Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Платин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ПЛАТИН — PLATINUM
Платин является первым отечественным препаратом нового класса антибластических веществ, недавно внедренных в лечебную практику,— комплексных соединений платины. В поисках более активных и менее токсичных, чем цис-платина (США) или платидиам (Чехословакия), веществ среди производных платины в СССР было синтезировано соединение, по химической структуре очень близкое платидиаму. В этом соединении один водород при обеих NH3 группах заменен на гидроксильные группы (ОН). Наличие в молекуле препарата лиофильного лиганда гидроксиламина (NH2OH) приводит не только к повышению растворимости, но также к усилению реакционной способности комплекса дихлородигидроксиламинплатина — неэлектролит. По своему строению платин, как и платидиам (цисплатина), является формой неорганического соединения и представляет собой цис- дихлородигидроксиламинплатину:
Платин
Это мелкокристаллический порошок светло-желтого или с зеленоватым оттенком цвета, хорошо растворимый в воде и физиологических растворителях. По имеющимся в литературе данным, платин в 40 раз лучше растворим в воде, чем цисплатина или платидиам.
В эксперименте была доказана высокая противоопухолевая активность платина, по спектру опухолей и силе воздействия не уступающая американскому цисплатину, а при некоторых формах перевивных опухолей даже превосходящая последний. После успешных клинических испытаний в 1988 г. платин был разрешен для медицинского применения.
Термолабильность препарата позволила создать его лиофилизированную лекарственную форму, представляющую собой сухой, стерильный порошок, расфасованный в ампулы. В состав лекарственной формы кроме препарата входят также маннит и хлорид натрия, придающие изотоничность и вязкость раствору. Стабилизаторами в водном растворе служат натрия хлорид и лимонная кислота. Для внутривенного введения содержимое ампулы растворяют в 10 мл воды для инъекций.
Для снижения токсичности и повышения противоопухолевой активности предлагается вводить платин в липосомах.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Важным преимуществом отечественного платина перед платидиамом (цис- платином) является его меньшая токсичность. В эксперименте по определению летальных доз он оказался вдвое менее токсичным, чем американский и чешский аналоги (LD50 платина 25 мг/кг, а цисплатины или платидиама — 12 мг/кг).
Токсические дозы платина для мышей и крыс близки. Интоксикация развивается постепенно в течение 1—2 недель, при этом происходит резкое снижение массы тела животных на фоне выраженной диареи и потери воды. Животные погибают от почечной недостаточности.

Критическими органами в этом случае являются почки, тонкий кишечник, а также кроветворение. В моче появляется белок, повышается ее плотность. Морфологически определяются резкий отек ткани почек, некроз извитых канальцев, масса почек значительно увеличивается. В связи с нарушением оттока мочи проксимальные отделы канальцев превращаются в ретенционные кисти, выстланные атрофированным эпителием и сдавливающие соседние участки нефронов. В извитых канальцах наблюдаются признаки зернистой и вакуольной дистрофии, просвет их сужен.
В отличие от цисплатины, в острых опытах платин при однократном введении в сублетальной дозе вызывает снижение на 20 % активности серосодержащего фермента цикла фолиевой кислоты — сериноксиметилтрансферазы в селезенке.
После однократного введения животным платина в МПД потеря массы тела, регистрируемая через месяц, незначительна, поведение и общее состояние животных в норме. Однако, как и в сублетальных дозах, препарат проявляет не свойственное алкилатам побочное действие на почки и тонкий кишечник, а также на систему кроветворения. Уже через сутки у животных происходит разрушение ворсинок тонкого кишечника, эпителиальные клетки верхушек их дегенерируют, разрушаются, слущиваются, происходит оголение собственного слоя. Наряду с этим отмечена выраженная пролиферация гистиоцитарных элементов. В извитых канальцах почек наблюдаются дистрофические изменения, гибель эпителиальных клеток, появление гиалиновых цилиндров и очагов кровоизлияния. Первичное поражение дистальных отделов извитых канальцев обусловлено повышением концентрации препарата в связи с реабсорбцией в них воды. Морфологические изменения в канальцах почек обратимы.
Со стороны кроветворных органов отмечаются выраженная аплазия костного мозга, атрофия селезенка, тимуса и лимфоузлов.
В отличие от американской цисплатины, платин при многократном введении в эквивалентных терапевтических дозах не вызывает выраженной лейкопении и существенных сдвигов в относительном содержании форменных элементов крови, а также снижения плотности и состава мочи. Сердечная деятельность у животных по данным ЭКГ, а также масса органов не изменяются.
С повышением лечебной дозы вдвое (при многократном введении) у животных снижается масса тела, возникают диспепсия и изменения со стороны кроветворения. Сначала общее количество лейкоцитов крови повышается, а через месяц — уменьшается в основном за счет агранулоцитов.
У животных снижается клеточность в костном мозге, селезенке, тимусе и лимфоузлах. Указанное побочное действие препарата в субтоксических дозах преходяще, обратимо, хотя регенерация происходит медленно, а признаки повреждения обнаруживаются в течение 2 и более недель. Лейкопения и тромбоцитопения часто бывают отсроченными.
Одним из характерных побочных эффектов платина (как и цисплатины), постоянно регистрируемых у животных и осложняющих его применение в клинике, является резко выраженная нефротоксичность. Прижизненно у животных хроническая токсичность проявляется в повышении плотности мочи, а также содержания креатинина, остаточного азота и мочевины в сыворотке крови. Почки сильно увеличиваются в размерах, отечны, масса их примерно вдвое превышает нормальную. Микроскопически определяется картина нефрита. Применением водной нагрузки в период введения препарата в токсических дозах удается снизить почечную токсичность, полностью купировать проявление почечного синдрома либо ослабить его. К действию платина в терапевтических дозах ферменты печени, содержащие SH-гpyппы (Η-фолат-дегидрогеназа и серин-оксиметилтрансфераза), проявили резистентность.
В эксперименте платин в терапевтических дозах проявляет умеренные иммунодепрессивные свойства и лимфоцитолитическое действие на органы, содержащие иммунокомпетентные элементы. Аллергенные свойства выражены слабо. Однако в высоких субтоксических или токсических дозах препарат приводит к выраженной иммунодепрессии. В дозе, равной LD10, платин вызывает заметное снижение иммунного ответа, подавляет популяцию антителообразующих клеток (АО К) селезенки животных. Причем степень этого угнетения в значительной мере зависит от времени введения препарата (до или после антигенной стимуляции). Степень иммунодепрессивного действия платина, введенного через 24 и 48 ч после антигена, значительно (в 20—30 раз) превосходит уровень депрессии при введении его до антигенной стимуляции, одновременно с ней или спустя 72 ч после иммунизации. Оказалось, что максимальная чувствительность иммунного ответа совпадает с пиком пролиферации клеток-предшественников, вовлекаемых в деление после антигенной стимуляции. По мере приближения к пику ответа пролиферация этих клеток постепенно затухает. Из этого следует, что препарат поражает преимущественно популяцию клеток, пребывающих в митотическом цикле. Однако циклоспецифическое действие платина не ограничивается клетками, находящимися в митозе. Покоящиеся клетки (в стадии G0) хотя и в меньшей степени, но чувствительны к препарату. Об этом свидетельствует лимфоцитолитическое действие (снижение клеточности в селезенке, лимфоузлах и тимусе), а также иммунодепрессия при введении препарата до антигена. Однако максимум иммунодепрессии обычно на порядок превосходит таковой цитолитического действия.
Платин оказывает депрессивное действие не на все реакции клеточного иммунитета животных. Даже в МПД он не вызывает подавления клеточного иммунитета у здоровых животных. Напротив в условиях курсового введения хорошо переносимых, близких к терапевтическим доз препарата наблюдается даже стимуляция реакции бласт- трансформации лимфоцитов, сохраняющаяся до месяца Этот факт был подтвержден и при лечении платином онкологических больных. После успешно проведенного курса химиотерапии отмечается выраженная, хотя и кратковременная активация этой реакции. Стимуляция некоторых клеточных реакций иммунитета и появление лимфогистиоцитариой инфильтрации вокруг регрессирующей под влиянием платина опухоли свидетельствуют об активном участии иммунных механизмов в механизме действия препарата.
Платин по антибластической активности практически не уступает платидиам (цисплатине). Достоинством препарата является то, что он оказывает выраженное ингибирующее действие на солидные опухоли животных Наиболее выраженное антибластическое действие препарат проявил при аденокарциноме толстого кишечника (штамм Акатол — более 80 % торможения (роста), аденокарциноме 755 (65— 99 %) при карциноме легких Льюис (71—77 %) а также при высокорезистентном к химиотерапии раке преджелудка — штамм ПРЖ (более 70 %). Перевивные солидные опухоли (саркому 180, саркому 37, ОЖ) платин тормозит на 45—60 %. Значительное увеличение продолжительности жизни достигается при лейкозе L-1210 (на 88—93 %) и лейкозе La (на 62—150 %). В процессе рассасывания солидных опухолей морфологически выявляется интенсивная лимфогистиоцитарная инфильтрация в рыхлой соединительной ткани вокруг опухолевых элементов и в ее строме. В отличие от алкилирующих веществ после применения платина отсутствуют массовые явления кариорексиса и поперечные сшивки хромосом. В опухолевых клетках происходит глубокие дистрофические изменения, в итоге приводящие к их лизису. Столь интенсивная пролиферация иммунокомпетентных клеток играет важную роль в антибластической эффекте платина. Эффективность препарата носит стойкий характер.

Имеются сведения о значительном повышении (в 2—3 раза) противоопухолевой активности платина при его совместном применении с сарколизином и проспидином. При этом в особенности увеличивается число полностью рассосавшихся солидных опухолей, а также метастатических узлов (при карциноме легких Льюис и меланоме В16). После проведенной комбинированной химиотерапии животные долго живут без рецидивов.

Фармакокинетика и метаболизм.

Меченый 191Рt-платии при внутривенном введении неравномерно распределяется в органах и тканях мышей. Уже через 5 мин его уровень в крови и большинстве органов достигает максимальных значений. Период полувыведения радиоактивности из крови интактных животных довольно длителен и составляет около 40 ч. По уровню радиоактивной метки органы располагаются в следующем убывающем порядке: почки, кожа, селезенка, яичники, печень, тимус, надпочечники, лимфоузлы, легкие и костная ткань бедра. Наибольшие значения метки отмечаются в более поздние сроки, особенно в почках, коже, селезенке, яичниках, т. е. в органах, к которым препарат проявляет тропность и где его биологическое (токсическое или противоопухолевое) действие наиболее выражено.
Почки, яичники, селезенка, тимус характеризуются длительным и постепенным накоплением радиоактивной метки. Для платина, как и для цисплатины, почки, селезенка и печень принадлежат к органам с максимальным содержанием платины. У опухолевых животных в начальной фазе выведение изотопа из кровеносного русла происходит быстрее, чем в конечной, что обусловливает более высокий его уровень в большинстве органов по сравнению с интактными животными. Важно, что период полувыведения у опухолевых животных значительно больше, чем у интактных. Избирательного накопления меченого препарата в опухоли не происходит, хотя его резорбция из опухолевых клеток происходит очень медленно. Препарат выводится почками, причем у животных с опухолью медленнее, чем у здоровых. Через 3 сут в моче обнаруживается 31 и 37 % введенной радиоактивности соответственно.
Метод нейтронно-активационного анализа позволил детализировать ряд вопросов фармакокинетики. В эксперименте показано, что изменение концентрации платины после введения платана животным происходит по типу кратковременного плато с последующим длительным спадом для тканей эндокринных органов (гипофиз, щитовидная железа, надпочечники, тимус), половых желез и тонкой кишки. Причем на фоне монотонного спада в определенные промежутки времени отмечаются подъемы концентрации платины. Для тканей большинства органов отмечается степенная зависимость концентрации платины от времени. В период от 1 до 7 дней в ткани селезенки наблюдается монотонное возрастание содержания платина к 5-м суткам с последующим его относительным постоянством.
Сравнительно низкое содержание препарата обнаружено в ткани головного мозга. Низкий коэффициент детерминации характерен для тканей семенников и сердца, тогда как в ткани почек содержание платина высокое на протяжении 7—10 сут. Скорости выделения препарата из цельной крови, мышц, печени, желудка и лимфоузлов, легких, мочевого пузыря близки между собой.
Очищение организма от препарата обычно происходит за неделю, и для большинства тканей период полувыведения составляет не более 5 сут. Платан значительно быстрее выводится из организма чем цис- платина (платидиам).

При инкубации препарата с опухолевыми клетками наряду со связыванием с ДНК клеточного ядра значительные количества его связываются с цитоплазматическими и ядерными белками, в результате чего происходит эластопластическая трансформация, т. е. постсинтетическая химическая модификация реактивных групп различных ферментных белков в клетке, приводящая к изменению их четвертичной структуры и каталитической активности. Платнн, подобно цисплатине, реагирует с различными функциональными группами белков, в том числе с имидазольным атомом азота в гетероцикле гистидина и атомом серы в остатке метионина, концевыми NH, группами, S—S- и SH-группами остатков протеина. Обнаружено, что препарат в высоких дозах вызывает заметное снижение активности в селезенке серин- оксиметилтрансферазы — серосодержащего фермента цикла фолиевой кислоты, контролирующего биосинтез тимидилата и образование ДНК, хотя необратимой денатурации другого фермента этого цикла (Н4-фолат дегидрогеназы) не происходит.

Механизм действия.

В опухолевой клетке платин приводит к избирательному и стойкому торможению синтеза ДНК, следовательно, деления и размножения клеток. При этом выявляются значительные изменения в структуре дезоксинуклеопротеида (ДНП) и нарушаются межмолекулярные взаимодействия белок — белок и белок — ДНК, что ведет к выраженной дестабилизации ДНК. Преимущественно связь осуществляется опосредованно через белки. Хорошо известно, что при функционировании наследственной системы клетки структурное состояние ДНК в ДНП, а также межмолекулярные взаимодействия в этих структурах играют важную роль и могут иметь существенное значение в реализации противоопухолевого действия препарата. В условиях in vivo заметное ингибирование синтеза ДНК в клетках опухоли отмечается лишь через 96 ч.
В изолированных ядрах клеток культуры карциномы яичника (CaOv) платин приводит к заметному торможению РНК-синтезирующей системы, имеющему двухфазный характер. Вслед за быстрой первой наступает вторая, сравнительно медленная, фаза, практически завершающаяся через 1 ч после инкубации. При этом в концентрации, обеспечивающей цитотоксический и противоопухолевый эффект, платин приводит к торможению синтеза РНК-синтезирующей системы на 60—80 %. При высоких концентрациях препарата можно достичь полного торможения синтеза РНК.
Этот факт свидетельствует о прямом действии влияния платина на PHК-полимеразу, а не на матричную активность ДНК.
В реализации эффекта препарата принимают участие гистоновые белки в составе нуклеосом. Препарат взаимодействует с гистоном Н1, а также с гистонами Н2А и Н2В, продуцируя межмолекулярные мостики участвующие в образовании ядра нуклеосом. При этом усиливаются агрегация гистонов и степень их поляризации. Это приводит к изменениям не только в структурном комплексе гистон — ДНК, но и в функционировании ДНК в клетке.
Изменения структурных единиц хромосом, выявленные на клетках китайского хомяка, приводят к нарушению их функции, множественным фрагментациям, обменным аберрациям хроматидного типа, что свидетельствует о цитотоксическом эффекте препарата. Предполагается что платин в первую очередь действует не на хромосомы, а на другие клеточные органеллы, в частности на лизосомы. Разрушение хромосом ведет к высвобождению некоторых ферментов и перевариванию клеткой собственных хромосом, что и проявляется в виде множественных фрагментаций.
Высказывается мнение, что препарат влияет и на процессы промежуточного метаболизма других компонентов клетки, приводя к нормализации ее гомеостаза нарушенного опухолевым процессом. Обнаружено, что у опухоленосителей происходят интенсивный распад тканевых белков, нормализация активности внутритканевых Протеолитических ферментов — щелочной и кислой протеиназ печени.
На модели опухолевых клеток асцитного рака Эрлиха показано, что при существенном уменьшении объема асцитической жидкости и общего числа клеток опухоли первые цитологические признаки повреждения опухолевых клеток и лейкоцитов животных-опухоленосителей появляются уже через 6 ч после введения препарата и выражаются в пикиозе ядер, отсутствии фигур деления, появлении единичных гигантских клеток В последующее время цитологические признаки повреждения усиливаются, однако цитотоксический эффект не связан со специфическим влиянием на определенные фазы митотического цикла.

Показания к применению.

Платин применяют у взрослых при злокачественных герминогенных опухолях яичка (тератобластома, эмбриональный рак, семиномы, опухоли неоднородного строения), при раке яичников, опухолях головы и шеи, диссеминированной меланоме. Препарат с успехом можно включать в различные схемы комбинированной химиотерапии.

Способ применения и дозы.

Для инъекции раствор платина готовят ex tempore путем растворения содержимого ампулы (15 или 30 мг) в 5 или 10 мл воды для инъекций соответственно. Полученный раствор добавляют к 400 мл изотонического раствора натрия хлорида. Вводят препарат внутривенно в дозе 60—100 мг/м2 капельно, медленно (по 40 капель в минуту) ежедневно в течение 4—5 дней.
При хорошей переносимости и отсутствии у больных каких-либо проявлений токсичности повторные курсы терапии проводят с интервалом в 3—4 недели, но не более 3 курсов за цикл.
Лечение необходимо проводить под регулярным контролем функции почек, печени и состояния кроветворения. У больных исследуют мочу, содержание мочевины, мочевой кислоты, креатинина, аланин- липотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов крови. В связи с возможностью отсроченного действия препарата на гемопоэз диализы следует проводить в течение месяца после окончания курса химиотерапии.

Побочное действие.

В период лечения больных платином возможны диспептические расстройства (анорексия, тошнота, рвота), умеренная гемотоксичность (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), нарушения функции печени. Иногда у больных могут возникать общая слабость, головная боль, стоматит, флебиты, признаки ото- и нейротоксичности, псевдоаллергические реакции, не сопровождающиеся изменением иммунологических показателей. Возникающие побочные реакции обратимы.
При появлении почечной токсичности (протеинурии, микрогематурии, цилиндрурии), повышении содержания мочевины свыше 7,5 ммоль/л, креатинина более 115ммоль/л, мочевой кислоты более 400 ммоль/л, а также уменьшении общего количества лейкоцитов чиже 3 · 109/л, а тромбоцитов менее 120 · 109/л лечение препаратом следует прекратить и применить средства для нормализации этих показателей.
При наличии отсроченного угнетения кроветворения интервалы между последующими курсами увеличивают до 5—6 недель. Для снижения количества побочных изменений в клинике используют предварительную гипергидратацию или форсированный диурез.

Противопоказания.

Применение платина противопоказано при общем тяжелом состоянии больных в терминальной стадии заболевания, острых и хронических заболеваниях почек с нарушением их функции, при выраженных лейко- и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения а также при сердечно-сосудистой недостаточности. Препарат не следует применять беременным женщинам, а также сочетать его с лекарствами, проявляющими нефро- или ототоксичность, например с аминогликозидными или цефалоспориновыми антибиотиками, стрептомицином и др.

Форма выпуска и хранение.

Плагин выпускают в виде лиофилизированного порошка, помещенного в стерильные стеклянные ампулы, содержащие по 0,015 или 0,03 г препарата. В каждой упаковке по 10 ампул. Препарат хранят в прохладном, защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С но списку А.
Rp.: Platini 0,015 (0,03)
D. t. d. № 10 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »