Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Проспидин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ПРОСПИДИН — PROSPIDINUM
Синонимы: Prospidii Chloridum, Prospidium Chloride, Prospidin.
Проспидин — оригинальный отечественный препарат, при синтезе которого в качестве носителя галогеналкиламиниых группировок использована трициклическая пиперазиновая система.
По химическому строению препарат имеет некоторое сходство с бис(2-хлорэтил)амииами, однако существенно отличается от них тем, что сложная гетероциклическая часть молекулы содержит четвертичные атомы азота, а вместо хлорэтильных радикалов имеются хлор- оксипропильные группы, присоединенные к двум полярно расположенным атомам азота Сходство строения проспидина с хлорэтиламинами позволяет некоторым авторам отнести его к соединениям алкилирующего типа действия. Однако наличие связи ди-(2-хлорэтил)-амино- группы гетероциклом (диспиротрипиперазиний), т. е. трициклической пиперазиновой системой как носителя этой алкилирующей группировки, придает препарату специфичность.

Проспидин
Проспидин — это дихлорид N', N"-ди(γ-хлор-β-оксипропил)-N', N"-диспиротрипиперазиния. Представляет собой белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом формальдегида, легко растворим в воде и очень слабо растворим в спирте. Проспидин имеет растянутую температуру плавления. Он устойчив при хранении в сухом состоянии, а в водных растворах постепенно разлагается.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

По биологическим свойствам и механизму антибластической активности проспидин значительно отличается от алкилирующих соединений. Одним из существенных преимуществ этого нового отечественного препарата является его относительно малая токсичность и большая широта терапевтического действия, выявленная в эксперименте и подтвержденная в клинике.
Проспидин значительно менее токсичен, чем другие известные антибластические вещества.
Химиотерапевтический индекс препарата в 2—5 раз выше, чем у других близких по строению антибластических веществ. После применения проспидина в летальных дозах у животных уже в первые минуты развивается интоксикация, проявляющаяся в учащении сердцебиения, резкой одышке, экзофтальме, периодическом сокращении отдельных пучков мышц конечностей и спины. Через 10—25 мин эти симптомы постепенно проходят. В дальнейшем у животных развиваются общая слабость, вялость, диарея. Гибель животных наступает обычно через 9—11 сут после введения препарата при явлениях истощения.
В условиях острого опыта под влиянием проспидина функции сердечно-сосудистой и вегетативной нервной системы существенно не изменяются. На изолированные гладкомышечные органы препарат оказывает слабое спазмолитическое действие. После применения препарата в токсических дозах отмечаются нарушение проницаемости клубочков и дегенерация эпителия извитых канальцев почек. Возникающие с органах структурные изменения обратимы, и у выживших животных они постепенно самопроизвольно исчезают. В МПД проспидин вызывает лишь повышение диуреза у животных на 45—50 % и незначительную гипоплазию лимфоидной, в меньшей мере — миелоидной ткани. Кролики оказались более чувствительными к препарату, чем мыши и крысы.
Проспидин обладает кумулятивным действием. При внутривенном применении препарата в виде 5 %-го и 10 %-го водных растворов и введении его в коньюнктивальный мешок глаза кролика он не проявляет местно-раздражающего действия.
Противоопухолевая активность проспидина доказана на широком спектре перевивных злокачественных опухолей эпителиального, соединительнотканного и лимфоидного происхождения, а также лейкозов животных Особенно чувствительны к препарату опухоли соединительнотканного происхождения — саркома Йенсена, саркома М-1, карциносаркома Уокера, саркома 45 и саркома 536 крыс, саркома 180 и лимфосаркома ЛИО-1 мышей. При ряде эпителиальных опухолей и лейкозах не обнаружено выраженной активности препарата Проспидин не проявил существенного эффекта в отношении некоторых опухолей человека (рак толстого кишечника, опухоль Вильмса, саркома Юинга, хорионэпителиома матки), перевитых бестимусным мышам. Проспидин усиливает антибластическое действие ионизирующего излучения. При введении препарата животным с перевивной саркомой ИМР-1 за 2 ч до облучения процент торможения роста опухоли повышается с 41—50 до 100 %, при этом 67 % животных полностью излечиваются.
В терапевтической дозе препарат не вызывает структурных нарушений в органах животных Умеренные изменения микроструктуры гипопластического характера отмечаются лишь после введения проспидина в дозе, равной LD50. Более чувствительными к действию препарата оказались вилочковая железа селезенка, костный мозг и почки. Влияние проспидина в токсических дозах на тимико-лимфоидную систему сходно с действием препаратов группы хлорэтиламинов. Увеличение массы надпочечников после ведения препарата в полулетальной дозе рассматривается как проявление стрессовой реакции. В других эндокринных органах под влиянием проспидина в LD50 структурных нарушений не обнаруживается, однако выявлены изменения функционального порядка. В терапевтической дозе препарат даже улучшает функциональное состояние щитовидной железы и гипофиза.
В оптимальных терапевтических дозах проспидин практически не угнетает кроветворение, и в частности лейкопоэз что выгодно отличает его от ряда других препаратов. Иммунодепрессивные свойства проспидина выражены слабо и проявляются лишь при применении препарата одновременно с активной сенсибилизацией животных.

Фармакокинетика и метаболизм.

Фармакокинетика проспидина имеет принципиальные отличия и особенности. Характерное свойство 14С-проспидина (метка в оксихлорпропильной группе) — быстрое исчезновение из крови безопухолевых животных. Уже через 2 мин после однократного внутривенного введения меченого препарата в дозе 500 мг/кг в плазме крови полярографически определяется лишь треть радиоактивности меченого проспидина, а через 2 ч— лишь следы метки. При радиометрическом методе исследования уровень меченого препарата несколько выше. Через 5 мин выявляется несколько более половины (55 %), через 15 мин — 39 а через 2 ч — 1,3 % введенного изотопа. Для 85 % введенного радиоактивного препарата период полувыведения составляет 15 мин, для 10 % — 1,5 ч, а для 4 % — 6 ч.
С помощью радиохроматографии показано, что уже через 5 мин наряду с неизмененным препаратом в небольшом количестве в течение 1 ч появляются его меченые, но еще не идентифицированные продукты биотрансформации, которые довольно быстро исчезают из кровеносного русла. Через 6 ч препарат и его метаболиты в сыворотке крови не определяются. Причиной столь быстрого выведения 14С-проспидина из крови, по-видимому, является то, что он слабо связывается с сывороточными белками и циркулирует в кровеносном русле преимущественно в свободном состоянии. Лишь около 7 % введенного препарата связывается с кислотонерастворимыми белками сыворотки. Причем, в отличие от других соединений алкилирующего типа действия, проспидин примерно в одинаковой степени реагирует с альбуминами и глобулинами.
Распределение радиоактивной метки в организме в значительной мере зависит от путей поступления 14С-проспидина. После однократного внутривенного введения меченого препарата интактным животным отмечается неравномерное поступление его и продуктов биотрансформации в органы и ткани. Высокий и медленно исчезающий уровень радиоактивности обнаруживается в дыхательных органах (гортани, трахее, крупных бронхах), преимущественно в цитоплазме клеток гиалинового хряща, надхрящнице, в межуточном веществе и слизистой оболочке. Уже в первые 5—15 мин значительная радиоактивность определяется в почках, легких, коже, кишечнике, поджелудочной железе, костной ткани. Сравнительно низкое содержание меченого 14С-проспидина и продуктов его метаболизма определяется в печени, селезенке и лимфатических узлах. В течение получаса содержание метки в органах и тканях быстро уменьшается. По удельной радиоактивности в ранние сроки после введения проспидина ткани гортани, трахеи и бронхов уступают лишь тканям почек, легких, кишечника и кожи, в которых обнаруживается наибольшее количество 14С-изотопа. Радиоактивность в органах дыхательных путей не изменяется в течение 5 сут, что связано с низким уровнем их метаболизма. Эти данные хорошо коррелируют с высокой эффективностью проспидина при лечении больных раком гортани и папилломатозом верхних дыхательных путей. Особенно резкое снижение радиоактивности отмечается в гипофизе, кишечнике, легких, семенниках, головном мозге, щитовидной железе, в костной ткани, поджелудочной железе, почках, коже и селезенке. В остальных органах (печени, сердце, мышцах, надпочечниках, тимусе, лимфоузлах) происходит равномерное и постепенное снижение радиоактивной метки.
Выявлены особенности распределения 14С-проспидина и в более поздние сроки. Через 2 ч содержание препарата и его метаболитов в различных органах и тканях, за исключением почек, приблизительно одинаково. Значительное количество 14С в почках (до 1Q % исходного) удерживается в течение суток, а иногда и более. Предполагается, что выявляемое в органах незначительное содержание изотопа обусловлено его связыванием с тканевыми белками, а высокая концентрация метки в почках — быстрым выведением препарата и метаболитов из организма.
После однократного внутривенного введения 14С-проспидииа интактным животным основное количество изотопа выводится преимущественно почками, меньшее — через пищеварительный тракт. В течение первых суток 70—80 % меченого препарата и продуктов его биотрансформации обнаруживается в моче и лишь до 7 % — в кале. В неизмененном виде большая часть 14С-проспидина выводится в течение первого часа, а спустя 6 ч препарат в моче не выявляется.

Способ введения 14С-проспидина обусловливает особенности его распределения. При пероральном введении по сравнению с внутривенным отмечаются значительно более низкие (в несколько десятков раз) уровни удельной радиоактивности органов и тканей и более медленное выведение из них изотопа. Наибольшая удельная радиоактивность определяется в стенке желудка Из пищеварительного тракта меченый проспидин всасывается довольно быстро, но в небольшом количестве (около 20 %), и уже через 5 мин обнаруживается во всех органах. Через 15 мин максимум накопления 14С-метки определяется в крови, легких, селезенке, почке, коже, костной ткани. К этому времени уровень изотопа в стенке тонкого кишечника, где, по-видимому, продолжается всасывание 14С-проспидина, повышается.
При пероральном применении 14С-проспидина порядок расположения органов по степени его накопления изменяется. После пищеварительного тракта наибольшая радиоактивность определяется в печени, куда меченый препарат попадает, вероятно, через систему воротной вены.
При нанесении 14С-проспидина на кожу в виде 10 % -й мази он диффузно to ходу волосяных фолликулов проникает через неповрежденную кожу и задерживается в зернистом и базальном слоях эпидермиса, стенке волосяных фолликулов и особенно фибробластах собственно кожи. Об интенсивности всасывания и поступления препарата в более глубокие слои кожи свидетельствует значительный уровень радиоактивности на месте нанесения мази и постепенное его повышение в течение 1 ч. Препарат и радиоактивные продукты его метаболизма довольно быстро но в небольших количествах обнаруживаются в крови и органах, причем уровень радиоактивной метки в них во много раз ниже, чем при внутривенном введении, и в 2—3 раза ниже, чем при пероральном.
После ежедневного четырехкратного введения проспидина животным содержание 14С-изотопа после каждой последующей инъекции существенно не изменяется в большинстве органов и тканей, что может свидетельствовать об отсутствии кумулирующего действия препарата и продуктов его биотрансформации. Исключение составляют печень, почки и легкие, где уровень радиоактивности с каждой последующей инъекцией возрастает что по-видимому, связано с выделительной и детоксикационной функциями этих органов.
Характер распределения и выведения меченых продуктов метаболизма у крыс с саркомой 45 мало чем отличается от такового у интактных крыс 14С-проспидин так же быстро и примерно за такое же время исчезает и крови Уже через 5 мин в крови определяется 51 % введенной радиоактивной метки. В дальнейшем снижение ее происходит несколько медленнее. Так же быстро и неравномерно препарат выводится из крови опухолевых животных причем сохраняется почти такой же порядок расположения органов по уровню радиоактивности. Различия в основном касаются уровня метки в органах и тканях и скорости выведения из них 14С-изотопа.
Относительно высокая концентрация меченого препарата обнаруживается в опухоли (саркома 45). Уже через 5 мин после введения уровень изотопа в опухоли соответствует таковому в крови и превышает его в остальных органах в 1,5—3 раза, но ниже радиоактивности в ткани почек в 10 раз и легких в 2 раза. Через 30 мин после введения уровень меченого проспидина в опухолевой ткани в 1,5—2 раза превышает уровень его в крови. В дальнейшем происходит постепенное снижение радиоактивности, и через 6 ч она составляет 0,6 % исходной величины. Все это свидетельствует об избирательности в накоплении 14С-проспидина и продуктов его превращения в опухолевой ткани, что коррелирует с высокой чувствительностью саркомы 45 к этому препарату.

Имеются некоторые особенности в распределении 14С·проспидина меченного по диспиротрипиперазиниевой части его молекулы. Если в первые полчаса не отмечается различии в уровне радиоактивности, то уже через час концентрация препарата, меченного по диспиротрипиперазинию, в большинстве органов и тканей значительно превышает уровень препарата, меченного по γ-хлор-Р-оксипропильной группе. В дальнейшем, до 6 ч, это различие в уровне метки продолжает увеличиваться. Из этого следует, что в интервале времени 1—6 ч под влиянием ферментных систем в органах и тканях преобладают процессы, приводящие к отщеплению от молекулы проспидина γ- хлор-Р-оксипропильной группы, которая в виде радиоактивных метаболитов постепенно выводится из организма. Диспиротрипиперазиновый же фрагмент молекулы препарата накапливается в организме.
Внутриклеточное распределение меченого проспидина сходно с таковым других препаратов. 14С-проспидин и меченые продукты биотрансформации после внутривенного введения очень быстро проникают в клетки как опухолевой, так и нормальных (печень, селезенка) тканей крыс с саркомой 45 и неравномерно распределяются между внутриклеточными структурами. Радиоактивная метка определяется уже через 5 мин во всех субклеточных фракциях — ядерной, митохондриальной и микросомальной, однако основное количество 14С-изотопа обнаруживается в цитоплазме клеток.
Для проспидина характерен относительно более высокий уровень метки в митохондриальной и мембранной фракциях клеток опухоли и печени, однако содержание меченых препарата и его метаболитов в митохондриях клеток опухоли ниже, чем в печени, что отличает его от алкилирующих веществ.
Изучение метаболизма проспидина показало, что при гидролизе его эпоксиформы в качестве конечного продукта гидролиза образуется дихлорид N', N''-ди (β, γ-диоксипропил)-N', N''-диспиротрипипера- зиния. Гидролиз проспидина сопровождается отщеплением двух молекул НС1 и образованием в качестве конечного продукта реакции дипротонированной формы диода. Не исключено, что в метаболизме проспидина принимают участие митохондриальные ферменты. Уровень изотопа в ядерной фракции клеток печени повышается в течение получаса в 1,5—2 раза и продолжает увеличиваться в течение первых суток.

Механизм действия.

В механизме противоопухолевой активности проспидина важная роль принадлежит структурным элементам его молекулы, в частности наличию галогена в у-хлор-Р-оксипропильных группах, а также диспиротрипиперазиниевой системы с двумя четвертичными атомами азота.
У животных с саркомой 45 после введения проспидина в ядрах опухолевых клеток содержание ДНК одинаково по сравнению с контрольными. Это отличает проспидин от противоопухолевых препаратов алкилирующего типа действия которые в большинстве случаев приводят к уменьшению содержания ДНК и РНК в клетках. Об этом же свидетельствует постоянство вязкости растворов ДНК, аэробного и анаэробного гликолиза и дыхания. Не выявлено также существенных различий в активности растворимой АТФ-азы в опухоли, селезенке и тимусе опухолевых животных и продолжительности фаз митотического цикла гепатоцитов регенерирующей печени мышей после частичной гепатэктомии.
Существует точка зрения, что важная роль в механизме действия препарата принадлежит мембранам. Основанием для такого предположения служит то, что в молекуле проспидина имеются четвертичные атомы азота, которые труднее проникают через биологические мембраны, чем третичные. Влияние препарата на опухолевый рост объясняют его взаимодействием с плазматической мембраной участвующей в регуляции деления клетки. Предполагается, что избирательность действия проспидина определяется различиями в структуре и функциях плазматических мембран опухолевых и нормальных клеток.
Высказывается также мнение, что проспидин вообще не проникает в опухолевую клетку, а оказывает существенное воздействие на ее ионный гомеостаз (уменьшение переноса ионов К и Na). Это приводит к нарушению абсолютной концентрации ионов в клетке и нормального соотношения K/Na, что в свою очередь может сказаться на активности ряда ферментных систем, биосинтезе ДНК и протекании многих жизненно важных для клетки биохимических процессов. Не исключено, что проспидин оказывает повреждающее действие на рецепторные зоны мембран, включающие встроенные в нее молекулы ферментов. В этом плане наибольший интерес представляет аденилциклаза (АЦ) — фермент, катализирующий образование циклического аденозин-3,5- монофосфата из АТФ.
В механизме противоопухолевого действия проспидина определенное значение придается антимитотическому эффекту. Торможение роста саркомы 45 на 58—64 % приводит к существенному снижению митотической активности опухолевой ткани и повреждению хромосомного аппарата. Хромосомные аберрации выражаются в отставании хромосом, возникновении хромосомных мостиков и фрагментации. Преимущественным типом повреждения хромосом в метафазе опухолевых клеток являются делеции, количество которых составляет 80 %. Количество метафаз с транслокациями среди других типов аберраций обычно невелико и составляет 10—20 %.
Эффективность проспидина зависит от фазы митоза. При введении препарата за 5 ч до подъема митотической активности антибластическое действие выше, чем на фоне ее снижения.
Проспидин не изменяет скорость индуцированной пролиферации и продолжительность фаз митотического цикла гепатоцитов регенерирующей печени мышей после ее частичной гепатэктомии, а также количества митозов в клетках роговицы глаза и костного мозга крыс с саркомой 45. В опухолевых клетках число патологических митозов в первые сутки увеличивается особенно резко. Наиболее чувствительными к проспидину оказались делящиеся клетки в фазе G1, тогда как в фазе G2 они способны завершить клеточное деление.
В механизме цитотоксического действия проспидина важная роль принадлежит его реакции с сульфгидрильными группами опухолевой и нормальной тканей.
В эксперименте установлено, что противоопухолевая активность проспидина находится в зависимости от функционального состояния эндокринных органов и, в частности, опосредуется через систему гипофиз — щитовидная железа. Это подтверждается данными об усилении антибластической активности препарата у животных с удаленными гипофизом и щитовидной железой при отсутствии повышения его токсического влияния на организм. Напротив, введение трийодтиронина совместно с проспидином приводит к снижению и даже снятию противоопухолевого эффекта препарата.
Проспидин при многократном введении не изменяет, а иногда оказывает слабое стимулирующее действие на активность неспецифических оксидаз печени и ее метаболическую активность.
На фоне выраженного антибластического эффекта после терапии проспидином отмечается увеличение содержания общего белка, в основном за счет γ, а и β-глобулиновой фракций.

В терапевтических дозах проспидин после внутрибрюшинного введения крысам с саркомой 45 не изменяет активность растворимой АТФ-фазы в опухоли, селезенке и вилочковой железе. Он в МПД уменьшает активность рАТФ-азы в селезенке и кратковременно увеличивает в опухоли.
Таким образом, по механизму биологического действия проспидин заметно отличается от препаратов алкилирующего типа. Отличия затрагивают иммунологические механизмы, фармакокинетику, фармакодинамику, характер влияния на внутриклеточные процессы (дыхание и гликолиз), а также активность растворимой АТФ-фазы и проницаемость плазматических мембран опухолевых клеток.

Показания к применению.

В клинике проспидин проявляет высокую противоопухолевую активность при раке гортани и злокачественных опухолях глотки, при папилломах верхних дыхательных путей, первичном ретикулосаркоматозе кожи, ангиосаркоме Капоши, всех формах грибовидного микоза, при двусторонних ретинобластомах и III стадии односторонней ретинобластомы.
Особенно выраженный клинический эффект отмечается после химиотерапии больных раком гортани. Значительное субъективное улучшение и объективное уменьшение размеров опухоли (вплоть до полной ее регрессии) наблюдаются у 70 % больных. У большинства пациентов, страдающих ангиосаркомой Капоши и ретикулезом кожи, наступает выраженное клиническое улучшение, а иногда и полное выздоровление. Эффект более выряжен при сочетании проспидина с кортикостероидами (преднизолоном, триамцинолоном или дексаметазоном).
В сочетании с облучением проспидин с успехом применяют для лечения ретинобластомы у детей.
У онкологических больных проспидин проявляет также отчетливое противовоспалительное действие: при выраженном лейкоцитозе и повышенной скорости оседания эритроцитов наступает нормализация этих показателей. В клинике выявлены гипотензивные свойства препарата.
Препарат может применяться в сочетании с лучевой терапией и другими цитостатиками, а при папилломатозах гортани и трахеи — в виде аэрозольных ингаляций после оперативного удаления папиллом.

Способ применения и дозы.

Проспидин применяют в виде лиофилизированного порошка внутривенно, внутримышечно или местно, а также в виде 30 %-й или 50 %-й мази. Внутривенное введение несколько более эффективно, чем внутримышечное. Возможно также внутриартериальное введение препарата. Разовая, или суточная, доза может колебаться в зависимости от общего состояния больного распространенности опухолевого процесса и переносимости препарата от 0,1 до 0,4 г (100—400 мг). Инъекции проспидина производят ежедневно, через день или два раза в неделю.
Лечение обычно начинают с небольшой дозы — 100 мг препарата. Через 3—6 дней дозу можно повысить до 150—250 мг и более. Курсовая доза составляет от 3 до 6 г (3000—6000 мг). Оптимально применение препарата в дозе 300—400 мг через день или по 200 мг ежедневно. Иногда используют дробный режим терапии — проспидин вводят в высокой дозе (по 800—1000 мг) внутримышечно один раз в 5 дней.
Детям проспидин назначают из расчета 3—6 мг/кг. Первая разовая доза составляет 30 мг препарата, а затем в зависимости от веса ребенка его вводят внутривенно однократно от 40 до 120 мг 5 раз в неделю (на курс всего 25—30 инъекций). Средняя курсовая доза составляет от 1 до 3 г (1000—3000 мг) проспидина.
При лечении ретинобластом у детей препарат применяют внутримышечно, подконъюнктивально или ретробульбарно. Повторные курсы лечения проспидином проводят через 1,5—3 месяца.

Побочное действие.

Проспидин, как правило, переносится больными хорошо. В терапевтических дозах он малотоксичен, практически не вызывает изменений в системе кроветворения.
При достижении высоких суммарных доз препарата или при ежедневном его введении у больных могут возникнуть симптомы нефротоксичности: парестезии, повышенная чувствительность кожи к холоду, покалывание в кончиках пальцев рук, онемение кожи лица, пальцев рук, языка.
Иногда может понижаться аппетит, возникать тошнота, головная боль. У отдельных больных могут появляться головокружение, сонливость, кратковременная потеря сознания, изредка — стоматит, алопеция, боль в икроножных мышцах, гипокалиемия.
При применении проспидина в виде мази могут наблюдаться местные реактивные явления в виде легкой гиперемии и отечности надгортанника и черпаловидных хрящей, иногда образование фибринозных налетов. Реактивные явления со стороны гортани иногда вызывают приступы кашля, заканчивающиеся рвотой.
Наиболее тяжелым осложнением является нефротоксичность, проявляющаяся обычно к концу курса лечения. При этом нарушается выделительная функция почек, в моче появляются белок, эпителий, гиалиновые цилиндры, в крови повышается содержание мочевины, креатинина, мочевой кислоты.
Возникающие побочные явления обычно обратимы и самопроизвольно проходят при отмене лекарства, снижении дозы или увеличении интервалов между инъекциями.

Противопоказания.

Применение проспидина противопоказано при сердечно-сосудистой недостаточности в фазе декомпенсации, особенно вертебробазилярной, заболеваниях почек и печени, сопровождающихся нарушением их функции.

Форма выпуска и хранение.

Лиофилизированный проспидин выпускается в герметически укупоренных флаконах по 0,1 г в каждом флаконе либо в виде 30 %-й или 50 %-й мази в тубах, содержащих 15 или 30 г препарата.
Хранят в прохладном, защищенном от света месте по списку Б.
Rp.: Prospidinum lyophilisati 0,1
D. t. d. № 20 in ampull.
S. Для внутривенных или внутримышечных инъекций,
Rp. : Ung. Prospidini 30 % — 30 г
D. t. d. 1 туб.
S. Для наружного применения.
Rp.: Ung. Prospidini 50 % — 15 г
D. t. d. 1 туб.
S. Для наружного применения.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »