Рубомицин - Противоопухолевые препараты

РУБОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД — RUBOMYCINI HYDROCHLORIDUM
Синонимы: дауномицин, даунорубицин, рубидомицин, Cerubidin, Cerubidine, Dannoblastin, Daunoblastina, Daunoblastine, Daunomycin, Daunorubicin, Daunorubicinum, Daunorubicin hydrochlorid, NSC-82151, Ondena, Rubidomycin, Rubidomycine, Rubomycin hydrochlorid, Rubomycinum.

Рубомицина гидрохлорид
Рубомицин — отечественный антибиотик, продуцируемый микроорганизмом Streptomyces coeruleorubidus. По индикаторным свойствам он относится к антрациклинам и является пигментным антибиотиком. Представляет собой гидрохлорид гликозида, состоящего из агликона, хромофорной группой которого является нерастворимый в воде антрациклинов. Рубомицин идентичен французскому антибиотику рубидомицину и итальянскому дауномицину. Он обладает высокой биологической активностью. В клинике применяют хлоргидрат рубомицина. Это кристаллический порошок или пористая масса красного цвета. Препарат гигроскопичен растворим в воде и спирте.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

В эксперименте рубомицин проявил выраженное противоопухолевое и противолейкозное действие на различных моделях перевивных опухолей и лейкозов, которое было подтверждено в клинике. Он обладает высокой антимитотической активностью и проявляет мутагенные свойства.
По токсико-фармакологическим характеристикам антибиотик мало чем отличается от других антрациклинов. Он прежде всего проявляет низкую избирательность действия Токсичность препарата в значительной мере зависит от пути введения его в организм. Она наиболее высока при внутрибрюшинном способе введения. Отмечен широкий спектр видовой чувствительности к препарату.
Рубомицин обладает выраженными кумулятивными свойствами. Основными проявлениями его токсичности являются угнетение кроветворения в начальный период и нарушение деятельности сердца в более поздние сроки.
При многократном введении рубомицина в терапевтических дозах у животных появляется лейкопения, обусловленная в основном снижением числа гранулоцитов, а также тромбоцито- и ретикулоцитопения. На фоне гранулоцитопении обычно развивается относительный лимфоцитоз. Иногда несколько уменьшается число эритроцитов. С увеличением дозы эти изменения проявляются более отчетливо и отражают выраженное миелотоксическое действие препарата. В токсических дозах антибиотик может вызывать гипоплазию костного мозга, вызванную нарушением его пролиферативной деятельности, и прежде всего наиболее интенсивно делящейся популяции клеток — эритроидного ростка гемопоэза. В клетках крови при этом обнаруживаются деструктивные изменения, а в клетках костного мозга — хромосомные аберрации, что свидетельствует о мутагенном действии рубомицина.
Печень малочувствительна к препарату Даже после введения высоких доз рубомицина ее функциональная деятельность существенно не изменяется, а содержание билирубина и трансаминаз в сыворотке крови остается в физиологических пределах. Лишь перед гибелью животных увеличивается содержание мочевины в сыворотке крови. После введения препарата в МПД у животных обнаруживаются явления гидропической дистрофии клеток печени, кровенаполнение сосудов, а в высокотоксичных дозах (LD50 и LD100) наблюдаются уменьшение внутриклеточного содержания гликогена, жировая дистрофия, очаги некроза, снижение активности окислительно-восстановительных ферментов. Эти токсические реакции обратимы. Хотя рубомицин и не характеризуется выраженной гепатотоксичностью при проведении химиотерапии следует учитывать состояние печени, так как и биотрансформация антибиотика осуществляется главным образом в микросомах печеночных клеток, и выделение его происходит преимущественно с калом.
Препарат не обладает нефротоксичностью. В терапевтических дозах он не оказывает токсического влияния на мочеотделение, а приводит к волнообразному изменению натрий-уреза. Лишь в токсических дозах (LD50) препарат вызывает гемодинамические расстройства, а также дистрофические и дегенеративные изменения в клетках почек и повышает диурез.
У животных могут возникать обратимые нарушения со стороны пищеварительного тракта. Как однократное введение рубомицина в LD50 и МПД, так и курсовое в терапевтических дозах приводят к развитию деструктивных и дистрофических изменений в эпителиальных, железистых и нервных структурах языка и особенно желудка, тонкой и толстой кишок, сопровождавшихся нарушением Слизеферментообразующей и всасывательной функций органов. Это, по-видимому, и служит причиной диспептического синдрома у больных.
Отличительной чертой рубомицина является его токсическое действие на сердце. Уже в переносимых дозах препарат вызывает стойкие деструктивно-дистрофические изменения в ЭКГ и миокарде животных. Высказывается мнение, что кардиотоксический эффект связан С изменением внутриклеточной регуляции метаболизма миокардиоцитов и нарушением процессов энергообразования и энергообеспечения. Отмечена четкая дозовая зависимость степени возникающих изменений со стороны сердца: антибиотик снижает максимальную скорость нарастания восходящей фазы потенциала действия, что приводит к замедлению проведения возбуждения в миокарде желудочков и нарушению сократительной его активности. Для рубомицина характерны лабиализации. Связи гликозидных групп и ее разрыв при ферментном восстановлении, а также ингибирование ритмонезависимого входа ионов кальция в клетку по механизму натрий-калиевого насоса.
Существенного влияния на уровень артериального давления и дыхание, а также на гладкую мускулатуру и вегетативную нервную систему антибиотик не оказывает.
Иногда применение препарата вызывает снижение содержания никеля, цинка, меди, молибдена марганца. При этом угнетается активность ряда таких ферментов, как каталаза, карбоангидраза, церулоплазмин, щелочная фосфатаза и др. Изменения эти нестойки и обратимы. После применения высоких токсических доз рубомицина отмечаются усиление стероидсинтезирующей реакции надпочечников, повышение свободных и снижение связанных с белком форм гормонов. Считается, что в основе изменении, наблюдаемых в печени, лежит активация мозгового слоя надпочечников.
Рубомицин оказался весьма активным иммунодепрессантом, хотя лимфотропность у него выражена нерезко. Накапливаясь в лимфоидных органах, антибиотик в высоких дозах приводит не только к редукции клеточного состава, но и вызывает в кариоцитах ряд деструктивных изменений. При этом подавляется главным образом функциональная активность В-лимфоцитов, а также происходит снижение или полная блокада супрессорной активности Т-клеток, тогда как хелперная активность Т-лимфоцитов существенно не изменяется. В результате неравномерной элиминации этих лимфоцитов в ранние сроки после введения препарата селезенка, тимус и лимфоузлы относительно обогащаются Т-клетками. Структурная дезорганизация в этих органах функционально выражается в иммунном ответе, а именно в торможении синтеза антител и антителообразующих клеток и угнетении трансплантационного иммунитета. Считают, что рубомицин действует преимущественно на покоящиеся предшественники АОК и задерживает как первичный, так и вторичный иммунный ответ. Выявлена определенная видоспецифичность иммунодепрессивного действия препарата. Он сильно подавляет иммуногенез у мышей и крыс, но не угнетает антителообразование у кроликов и морских свинок.
Антибиотик в высоких дозах оказывает цитотоксическое действие на состояние моноцитарно-макрофагальной системы. Содержание циркулирующих мононуклеаров, в основном зрелых моноцитарных клеток крови, уменьшается, а интенсивность фагоцитоза снижается. Все эти сдвиги в иммунной системе в значительной мере зависят от дозы препарата и после его отмены быстро исчезают.

Фармакокинетика и метаболизм.

Основным продуктом биологической трансформации рубомицина в организме животных и человека является 13-дигидрорубомицин (дауномицинол). В качестве катализатора этих превращений выступает цитоплазматическая альдокеторедуктаза. 13-дигидропроизводное антибиотика представляет собой довольно активный метаболит, который образуется за короткое время, причем сродство к ДНК при этом не изменяется. Окислительно-восстановительные процессы биотрансформации рубомицина сопровождаются образованием свободных радикалов. Методом ЭПР обнаружено также образование в крови нитрозильных комплексов гемового железа.
После введения в МПД антибиотик циркулирует в крови животных в течение 30 мин с постепенным Снижением концентрации. Он интенсивно поглощается тканями различных органов. В печени, сердечной мышце и почках препарат определяется на протяжении 2—3 ч, а в селезенке и легких он сохраняется до 5 ч и более. Наиболее высокие концентрации антибиотика в органах регистрируются через 30 мин после введения, причем в большей степени в селезенке, легких, печени И в меньшей — в сердечной мышце и почках.
Распределение препарата в органеллах клетки происходит неравномерно, основная часть накапливается в ядре. После внутрибрюшинного введения меченного тритием рубомицина крысам до 50— 65 % общей радиоактивности печени приходится на долю клеточных ядер, 25 — на долю митохондрий и лишь 0,5 % — на долю микросом.
Рубомицин в дозах, близких к терапевтическим, циркулирует в крови лишь несколько минут, а с повышением дозы выявляется в крови в течение получаса. Выделяется антибиотик преимущественно с калом. За сутки обычно выводится до 10 % введенной дозы, тогда как с мочой в течение 1—2 ч — лишь 0,2—0,5 % препарата. Столь незначительное его выведение из организма в активном состоянии объясняется, πο-видимому, тем, что основная часть препарата фиксируется в тканях.
У онкологических больных снижение концентрации препарата в крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения от 35— 45 мин до 55 ч. Причем в плазме обнаруживается главным образом метаболит даунорубицинол, период полураспада которого составляет 26,7 ч. Выведение антибиотика из организма в течение суток происходит в основном в виде даунорубицинола. С мочой выделяется за первые сутки лишь 7,5 %, а за неделю — 13,7 % препарата.

Механизм действия.

Первичный эффект действия рубомицина связан с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. На различных биологических объектах этот антибиотик или избирательно тормозит (вплоть до полной остановки) синтез ДНК, тогда как синтез РНК продолжается с нормальной скоростью, или задерживает включение меченых предшественников как в ДНК, так и в РНК. При этом синтез белка практически не нарушается либо изменяется очень незначительно. Этот эффект объясняется тем, что препарат, вступая во взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, образует комплексы с ДНК и рибосомной РНК. Такое комплексообразование осуществляется как с нативной, так и с денатурированной ДНК. Препарат способен приводить к одно-  и двутяжевым разрывам ДНК и сшивкам ДНК — белок.
Предполагают, что подавление синтеза ДНК я РНК в опухолевых клетках под действием рубомицина связано с нарушением процесса репликации и транскрипции матричной активности ДНК в системах ДНК-полимеразы и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, обусловленным образованием комплексов с ДНК. При этом вязкость растворов и температура плавления ДНК значительно возрастают. Препарат связывается с пуриновыми нуклеотидами, нуклеозидами и основаниями, но почти не взаимодействует с пиримидинами. Характер изменения физико-химических свойств ДНК при связывании рубомицина свидетельствует о том, что комплексы образуются в результате интеркаляции хромофора между соседними парами оснований ДНК. В стабилизации образующегося комплекса важную роль играет аминогруппа сахарного остатка. В чувствительных опухолевых клетках антибиотик накапливается довольно быстро, тогда как устойчивость к нему ряда опухолей связывают с незначительным содержанием препарата.
Антибластическая активность препарата зависит от эндокринных факторов, в частности активации мозгового слоя надпочечников, регулирующего активность ферментов энергетического метаболизма. Важную роль играет также взаимодействие его с мембранами, а также образование свободных радикалов семихинонного типа.

Показания к применению.

Рубомицин — один из наиболее активных препаратов, проявляющих лечебный эффект при различных вариантах острого лейкоза (лимфобластном, миелобластном и монобластном), при хорионэпителиоме матки, лимфосаркоме и ретикулосаркоме, а также некоторых солидных опухолях у детей (нейробластома, рабдомиосаркома). Доказана его эффективность и при хроническом миелолейкозе. Лучшие результаты можно получить при включении этого антибиотика в различные схемы полихимиотерапии, а также в сочетании с лучевой терапией. Способность антибиотика воздействовать как на лимфо-, так и миелобластные клеточные элементы представляют особую ценность.
Улучшение состояния больных острым лейкозом обычно наступает очень быстро. Уже после нескольких инъекций препарата отмечается заметное уменьшение числа бластных форм клеток в крови и костном мозге. Снижение общего количества лейкоцитов продолжается на протяжении 2 недель после окончания курса лечения препаратом.
При комбинированном воздействии рубомицина с винкристином и преднизолоном у 94—а8 % детей с острым лимфобластным лейкозом, ранее не получавших химиотерапию, и у 70 % детей, лечившихся антибластическими препаратами наблюдается полная ремиссия. Высокий процент (87 %) полных ремиссий отмечается и у больных с острым миелобластный лейкозом.
Хорошие результаты получены при лечении рубомицином пациентов с хорионэпителиомой матки (в том числе диссеминированных форм). Полное рассасывание или значительное уменьшение размеров опухоли и числа метастазов в легкие и влагалище отмечается у более чем половины больных. При лечении рубомицином у больных лимфо-  и ретикулосаркомой улучшается общее самочувствие, уменьшаются в размерах увеличенные лимфатические железы.

Способ применения и дозы.

Обычно рубомицин вводят внутривенно. При подкожном и внутримышечном введении образуются болезненные инфильтраты, возможны некрозы.
При стандартном цикловом режиме инъекции препарата взрослым производят ежедневно из расчета 30—60 мг/м2 в течение 3 дней или по 20—40 мг/м2 (0,6—1,0 мг/кг) ежедневно в течение 5 дней. Общая курсовая доза — до 15 мг/кг. Затем делают перерыв между циклами на 7—15 дней. Прерывистый режим лечения предусматривает введение антибиотика в дозе 30—60 мг/м2 один раз в 5—7 дней (на курс до 0,5 г или 500 мг). Иногда препарат вводят однократно в высокой разовой дозе — по 180 мг/м2 (4,2—5 мг/кг) Повторное введение препарата производят не ранее чем через месяц после восстановления показателей периферической крови.
Применяют и дробно-протяженный режим лечения: рубомицин вводят ежедневно до достижения общей дозы 0,3—0,5 г (300—500 мг). В период лечения необходим контроль за состоянием кроветворения.
При благоприятных результатах лечения, хорошей переносимости и отсутствии осложнений обычно проводят повторные циклы лечения.

Побочное действие.

Характерным побочным действием рубомицина является угнетение кроветворения, которое проявляется в выраженной лейко- (гранулоцитопении) и тромбоцитопении и реже — в анемии. Диспепсические синдромы (тошнота, рвота, анорексия) обычно выражены умеренно, изредка возникают диарея и стоматит. При передозировке препарата (суммарная доза свыше 550 мг/м2) могут наблюдаться явления кардиотоксичности. У больных появляются боли в области сердца, тахикардия, изменения в ЭКГ, понижение артериального давления вплоть до миокардита. Иногда могут возникать аллергические реакции в виде сыпи и отека, а также циститы, алопеция. Местно наблюдаются флебиты, а при попадании препарата под кожу — болезненные очаги воспаления и даже некроз ткани. Осложнения иногда бывают отсроченными.

Противопоказания.

Препарат не следует применять в терминальных стадиях болезни, при резком истощении больного, при лейко-  или тромбоцитопении, а также органических поражениях сердца.

Форма выпуска и хранение.

Препарат выпускают во флаконах по 0,02 г (20 мг) и 0,04 г (40 мг) в пересчете на химически чистый рубомицина гидрохлорид. Хранить следует в сухом, защищенном от света, прохладном месте по списку А.
Rp.: Rubomycini hydrochloridi 0,02
D. t. d. № 20 in ampuii.
S. Для внутривенных инъекций.