Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Платидиам - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ПЛАТИДИАМ - PLATIDIAMUM
Синонимы: ДДП, неоплатны, цис-ДДП, цис-диамминодихлорплатина, циплатан, цисплатин, цис-платина, цисплатинум, cis-platinum, COOP, Ciplatan, Cisplatin, DDP, Diammine Dichloride cis-Platinum, Platidiam, Platinol, Platinum (II).

Более 20 лет тому назад был открыт новый класс химических соединений, обладающих антибластическим действием,— комплексные соединения переходных металлов, особенно платины. Оригинальность этого направления заключается в том, что в область химиотерапии опухолей внедрен класс неорганических соединений (металлов), тогда как преобладающее большинство противоопухолевых препаратов по химической структуре является органическими веществами. Цисплатин был первым очень эффективным неорганическим противоопухолевым препаратом. Было испытано несколько тысяч подобных химических веществ, среди которых наиболее активным оказался препарат цис-диамминодихлорплатина, или цисплатин, который в настоящее время с успехом применяется в онкологической практике:
Платидиам
Это комплексное соединение платины состоит из центрального иона или комплексообразователя — двухвалентной платины, вокруг которого координируются монодентатные лиганды —два атома хлора (CL) и две молекулы аммиака (NH3) в цис-положении, т. е. эти лиганды расположены в квадратно построенных комплексах по одну сторону комплексообразователя. Геометрическая конфигурация комплексов платины играет важную роль не только в плане изменения их физикохимических свойств, но также в их биологической активности. Так, комплексное соединение платины такого же состава, но в транс-положении, не проявляет биологической активности и более токсично.
По физико-химическим свойствам цисплатин представляет собой нейтральный комплекс платины, что облегчает его транспорт через клеточные мембраны. Химическая подвижность замещаемых групп довольно высока, а это создает хорошие условия для связей с нуклеофильными центрами важных биохимических субстратов в организме. Существенно также наличие в структуре препарата весьма активной молекулы аммиака в качестве аминного лиганда.
Цисплатин представляет собой оранжево-желтый мелкокристаллический порошок растворимый в водных растворах в присутствии хлор-ионов, без которых наступает гидролиз с образованием токсичных аква-комплексов.
Цисплатин был получен и разработан американскими исследователями и долгие годы использовался в СССР для лечения онкологических больных. В последнее время американский цисплатин был воспроизведен в Чехословакии. Изучение его токсических, фармакологических и противоопухолевых свойств как в эксперименте, так и в клиниках стран — членов СЭВ, в том числе в Советском Союзе, показало, что чехословацкий вариант полностью идентичен американскому цисплатину по химическому составу, биологическим свойствам, токсичности и эффективности. Этот препарат получил название «платидиам». Выпускается он в форме стерильного лиофилизата во флаконах. В составе одного флакона платидиама содержится 10 мг цисплатина 100 мг маннитола и 90 мг хлорида натрия.
Платидиам представляет собой порошок слегка желтоватого цвета, растворимый в воде, физиологических растворителях и диметилформамиде.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Платидиам — высокотоксичное соединение. Параметры его острой токсичности очень низкие. Так, LD50 для грызунов составляет 12—14 мг/кг, для собак — около 2,2 мг/кг, для обезьян он еще более токсичен. Химиотерапевтический индекс препарата также низок — порядка 4—8. Отмечается высокая зависимость биологического эффекта комплексов платины от дозы, что также можно отнести к недостаткам препарата. Существует возрастная зависимость в переносимости препарата.

После введения полулетальных доз препарата животным признаки интоксикации проявляются в снижении массы тела, уменьшении числа лимфоцитов и ретикулоцитов крови, атрофии лимфоидной ткани с морфологическими изменениями в клетках селезенки, тимуса и лимфатических узлов, гипоплазии костного мозга, появлении геморрагии У собак нередко возникают нарушения функции почек с дегенеративными изменениями в ткани, 'панкреатиты, а у обезьян — миокардиты, вплоть до развития очагов некроза в миокарде. В абсолютно летальных дозах препарат повреждает пищеварительный тракт, костный мозг, нарушает функции печени и почек, приводит к резкой атрофии лимфоидной ткани.
В МПД препарат вызывает обратимые токсические эффекты в органах и тканях, которые самопроизвольно проходят после прекращения введения платидиама. Морфологические изменения наблюдаются в основном в тканях с высоким пролиферативным пулом.
Преимуществом применения платидиама в отличие от других цитостатиков является то, что у здоровых животных в терапевтических дозах он не вызывает существенных изменений кроветворения. Умеренные сдвиги в клеточном составе костного мозга после воздействия препарата быстро затухают с восстановлением морфологической картины и клеточности до исходных показателей нормы Нередко возникает даже сверхкомпенсация.
Умеренная анемия после применения платидиама не связана с прямым токсическим действием на циркулирующие эритроциты, а предположительно обусловлена миелосупрессивным и аутоиммунным действием препарата.
Более выраженное токсическое действие на организм наблюдали у мышей с лейкозом L-1210 у которых развивалась резкая лейкопения, выявлялись значительные повреждения слизистой кишечника и подавление иммунных реакций.
При парентеральном введении препарата в летальной дозе у собак в отличие от человека наблюдались значительные нарушения со стороны гастроинтестинального тракта, сопровождающиеся тошнотой и рвотой. Патологическую картину этих нарушений сравнивают с желудочно-кишечным синдромом после лучевого поражения. Основные изменения обнаруживались со стороны эпителия тонкого кишечника, однако они быстро репарировались. Платидиам не оказывает токсического действия па сокращение гладких мышц желудка. Возникающую тошноту и рвоту связывают с раздражением соответствующих центров головного мозга. Из других неврологических нарушений указывают на ототоксичность, которая наблюдается и у больных С помощью фазовоконтрастной и сканирующей электронной микроскопии показано, что после введения препарата кроликам возникают повреждения наружных полосковых клеток, более выраженные в банальных, а не в верхних завитках улитки.
Платидиам приводит к волнообразному изменению активности ферментов микросомального окисления. Чере^ сучки после введения препарата отмечается существенное снижение активности деметилазы (на 48 %) и гидроксилазы (на 31 %), однако на 3-и сутки активность этих ферментов восстанавливается, а активности гидроксилазы даже превышает исходный уровень. Затем вновь происходит некоторое снижение с последующим быстрым повышением ферментативной активности. Таким образом, изменения активности ферментов микросомального окисления характеризуются выраженной тенденцией к стимулированию. Это позволяет предположить что метаболизм платидиама осуществляется системой микросомальных оксидаз.
Платидиам в эксперименте несколько снижает толерантность к глюкозной нагрузке с повышением в плазме уровня иммунореактивного инсулина, хотя морфологических изменений в ткани поджелудочной железы не выявлено. Полагают что изменения метаболизма глюкозы обусловлены нарушением секреции инсулина.

Имеются сведения, что предварительная инкубация препарата с моноцитарными клетками крови приводит к селективному подавлении хемотаксиса, тогда как фагоцитарные и фунгицидные функции моноцитов не нарушаются.
В эксперименте отмечено слабое иммунодепрессивное действие препарата. Клинические данные, свидетельствующие о хороших результатах лечения платидиамом устойчивых к алкилатам опухолей, не Позволяют говорить о тождественности механизма их действия.
Отличительная особенность платидиама заключается в том, что наряду со снижением общей иммунологической реактивности он приводит к повышению иммуногенности самих опухолевых клеток (как антигена) и таким образом делает их лучше распознаваемыми и более уязвимыми. Анафилактогенные свойства его выражены слабо.
Наиболее грозной и лимитирующей для применения платидиама является нефротоксичность. Даже при введении препарата в терапевтических дозах у животных нарушается диурез. Скорость фильтрации понижается, а содержание мочевины, креатинина и глюкозы в крови увеличивается В кортикомедуллярной области ткани почек возникают выраженные дистрофические, дегенеративные, а иногда и некротические изменения, но гломерулы не разрушаются. В механизме нефротоксичности основная роль придается нарушению структуры и функции гломерулярного аппарата и проницаемости клубочковых мембран. Повышение уровня глюкозы в моче указывает на нарушение ее резорбции. Описаны случаи повышения в моче больных, леченных платидиамом, содержания высокомолекулярного β-макроглобулииа, что может также указывать на неудовлетворительную повторную резорбцию в канальцах. Нарушение функции почек у них сопровождается повышением уровня креатинина и азота в крови, хотя эти изменения обратимы.
Антибластическое и цитотоксическое действие платидиама доказано на многих экспериментальных моделях: микроорганизмах и вирусах, растительных и животных клетках, а также перевивных опухолях и лейкозах Многочисленные данные свидетельствуют о том, что препарат обладает очень широким спектром высокой противоопухолевой и противолейкозной активности на животных с солидными и асцитными опухолями, а также лейкозах различного генеза и морфологического строения — перевивных, вирусных, индуцированных. При таких солидных перевивных опухолях, как карциносаркома Уокера 256, карцинома Герена крыс, карцинома легких Льюис, саркома 180 мышей с помощью препарата достигнуто полное торможение роста с длительными сроками излечения. Высокий процент торможения (в пределах 70—98 %) получен у животных с альвеолярным раком печени РС-1, аденокарциномой молочной железы Са755, аденокарциномой толстого кишечника (АКАТОЛ), плоскоклеточным раком преджелудка (ПРЖ), апендимобластомой. Рост внутрицеребрально привитой карциномы Эрлиха тормозится на 68%, а при меланоме В16 и плазмоцитоме МОПС-406 средняя продолжительность жизни животных увеличивается на 240 и 14 % соответственно. Отчетливый антибластический эффект обнаружен при асцитных формах опухолей: у животных с асцитной опухолью Эрлиха средняя продолжительность жизни увеличивается на 300 %, а с асцитной гепатомой 22 — на 120 %.
На широком спектре перевивных лейкозов платидиам также проявил выраженное противолейкемическое действие При лимфоидной лейкемии L-1210 достигнуто увеличение продолжительности жизни животных в среднем на 83—132 % (в зависимости от дозы препарата и сроков начала лечения). Более значительный эффект достигнут при лимфоцитарных лейкемиях Р-388 и АКК (увеличение средней продолжительности жизни на 164-245 и 225 % соответственно), а при лейкемии Даннинга достигнуто полное излечение животных. Даже на модели у:тойчивого к цитарабину штамма лимфоидной лейкемии Р-388 продолжительность жизни увеличилась на 138 %. Хороший лечебный эффект получен также при гемоцитобластозе La и остром миелолейкозе RBA. На примере гепатомы Зайдела показана избирательность действия платидиама; так, на регенерирующую ткань печени препарат не оказывает цитотоксического действия. Имеются сведения и об антиканцерогенных свойствах препарата при индуцированных опухолях.
Морфологическое изучение ткани опухолей после воздействия препаратом показало, что цитотоксическое его действие на опухолевую ткань (как и на нормальные ткани) принципиально отличается от цитотоксического эффекта алкилирующих веществ. Оказалось, что под влиянием платидиама в процесс ингибирования роста и регрессии новообразований вовлекаются иммунокомпетентные клетки. Обширная лимфогистиоцитарная инфильтрации, возникающая в процессе лечения вокруг очагов или отдельных опухолевых клеток, приводит к гетерогенизации опухоли повышению ее антигенных свойств, а как следствие — к усилению реакций организма на ее уничтожение. Подтверждением этой гипотезы служит тот факт, что после полного излечения мышей с солидной саркомой 180 и крыс с асцитной лейкемией Даннинга животные в течение многих месяцев были иммунны к повторной перевивке опухолей этих штаммов. Эти факты свидетельствуют о заинтересованности иммунных реакций организма в антибластической эффекте платидиама.
Цитотоксическое действие платидиама доказано также на микроорганизмах. После добавления препарата к культуре клеток Escherichia coli деление их после завершения одного цикла с образованием продолговатых волокон прекращается, а в дрожжевых клетках обнаруживаются мутации (образуются неправильные пары в репликации). При обработке препаратом корней проростков кукурузы отмечается избирательное ингибирование митотического деления клеток. В клетках высших организмов препарат приводит к угнетению их деления, увеличению объема появлению неправильных митозов, накоплению вокруг ядер микрофиламентов и значительному набуханию митохондрий. Наиболее чувствительной фазой клеточного цикла в культурах клеток опухолей является фаза синтеза ДНК. В культуре макрофагов наблюдается замедление движения клеток и угнетение фагоцитарной их активности.
Иногда клетки, в частности асцитной опухоли Эрлиха, достигают гигантских размеров (увеличиваются в 8—10 раз), а митотический индекс при высокой дозе равен нулю, т. е. все митозы находятся в метафазе.

Фармакокинетика и метаболизм.

В фармакокинетике и фармакодинамике платидиама имеются особенности, изученные как в эксперименте, так и в клинике.
При парентеральном введении животным либо в среду культуры ткани наиболее сильными нуклеофилами, кроме воды, являются протеины, с которыми препарат вступает в прочную связь. Связывание с белками крови — свойство присущее многим антибластическим препаратам, однако особенностью платидиама является необратимость этого комплекса, который в условиях организма не распадается. У этого комплекса не выявлено ни цитотоксического, ни общего токсического действия.
После внутривенного введения животным препарата в форме комплекса, полученного путем инкубации с ним сыворотки крови, не наблюдается биохимического, а также морфологического повреждения ткани почек, тогда как в той же дозе препарат обычно вызывает острую нефротоксичности Из этого следует, что платидиам в организме находится в активной форме только тот промежуток времени, который необходим для образования комплекса с протеинами крови.
Различие между свободной (ультрафильтрующейся) и связанной с белком (нефильтрующейся) частью препарата является одной из важных фармакокинетических характеристик, поскольку в эксперименте показано, что цитотоксичность препарата, по-видимому, определяет только свободная часть. Обнаружено, что образованию связи и тем самым инактивации препарата в значительной мере способствуют соединения с относительно низкой молекулярной массой. Полупериод комплексообразования препарата с протеинами в условиях тканевых культур составляет менее 3 ч. В этой среде обнаружены аминокислоты L- метионин и L-цистеин которые очень быстро и прочно связываются с платидиамом. В условиях организма его связь осуществляется с альбуминами, трансферрином, γ-глобулииом.
При введении комплекса сыворотки крови с меченым препаратом (ДД195mРt) животным клиренс этого комплекса происходит быстрее, чем в случае введения одного альбумина сыворотки. За короткое время значительная часть радиоактивной метки задерживается в печени —через 15 мин в ней содержится 10,7 % введенной активности, через 3 ч — 18,6 % а для меченого альбумина этот показатель составляет 2,8 и 2,3 % В мышцах и коже уровень обоих изотопов почти одинаков. Оказалось что даже спустя 6 ч вся меченая платина в крови находится в связанном состоянии. Иммунодиффузия протеинов не показала селективности в образовании препаратом связей с каким-либо одним из протеинов сыворотки.
Кроме белков платидиам активно связывается с клеточными элементами сыворотки в частности с эритроцитами. Показано, что уже через 30 мин половина введенной метки связывается клетками крови, а из второй половины в несвязанном состоянии остается лишь треть изотопа.
Распределение препарата в органах и тканях животных происходит неравномерно. Показано, что препарат быстро депонируется преимущественно в печени, где он подвергается биотрансформации, и почках, через которые он экстрагируется с мочой. В почках обнаружено максимальное его накопление. Довольно высокие его концентрации определяются в коже, селезенке, надпочечниках, вилочковой железе, матке, костях. Содержание в органах меченой платины находится в следующем порядке по убыванию: почки, матка, печень, кожа, надпочечники, пищеварительный тракт, яичники, селезенка, мышцы, яички и головной мозг. Избирательного накопления платидиама опухолью не происходит, хотя биологический эффект в опухолевой ткани наиболее выражен. То же относится и к ткани яичек, где содержание препарата невелико, а в клинике опухоли этого органа наиболее чувствительны.
Выделение радиоактивной метки из организма происходит преимущественно с мочой и частично с калом комплексным путем, описываемым двумя или тремя экспоненциалами. Для одного из компонентов, который выводится из организма очень быстро, полупериод выведения колеблется в коротком промежутке времени от 8 до 50 мин и предположительно соответствует выведению активного комплекса. Второй компонент характеризуется полупериодом выведения между 16 ч и несколькими сутками и представляет, по-видимому, выделение платины из циркулирующих, но химически связанных макромолекулярных форм. Полупериод выведения третьего компонента, наиболее медленно экстрагируемого из организма, составляет более 5 сут и, вероятно, является той частью меченой платины, которая задерживается в отдельных органах.
Хотя в начальный период уровень не связанного с белками препарата снижается до минимального в течение нескольких часов, общая концентрация его в плазме остается высокой на протяжении нескольких суток. Экскреция с мочой параллельна кривой, характеризующей наличие в плазме несвязанного платидиама: максимум выведения отмечается в первые часы после инфузии. По расчетной модели оказалось, что в скорости выведения активных форм препарата важную роль играет время инфузии: при быстрой инфузии платидиама период полувыведения равен 25 мин, а при медленной — 50—60 мин.
У человека после быстрого введения платидиама кривая клиренса в плазме носит двухфазный характер с периодом полувыведения 24 — 49 мин для быстрой фазы и 58—73 ч — для медленной. При введении препарата больным в течение часа эти значения составили 23 мин и 67 ч для обеих фаз соответственно. С мочой из организма выводится за 4 ч 17 % и за сутки — 23 % препарата, всего — 70—90 % препарата. У человека так же, как у животных, он локализуется преимущественно в печени и почках, а выводится главным образом с мочой, причем в первые двое суток выделяется около половины введенного препарата в неизмененном виде, после чего экскреция значительно замедляется.
Данные по фармакокинетике позволили усовершенствовать режим введения платидиама. Оказалось, что после 20-часовой инфузии, в отличие от 1-часовой, препарат задерживается в организме более длительное время, при этом активный несвязанный препарат выводится с мочой в меньшем количестве. При 1-часовой инфузии за 2 дня выводится 26,6—50 % лекарства, а при 20-часовой — 21,4—25,9 % Способность задерживать платидиам в организме и уменьшать его выведение с мочой проявил маннитол — при этом суточная экскреция составляла 16 % по сравнению с 40 % без него. Длительная задержка препарата в организме наблюдается также при наличии асцита.
Таким образом преимущества длительной инфузии платидиама для клиники очевидны.
В процессе биотрансформации платидиам образует 7 продуктов гидролиза. Он взаимодействует с ДНК по азоту N, гуанина образуя внутри- и межмолекулярные сшивки и сшивки ДНК — белок. С белками плазмы он реагирует по тиольным группам. В процессе выведения препарата в моче обнаруживается большое количество γ-глутаминтрансферазы. Платидиам имеет большое сродство к ферментам, содержащим сульфгидрильные группы. При контакте препарата с этими ферментами они становятся неактивными.

Механизм действия.

В основе противоопухолевой активности комплексных соединений платины лежит прямое цитостатическое действие на опухолевые клетки как самих препаратов, так и продуктов их метаболизма. Отмечено, что опухолевая ткань более чувствительна к разрушающему действию препарата, чем нормальная. Основной мишенью действия препарата, как и алкилирующих соединении, является ДНК. Преимущественное ингибирование синтеза ДНК по сравнению с синтезом РНК и белка обнаружено в тканевых культурах клеток млекопитающих и на опухолевых животных. Обнаружена корреляция между активностью препарата и способностью угнетать синтез ДНК.
В клетках опухоли Эрлиха после однократного введения платидиама синтез ДНК прочно тормозится тогда как синтезы РНК и белка вначале несколько задерживаются, но очень скоро восстанавливаются.
Высказано предположение, что препарат сам по себе неактивен, а претерпевает в организме двухступенчатое превращение в активную форму. На первом этапе он тормозит синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты (продукт), действующие только на синтез ДНК Если же допустить, что превращение в активную форму происходит одноэтапно, то очевидно что образующийся метаболит тормозит синтез ДНК необратимо, а синтез РНК и белка — обратимо. Имеются сведения, что активными метаболитами являются продукты гидролиза платинового соединения.
Существует также гипотеза, что комплексы платины с цис-расположением атомов галогенов (а у платидиама — двух атомов хлора) могут образовывать устойчивые хелаты с пуринами и пиримидинами нуклеиновых кислот и таким путем образовывать перекрестные связи, т. е. связывать между собой подобно алкилатам комплементарные нити двойной спирали ДНК. Однако связывание может происходить внутри одной нити — и в этом усматривается коренное отличие их механизма действия. Кроме того, если под действием алкилатов в пределах определенных доз ДНК способна репарировать, то влияние на ДНК комплексов платины, по-видимому, необратимо.
При образовании сшивок обнаруживается особое сродство платидиама к областям, богатым гуанином между N7 и О6, а также связь с ближайшим гуанином и между 6-амииогруппами аденинов противоположных цепей ДНК· В отличие от транс-изомера цис-платина образует больше сшивок ДНК — ДНК и изменяет структуру молекулы, тогда как число сшивок ДНК —белок у них одинаково. При этом цепь ДНК уменьшается посредством образования микроузлов. Модифицированная под влиянием препарата ДНК теряет функции матрицы или же дает неправильные копии, ведущие в большинстве случаев к летальным мутациям. Однако при благоприятных условиях она способна репарировать большую часть поврежденной матрицы. В растворе без хлоридов в пределах 18—20 ч связывается практически вся Pt. Комплексы препарата с гуанином и аденозином неактивны, и клетки остаются неповрежденными. Цитокинетические характеристики свидетельствуют, что наиболее чувствительной к платидиаму является фаза S, а при высоких дозах препарата — и фаза G2 митотического цикла.

Показания к применению.

Широкий спектр противоопухолевой активности платидиама подтвержден в клинике. Препарат оказывает выраженный лечебный эффект при злокачественных опухолях яичка и раке полового члена, раке яичников и шейки матки, раке мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы и шеи, лимфогранулематозе. У ряда больных можно достичь полной регрессии опухолей. Хорошие результаты, но в меньшем проценте случаев наблюдаются также при лимфомах, раке предстательной и маточной желез, ЛОР-органов, остеогенной саркоме у детей, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого, нейробластоме.
Возможности лечения платидиамом указанных опухолей могут быть значительно расширены, а эффект улучшен в схемах полихимиотерапии с другими антибластическими препаратами. Клиницистами доказаны целесообразность и эффективность использования платидиама в различных лекарственных сочетаниях с адриамицином, циклофосфаном, винбластином, блеомицином, блеомицетином, дактиномицином, карминомицином, фторурацилом и др. Обнаружен синергизм действия платидиама с лучевой терапией.

Способ применения и дозы.

Платидиам можно вводить внутривенно или внутриартериально преимущественно в виде длительной капельной инфузии (на протяжении 6—48 ч) или струйно. Используют несколько схем и режимов введения препарата:

  1. по 60—120 мг/м2 однократно внутривенно каждые 3—5 недель;
  2. по 50 мг/м2 внутривенно 1-й и 8-й дни каждого месяца;
  3. по 30 мг/м2 внутривенно ежедневно в течение 3 дней с промежутками 3—4 недели;
  4. по 30 мг/м2 внутривенно еженедельно;
  5. по 20 мг/м2 внутривенно ежедневно в течение 5 дней как прв моно-, так и при полихимиотерапии с повторением таких курсов через месяц.

Для ослабления возникающих побочных явлений используются гипергидратация и форсированной диурез. С этой целью вначале рекомендуется провести гипергидратацию путем капельного внутривенного введения 1200—2000 мл изотонического раствора хлорида натрия и 5 %-го раствора глюкозы. Затем разовую дозу платидиама предварительно растворяют в 10—25 мл физиологического раствора или воды для инъекций и вливают его в 400—1500 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 1—4 ч. Для ускорения диуреза используют маннитол в количестве 30 г на 400—500 мл растворителя, который инъецируют либо одновременно с препаратом, либо через 30 мин после окончания его введения.
Постгидратацию осуществляют путем инфузии 500 мл 5 %-й глюкозы в течение 1 ч. Хранить длительное время раствор препарата не рекомендуется. В клинике режимы введения препарата варьируют, однако применение его в высоких дозах более эффективно.

Побочное действие.

Основным побочным проявлением платидиама является нефротоксичность, зависящая от дозы введенного пpeпарата. Она проявляется повышением содержания мочевины, мочевой кислоты и креатинина в плазме, снижением креатининового клиренса. Обеспечение достаточной гидратации и маннитолового диуреза снижает нефротоксичность, особенно после применения высоких доз препарата. Довольно часто у больных возникают тошнота и рвота, угнетение кроветворения (умеренная лейкопения и тромбоцитопения, реже анемия) носит обычно обратимый характер. Иногда отмечаются понижение слуха (особенно у детей), нейропатии электролитные нарушения. Гепатотоксичность проявляется в обратимом повышении активности аминотрансфераз. В единичных случаях наблюдается анафилактическая реакция с тахикардией, снижением кровяного давления, одышкой, бронхоспазмом, отеком лица, гиперемией кожи, аллергическими высыпаниями. Электролитные нарушения выражены в виде гипокальциемии и гипомагнезиемии с развитием судорог жевательной мускулатуры. Иммунодепрессивное действие у больных выражается в виде подавления бласттрансформации лимфоцитов.

Противопоказания.

Платидиам не рекомендуется применять у больных с заболеваниями почек, депрессией кроветворения, недостаточностью кровообращения, а также у беременных женщин и лиц, у которых после предыдущего лекарственного лечения наблюдались признаки аллергии.

Форма выпуска и хранение.

Для инъекций платидиам выпускается в виде сухого стерильного лиофилизата во флаконах, содержащих по 0,01 г (10 мг) или 0,025 г (25 мг) цисплатины, 100 или 250 мг мании- тола и 90 или 225 мг натрия хлорида. В упаковке по 10 флаконов. Хранить препарат необходимо в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 4 °С.
Rp.: Platidiami 0,01
D. t. d. № 10 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.
Rp.: Platidiami 0,025
D. t. d. № 10 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »