Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Нитрозоалкилмочевина - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

НИТРОЗОМЕТИЛМОЧЕВИНА — NITROSOMETHULUREA
Синонимы: метилнитрозомочевина НММ.
Нитрозоалкилмочевины, к классу которых принадлежит нитрозометилмочевина, представляют собой производные мочевины, содержащие заместители при одном или двух атомах азота и нитрозогруппу при одном из них. Интерес к этим соединениям за последние годы вызван тем, что они способны проникать через гематоэнцефалический барьер, активны в отношении ряда солидных опухолей, не обладают перекрестной резистентностью с классическими алкилирующими веществами. а также отличны по молекулярному механизму действию.

Нитрозометилмочевина (НММ) относится к монозамещенным нитрозоалкилмочевинам и по химической структуре представляет собой N- нитрозо-N-метилмочевииу:
Нитрозоалкилмочевина
Отличительная особенность НММ, как и других соединений этой группы, заключается в том, что наряду с алкилирующим действием они обладают и карбамоилирующими свойствами.
НММ — низкоплавкое кристаллическое соединение кремовато-белого цвета термически нестабильное, плавится с разложением. Центральной группировкой НММ является остаток нитрозированной мочевины. который, несмотря на определенную полярность и способность образовывать водородные связи недостаточно гидрофилен для растворимости в воде. НММ плохо растворима в воде (до 2 %), слабо растворима в спирте, растворима в ацетоне, диметилсульфоксиде и диметилформамиде.
Препарат является реакционноспособным, но нестабильным соединением. Нестойки и водные растворы НММ, в которых вещество сохраняется без разложения лишь в течение 20—30 мин.
Препарат ресинтезирован в СССР и предложен в качестве противоопухолевого средства Институтом химической физики АН СССР.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Токсичность НММ изменяется в зависимости от способа ее введения. Препарат более токсичен при внутривенном и внутрибрюшинном, чем при подкожном и пероральном применении.
У препарата отчетливо выражено кумулирующее действие, особенно при внутрибрюшинном и внутривенном введении (индекс кумуляции равен 100 %), и в меньшей степени — при подкожном и пероральном применении, когда его токсическое действие почти полностью обратимо (индекс кумуляции составляет 25 %),
В картине интоксикации НММ характерным являются поздние сроки гибели животных — в основном на 7—15-е сутки, а после введения препарата в сублетальных дозах интоксикация может проявляться в течение 30 дней.
Побочное действие НММ заключается главным образом в угнетении гемопоэза, степень которого также зависит от дозы и способа введения животным. Для НММ характерна отсроченная костномозговая токсичность, что объясняют длительностью циркуляции в крови продуктов распада препарата. После перорального десятикратного применения НММ в сублетальной дозе у животных развивается интоксикация, и большинство крыс погибает при явлениях глубокой лейкопении, тромбоцитопении и ретикулоцитопения. В костном мозге при этом наблюдается аплазия всех ростков кроветворения. Атрофические изменения выявляются также в селезенке, вилочковой железе, семенниках. На фоне угнетения кроветворения развивается дистрофия, и масса тела уменьшается на 15—20 %. При введении препарата в меньших дозах он переносится лучше, и угнетение кроветворения, в том числе лимфоидной ткани, носит обратимый характер. Препарат обладает местно-раздражающим действием и при попадании под кожу в виде 0,3—0,7 % -го раствора может вызывать воспаление, а иногда и некроз ткани.
НММ обладает широким спектром противоопухолевой активности в отношении злокачественных опухолей различного происхождения я морфологической структуры (перевивных, спонтанных, индуцированных канцерогенами и вирусами).
Кроме того, НММ обладает выраженным антилейкемическим действием - продолжительность жизни животных с лейкемией L-1210, Р-388, гемоцитобластозом La, лимфолейкозом AK-4, лимфосаркомой Месса, вирусной лейкемией Фрейнда у мышей, а также с эритромиелозом Швеца и лейкемией Даннинга крыс после проведения курса химиотерапии увеличивается на 50—100 %.
Отличительной особенностью НММ является ее эффективность при опухолях мозга. Это обнаружено на моделях индуцированных ДМБА и вирусами нейроглиальных опухолей и на интрацеребральноперевитой крысам мультиформной глиобластоме. Продолжительность жизни животных увеличивается на 40 %. Антибластической активность препарата обнаружена также при интрацеребральной перевивке лейкемии L-1210-саркомы 180, рака Эрлиха мышей и карциномы Герена крыс. Продолжительность жизни животных при этом увеличивается на 50, 32, 46 и 45 % соответственно.
Такая специфичность и тропность НММ к внутримозговым опухолям объясняется особенностями физико-химических я фармакологических свойств препарата. НММ хорошо растворима в липидах, что обеспечивает быстрый транспорт ее через клеточные мембраны и что особенно важно, через гематоэнцефалический барьер.
Препарат в равной мере активен при различных путях парентерального введения, т. е. способ его применения не оказывает существенного влияния на эффективность. Эффективность терапии зависит не только от дозы препарата, но и от схемы и режима его применения.
Лучший результат у мышей с асцитной формой опухоли Эрлиха наблюдается при однократном введении препарата в высокой дозе 120 мг/кг. Дробное же применение НММ по 20 мг/кг в сутки в той же суммарной дозе оказывает менее выраженное ингибирующее действие. При этом снижается и продолжительность жизни животных. Отмечена я высокая избирательность действия препарата. Химиотерапевтический индекс составляет 3—16 Активность НММ более выражена при ранних сроках введения, однако она сохраняется и на поздних стадиях развития опухолевого процесса.
Хотя НММ наряду с карбамолирующими свойствами проявляет алкилирующее действие, у препарата отсутствует перекрестная устойчивость к соединениям алкилирующего типа и других классов противоопухолевых веществ, что позволяет применять его в комплексе с другими препаратами.

Фармакокинетика

Сразу же после всасывания из крови радиоактивные Продукты биотрансформации 14С-НММ распределяются по органам. Через 15 мин. после внутривенного введения препарата наибольшее его количестве определяется в печени и головном мозге несколько меньше —в мышцах и эндокринной зоне поджелудочной железы. Малый уровень радиоактивности обнаруживается в жировой ткани, почках, а также в костном мозге. Быстрое и значительнее накопление метаболитов 14С-НММ отмечается в спинномозговой жидкости через 2 ч после введения препарата концентрация их составляет 95 % уровня в плазме. В нормальных клетках печени радиоактивность быстро снижается, и через 19 ч в них остается 54 %, а в ткани гепатомы радиоактивности постепенно нарастает и через 48 ч составляет 117 % радиоактивности, определяемой через 1 ч после введения НММ. Быстро yменьшается радиоактивность в селезенке.
При действии НММ обнаружена высокая степень метилирований белков и липидов, что может свидетельствовать о способности препарата повреждать клеточные и цитоплазматические мембраны.
Наиболее существенным в фармакокинетике НММ является то, что радиоактивность, обнаруживаемая после введения 14С-НММ В ДНК, РНК, белках и липидах печени а также селезенки, быстро уменьшается, тогда как во всех фракциях клеток гепатомы, за исключением липидов, она нарастает.
Изучение фармакокинетики препарата в субклеточных фракциях показало, что через 1 ч радиоактивность меченой НММ в ядре и цитоплазме клеток гепатомы одинакова, а во фракции митохондрий лизосомы содержится около 7 % введенной радиоактивности. В клетках здоровой печени максимальное содержание метки обнаруживается в цитоплазме (47 %) а также во фракции митохондрии — лизосомы (36 %), тогда как в ядре она составляет лишь 20 % Наибольшее количество радиоактивной метки концентрируется в белках и липидах меньше — в РНК и минимальное — в ДНК. Эти данные свидетельствуют о том, что НММ существенно нарушает функцию митохондрий. Исследование фармакокинетики НММ, меченной по карбонильной группе (14С-НММ), показало, что препарат способен не только алкилировать, но и карбамонлировать макромолекулы белков, ферментов и липидов, поражая при том мембранный аппарат клеток. Интенсивное карбамонлирогание белков выявлено во всех органах, особенно в ткани гепатомы. Избирательного накопления НММ в опухолевых клетках не отмечено хотя время нахождения в них препарата повышено по сравнению с нормальными клетками.
Таким образом, после введения мышам с гепатомой 22 НММ, меченной по метальной и карбонильной группам происходит быстрой метилирование и карбамонлирование макромолекул опухолевых и нормальных клеток. Клетки печени и селезенки быстрее, чем клетки гепатомы, освобождаются от поврежденных макромолекул РНК, белков и липидов и репарируют повреждения ДНК Необратимость вызванных НММ повреждений связывают с образованием в организме изоцианатов, ингибирующих процессы репарации в клетке и ответственных, по-видимому, за терапевтический, равно как и токсический, эффект.
В нормальных и опухолевых клетках нитрозометилмочевина подвергается метаболическим превращениям. Вначале происходит катализируемое ОН-ионами образование оксиметилдиазония и изоцианата. Затем из оксиметилдиазония при ионизации образуется ион метилдиазония, который превращается в более устойчивую таутомерную форму — диазометан — или распадается на метилкарбониевый ион и азот.

Механизм действия.

Одним из основных путей реализации противоопухолевой активности НММ является ее действие на синтез, структуру и функции нуклеиновых кислот, а изменения в генетическом аппарате, как и в других звеньях метаболического превращения препарата. влекут за собой нарушения митотического цикла и кинетики клеточной пролиферации, определяющие в конечном итоге исход терапии. Существует точка зрения, что активным действующим началом НММ является не сама молекула, а продукты ее превращения. В физиологических условиях НММ легко расщепляется с образованием метилкарбониевых ионов, которые вступают в реакции алкилирования и реагируют с нуклеофильными центрами ДНК, РНК и белков. В процессе расщепления препарата образуются также изоцианаты, карбамонлирующие белки, липиды. Сочетание алкилирующих и карбамонлирующих свойств НММ и определяет ее высокую противоопухолевую эффективность. В терапевтических дозах НММ повреждает аппарат трансляции и транскрипции в опухолевых клетках Ингибирование синтеза ДНК связано с карбамонлированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы.
При изучении кинетики связывания с биомакромолекулами и субклеточными структурами и освобождения НММ, меченной 14С по метальной группе, радиоактивность выявлена во фракциях ДНК печени животных с опухолями и в ткани гепатомы. Через 4 ч после введения препарата цитоплазматические рРНК и тРНК печени метилируются вдвое интенсивнее, чем соответствующие РНК гепатомы. Радиоактивность же ядерных фракций РНК печени и гепатомы приблизительно одинакова, хотя интенсивность метилирования отдельных фракций ядерной РНК различна. Кроме того, обнаружены характерные различия в метилировании не только РНК, но также ДНК, белков и липидов нормальных и опухолевых клеток. В условиях выраженной противоопухолевой активности НММ глубоко угнетает синтез макромолекул в опухолевых клетках при незначительном ингибировании синтеза ДНК и отсутствии существенных изменений в синтезе РНК и белка в органах животных.
Обладая выраженными мутагенными свойствами, в клетках животных и человека НММ вызывает значительное количество хромосомных аберраций. В элементах костного мозга и в клетках опухоли отмечается заметное увеличение количества аберрантных метафаз, коррекция которых не совпадает во времени у нормальных и опухолевых клеток. В костном мозге первый пик появления аберрантных метафаг отмечается через 2—4 ч после внутривенного введения НММ, а в клетках опухоли — только через 12 ч. Второй, более значительный подъем числа клеток с перестройками хромосом в костном мозге наблюдается через 24—28 ч, а в опухоли — через 54 ч.
Выявлены различия и в скорости уменьшения числа хромосомных аберраций: в костном мозге уже на 3-и сутки их уровень снижается до контрольных показателей (5 %), тогда как в опухоли количество поврежденных метафаз достигает 20—30 % . Подтверждением тому служат качественные различия хромосом. НММ не вызывает транслокации в хромосомах клеток костного мозга, а в основном — истинные разрывы или делении, а также единичные пробелы или гены. В хромосомах же опухолевых клеток отмечается преимущественное образование транслокаций (80—90 %), что свидетельствует о более глубоком повреждении их, так как транслокации хромосом являются наиболее стойкими повреждениями, нарушающими процесс анафазного деления клеток, особенно если в транслокацию вовлечено несколько хромосом. А изменения в генетическом аппарате неизбежно приводят к нарушениям митотического цикла и кинетики клеточной пролиферации, что определяет в конечном итоге чувствительность опухоли к препарату и исход лечения. Таким образом хромосомные аберрации в опухолевых клетках появляются позднее, а сохраняются более длительное время, чем в костном мозге. Уменьшение же числа поврежденных метафаз происходит в костном мозге раньше чем в клетках опухоли.
Влияние НММ на фазы клеточного цикла проявляется прежде всего в замедлении прохождения клетками фазы S. Выявлены существенные различия в действии НММ на инициацию синтеза ДНК и на синтез ДНК в клетках, уже вошедших в фазу S. Оказалось, что инициация синтеза ДНК — довольно устойчивый процесс который лишь временно замедляется под влиянием препарата тогда как во всех клетках, находящихся в фазе S, происходит значительное угнетение синтеза ДНК. Скорость и степень снижения синтеза ДНК коррелируют с чувствительностью опухолей к НММ. Так, в клетках опухолей молочных желез животных происходит быстрое и глубокое снижение и очень медленное восстановление синтеза ДНК. Эти опухоли высокочувствительны к препарату, тогда как в клетках лейкемии I.-1210, умеренно чувствительной к препарату, синтез ДНК ингибируется медленно и незначительно а восстановление его начинается раньше и приводит к накоплению клеток в поздней интерфазе.
НММ значительно замедляет прохождение опухолевыми клетками фазы G2. Особенно высокочувствительны к препарату клетки в стационарной фазе роста. Преимущественную цитотоксическую активность проявляет препарат в отношении покоящихся клеток, что может быть одним из факторов определяющих значительную его активность в отношении относительно медленно растущих солидных опухолей с низким пролиферативным пулом, которые обычно устойчивы к химиотерапии и по цитокинетическим характеристикам близки к новообразованиям человека.
НММ относится к фазо- и циклонеспецифическим соединениям, токсичным как для покоящихся (G0), так и для пролиферирующих клеток (G — S и G) Препарат проявляет синергизм при комбинированном применении с цитостатиками различной природы — алкилирующими соединениями, антиметаболитами, антибиотиками — такими, как циклофосфан, сарколизин, меркаптопурин, метотрексат, цитозин-арабинозид, винкристин, блеомицин и другие, а это может свидетельствовать о том, что продукты превращения препарата — метилизоцианаты — не только сами повреждают жизненно важные звенья метаболизма опухолевой клетки, но и препятствуют восстановлению повреждений, вызванных в макромолекулах другими препаратами.

Показания к применению.

Высокая противоопухолевая активность НММ подтверждена в клинике. Препарат проявил значительный лечебный эффект и рекомендован при лимфогранулематозе и лимфосаркоме, недифференцированных формах рака легкого, а в комбинации.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »