженное иммунодепрессивное действие в результате подавления образования «иммуногенной» РНК и предшественников антителопродуцирующих клеток.
Тропность препарата к лимфоидной системе приводит к ингибированию содержания лимфоидных элементов не только в кроветворных органах, но и в селезенке, тимусе, лимфатических узлах и яичках животных. В лимфоцитах крови и селезенки после введения препарата в токсических дозах обнаруживается большое количество хромосомных аберраций Снижаются также число макрофагов и фагоцитарная активность.
Препарат может оказывать повреждающее действие на печень. При этом подавляется ее функциональная активность, снижается активность трансаминаз. Натулан выступает также ингибитором активности моноаминооксидаз.
В высоких дозах препарат нарушает сперматогенез, проявляет выраженные мутагенные свойства, а при длительном применении у животных может оказывать даже канцерогенное действие.
Противоопухолевая активность натулана обнаружена на различных моделях опухолей и в культурах опухолевых клеток животных и человека Препарат тормозит рост карциносаркомы Уокера и саркомы Крокера, солидной карциномы Эрлиха и задерживает развитие асцитного варианта этой опухоли, приводит к увеличению продолжительности жизни животных с саркомой Йошида (асцитный и солидный варианты), карциномой легких Мадисон 109, а также с миелоидной лейкемией.
Под действием препарата задерживается метастазирование карциномы легких Льюис и карциносаркомы Уокера, перевитой в мозг. Высокий эффект проявил натулан при эпендимобластоме мышей, а также при внутримозговом варианте лейкоза L1210.

Цитостатическое действие препарата подтверждено также в культуре опухолевых клеток животных и человека, например рака молочной железы, рака яичника, рака легких и др.
Антибластический эффект в значительной мере зависит от дозы препарата. В эксперименте показано, что натулан может проникать через гематоэнцефалический барьер, что в определенной мере объясняет чувствительность к нему опухолей, локализованных в мозговой ткани.

Фармакокинетика и метаболизм.

Особенностью натулана при его пероральном применении является быстрое всасывание из пищеварительного тракта и способность проникать через гематоэнцефалический барьер. После всасывания препарат попадает в кровеносное русло и недолго циркулирует в крови. Повышенная его концентрация обнаруживается в почках и печени. Плазменный период полураспада составляет 10 мин. Неизмененный препарат и продукты его метаболизма в течение суток выделяются с мочой (до 70 %).
Биотрансформация натулана происходит в печени с помощью микросомальных фракций оксидаз. Один из продуктов расщепления — ион метилдиазония — действует как алкилирующее соединение. Отдельные метаболиты натулана способны окислять нуклеиновые кислоты, тормозить трансметилирование.

Механизм действия.

На механизм действия натулана имеется несколько точек зрения. Его цитостатический эффект связывают с повреждающим влиянием на ДНК и РНК. Установлено, что этот препарат, как и другие производные метилгидразина, приводит к разрушению кольца урацила в цепи РНК, что вызывает «выпадение» урацила.
В водных растворах натулан окисляется молекулярным кислородом с образованием азопроизводного и перекиси водорода. Азопроизводное неферментативным путем превращается в метилдиазоний, способный алкилировать нуклеофильные центры биомакромолекул.
Предполагают также, что препарат накапливается в опухолевых клетках и в результате самоокисления приводит к внутриклеточному образованию перекисных и гидрокисных радикалов, другими словами, свободных радикалов, что по сути имитирует эффект ионизирующей радиации. Препарат фазонеспецифичен.

Показания к применению.

Натулан — доволь ю эффективное средство для лечения прежде всего лимфогранулематоза. Даже при генерализованных формах заболевания, а также висцеральном поражении легких, печени полная или частичная ремиссия продолжительностью в среднем 3—4, а иногда и 18 месяцев может быть достигнута у 75 % больных. В период химиотерапии препаратом у пациентов быстро исчезают общие болезненные симптомы (лихорадка, потливость, кожный зуд), замедляется СОЭ, снижается содержание в крови α-  и β-глобулинов. К концу курса лечения заметно уменьшаются в размерах увеличенные лимфоузлы, печень и селезенка.
Препарат с успехом применяется также у больных с неходжкинскими лимфомами, при мелкоклеточном раке легкого и опухолях головного мозга. При неходжкинских лимфомах и глиобластомах мозга объективный эффект может быть достигнут у 50 % больных, а при медуллобластомах у детей — даже в 75 % случаев.
Достоинством натулана является отсутствие перекрестной устойчивости с препаратами алкилирующего типа действия, что дает возможность применять его при опухолях, резистентных и другим цитостатикам и лучевой терапии.

Препарат входит в различные схемы полихимиотерапии лимфогранулематоза, в частности в широко применяемые схемы МОПП (эмбихин, винкристин, натулан и преднизолон) или СОРР (циклофосфан, винкристин, натулан, преднизолон).

Способ применения и дозы.

Натулан назначают больным перорально в виде капсул. Суточная доза препарата составляет 100— 200 мг/м2. Лечение начинают обычно с небольшой дозы — 100 мг/м2, постепенно в течение недели повышая ее до 150—200 мг/м2. Применяют его ежедневно на протяжении трех недель, после чего уменьшают дозу до 50—100 мг/м2. Препарат дают в несколько приемов в день. Общая курсовая доза препарата 5—8 г, а при хорошей переносимости и отсутствии токсических проявлений она может быть увеличена.
При недостаточности функции печени и почек у больных дозу натулана уменьшают. Не рекомендуется сочетать прием препарата с нейролептиками и другими психотропными средствами. Натулан можно включать в различные схемы комбинированной химиотерапии с другими цитостатическими препаратами.

Побочное действие.

У больных в процессе лечения чаще всего наблюдается диспепсический синдром. Тошнота и рвота обычно выражены нерезко, у отдельных больных возникают диарея и умеренный стоматит. Миелодепрессия, чаще отсроченная, появляется либо к концу лечения, либо даже после его окончании. У больных отмечаются лейко- и тромбоцитопения, а иногда и анемия. Препарат вызывает выраженную нейротоксичность: сонливость, депрессивное или возбужденное состояние. Иногда появляются парестезии, мышечные боли, артралгии, изредка могут возникать судороги. Неврологические симптомы могут усиливаться при одновременном применении препарата со снотворными, антидепрессантами, приемом алкоголя. Иногда наблюдаются аллергические дерматиты, гиперпигментация кожи, алопеция.
Обнаружено что после применения лечебных доз натулана у больных быстро устанавливается равновесие между содержанием препарата в плазме крови и спинномозговой жидкости. Умеренные и обратимые нарушения функции печени и почек возникают редко.

Противопоказания.

Применение натулана недопустимо при беременности. Противопоказанием служат также лейко- и тромбоцитопения любой этиологии, тяжелые сопутствующие заболевания печени и почек, а также лабильность нервной системы у больных.

Форма выпуска и хранение.

Выпускается натулан в капсулах, содержащих по 0,05 г (50 мг) препарата. Хранят в прохладном, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Natulani 0,05
D. t. d. № 50 in capsule.
S. Для перорального применения.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »