Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Рубомицин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

РУБОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД — RUBOMYCINI HYDROCHLORIDUM
Синонимы: дауномицин, даунорубицин, рубидомицин, Cerubidin, Cerubidine, Dannoblastin, Daunoblastina, Daunoblastine, Daunomycin, Daunorubicin, Daunorubicinum, Daunorubicin hydrochlorid, NSC-82151, Ondena, Rubidomycin, Rubidomycine, Rubomycin hydrochlorid, Rubomycinum.
РУБОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
Рубомицина гидрохлорид
Рубомицин — отечественный антибиотик, продуцируемый микроорганизмом Streptomyces coeruleorubidus. По индикаторным свойствам он относится к антрациклинам и является пигментным антибиотиком. Представляет собой гидрохлорид гликозида, состоящего из агликона, хромофорной группой которого является нерастворимый в воде антрациклинов. Рубомицин идентичен французскому антибиотику рубидомицину и итальянскому дауномицину. Он обладает высокой биологической активностью. В клинике применяют хлоргидрат рубомицина. Это кристаллический порошок или пористая масса красного цвета. Препарат гигроскопичен растворим в воде и спирте.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

В эксперименте рубомицин проявил выраженное противоопухолевое и противолейкозное действие на различных моделях перевивных опухолей и лейкозов, которое было подтверждено в клинике. Он обладает высокой антимитотической активностью и проявляет мутагенные свойства.
По токсико-фармакологическим характеристикам антибиотик мало чем отличается от других антрациклинов. Он прежде всего проявляет низкую избирательность действия Токсичность препарата в значительной мере зависит от пути введения его в организм. Она наиболее высока при внутрибрюшинном способе введения. Отмечен широкий спектр видовой чувствительности к препарату.
Рубомицин обладает выраженными кумулятивными свойствами. Основными проявлениями его токсичности являются угнетение кроветворения в начальный период и нарушение деятельности сердца в более поздние сроки.
При многократном введении рубомицина в терапевтических дозах у животных появляется лейкопения, обусловленная в основном снижением числа гранулоцитов, а также тромбоцито- и ретикулоцитопения. На фоне гранулоцитопении обычно развивается относительный лимфоцитоз. Иногда несколько уменьшается число эритроцитов. С увеличением дозы эти изменения проявляются более отчетливо и отражают выраженное миелотоксическое действие препарата. В токсических дозах антибиотик может вызывать гипоплазию костного мозга, вызванную нарушением его пролиферативной деятельности, и прежде всего наиболее интенсивно делящейся популяции клеток — эритроидного ростка гемопоэза. В клетках крови при этом обнаруживаются деструктивные изменения, а в клетках костного мозга — хромосомные аберрации, что свидетельствует о мутагенном действии рубомицина.
Печень малочувствительна к препарату Даже после введения высоких доз рубомицина ее функциональная деятельность существенно не изменяется, а содержание билирубина и трансаминаз в сыворотке крови остается в физиологических пределах. Лишь перед гибелью животных увеличивается содержание мочевины в сыворотке крови. После введения препарата в МПД у животных обнаруживаются явления гидропической дистрофии клеток печени, кровенаполнение сосудов, а в высокотоксичных дозах (LD50 и LD100) наблюдаются уменьшение внутриклеточного содержания гликогена, жировая дистрофия, очаги некроза, снижение активности окислительно-восстановительных ферментов. Эти токсические реакции обратимы. Хотя рубомицин и не характеризуется выраженной гепатотоксичностью при проведении химиотерапии следует учитывать состояние печени, так как и биотрансформация антибиотика осуществляется главным образом в микросомах печеночных клеток, и выделение его происходит преимущественно с калом.
Препарат не обладает нефротоксичностью. В терапевтических дозах он не оказывает токсического влияния на мочеотделение, а приводит к волнообразному изменению натрий-уреза. Лишь в токсических дозах (LD50) препарат вызывает гемодинамические расстройства, а также дистрофические и дегенеративные изменения в клетках почек и повышает диурез.
У животных могут возникать обратимые нарушения со стороны пищеварительного тракта. Как однократное введение рубомицина в LD50 и МПД, так и курсовое в терапевтических дозах приводят к развитию деструктивных и дистрофических изменений в эпителиальных, железистых и нервных структурах языка и особенно желудка, тонкой и толстой кишок, сопровождавшихся нарушением Слизеферментообразующей и всасывательной функций органов. Это, по-видимому, и служит причиной диспептического синдрома у больных.
Отличительной чертой рубомицина является его токсическое действие на сердце. Уже в переносимых дозах препарат вызывает стойкие деструктивно-дистрофические изменения в ЭКГ и миокарде животных. Высказывается мнение, что кардиотоксический эффект связан С изменением внутриклеточной регуляции метаболизма миокардиоцитов и нарушением процессов энергообразования и энергообеспечения. Отмечена четкая дозовая зависимость степени возникающих изменений со стороны сердца: антибиотик снижает максимальную скорость нарастания восходящей фазы потенциала действия, что приводит к замедлению проведения возбуждения в миокарде желудочков и нарушению сократительной его активности. Для рубомицина характерны лабиализации. Связи гликозидных групп и ее разрыв при ферментном восстановлении, а также ингибирование ритмонезависимого входа ионов кальция в клетку по механизму натрий-калиевого насоса.
Существенного влияния на уровень артериального давления и дыхание, а также на гладкую мускулатуру и вегетативную нервную систему антибиотик не оказывает.
Иногда применение препарата вызывает снижение содержания никеля, цинка, меди, молибдена марганца. При этом угнетается активность ряда таких ферментов, как каталаза, карбоангидраза, церулоплазмин, щелочная фосфатаза и др. Изменения эти нестойки и обратимы. После применения высоких токсических доз рубомицина отмечаются усиление стероидсинтезирующей реакции надпочечников, повышение свободных и снижение связанных с белком форм гормонов. Считается, что в основе изменении, наблюдаемых в печени, лежит активация мозгового слоя надпочечников.
Рубомицин оказался весьма активным иммунодепрессантом, хотя лимфотропность у него выражена нерезко. Накапливаясь в лимфоидных органах, антибиотик в высоких дозах приводит не только к редукции клеточного состава, но и вызывает в кариоцитах ряд деструктивных изменений. При этом подавляется главным образом функциональная активность В-лимфоцитов, а также происходит снижение или полная блокада супрессорной активности Т-клеток, тогда как хелперная активность Т-лимфоцитов существенно не изменяется. В результате неравномерной элиминации этих лимфоцитов в ранние сроки после введения препарата селезенка, тимус и лимфоузлы относительно обогащаются Т-клетками. Структурная дезорганизация в этих органах функционально выражается в иммунном ответе, а именно в торможении синтеза антител и антителообразующих клеток и угнетении трансплантационного иммунитета. Считают, что рубомицин действует преимущественно на покоящиеся предшественники АОК и задерживает как первичный, так и вторичный иммунный ответ. Выявлена определенная видоспецифичность иммунодепрессивного действия препарата. Он сильно подавляет иммуногенез у мышей и крыс, но не угнетает антителообразование у кроликов и морских свинок.
Антибиотик в высоких дозах оказывает цитотоксическое действие на состояние моноцитарно-макрофагальной системы. Содержание циркулирующих мононуклеаров, в основном зрелых моноцитарных клеток крови, уменьшается, а интенсивность фагоцитоза снижается. Все эти сдвиги в иммунной системе в значительной мере зависят от дозы препарата и после его отмены быстро исчезают.

Фармакокинетика и метаболизм.

Основным продуктом биологической трансформации рубомицина в организме животных и человека является 13-дигидрорубомицин (дауномицинол). В качестве катализатора этих превращений выступает цитоплазматическая альдокеторедуктаза. 13-дигидропроизводное антибиотика представляет собой довольно активный метаболит, который образуется за короткое время, причем сродство к ДНК при этом не изменяется. Окислительно-восстановительные процессы биотрансформации рубомицина сопровождаются образованием свободных радикалов. Методом ЭПР обнаружено также образование в крови нитрозильных комплексов гемового железа.
После введения в МПД антибиотик циркулирует в крови животных в течение 30 мин с постепенным Снижением концентрации. Он интенсивно поглощается тканями различных органов. В печени, сердечной мышце и почках препарат определяется на протяжении 2—3 ч, а в селезенке и легких он сохраняется до 5 ч и более. Наиболее высокие концентрации антибиотика в органах регистрируются через 30 мин после введения, причем в большей степени в селезенке, легких, печени И в меньшей — в сердечной мышце и почках.
Распределение препарата в органеллах клетки происходит неравномерно, основная часть накапливается в ядре. После внутрибрюшинного введения меченного тритием рубомицина крысам до 50— 65 % общей радиоактивности печени приходится на долю клеточных ядер, 25 — на долю митохондрий и лишь 0,5 % — на долю микросом.
Рубомицин в дозах, близких к терапевтическим, циркулирует в крови лишь несколько минут, а с повышением дозы выявляется в крови в течение получаса. Выделяется антибиотик преимущественно с калом. За сутки обычно выводится до 10 % введенной дозы, тогда как с мочой в течение 1—2 ч — лишь 0,2—0,5 % препарата. Столь незначительное его выведение из организма в активном состоянии объясняется, πο-видимому, тем, что основная часть препарата фиксируется в тканях.
У онкологических больных снижение концентрации препарата в крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения от 35— 45 мин до 55 ч. Причем в плазме обнаруживается главным образом метаболит даунорубицинол, период полураспада которого составляет 26,7 ч. Выведение антибиотика из организма в течение суток происходит в основном в виде даунорубицинола. С мочой выделяется за первые сутки лишь 7,5 %, а за неделю — 13,7 % препарата.

Механизм действия.

Первичный эффект действия рубомицина связан с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. На различных биологических объектах этот антибиотик или избирательно тормозит (вплоть до полной остановки) синтез ДНК, тогда как синтез РНК продолжается с нормальной скоростью, или задерживает включение меченых предшественников как в ДНК, так и в РНК. При этом синтез белка практически не нарушается либо изменяется очень незначительно. Этот эффект объясняется тем, что препарат, вступая во взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, образует комплексы с ДНК и рибосомной РНК. Такое комплексообразование осуществляется как с нативной, так и с денатурированной ДНК. Препарат способен приводить к одно-  и двутяжевым разрывам ДНК и сшивкам ДНК — белок.
Предполагают, что подавление синтеза ДНК я РНК в опухолевых клетках под действием рубомицина связано с нарушением процесса репликации и транскрипции матричной активности ДНК в системах ДНК-полимеразы и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, обусловленным образованием комплексов с ДНК. При этом вязкость растворов и температура плавления ДНК значительно возрастают. Препарат связывается с пуриновыми нуклеотидами, нуклеозидами и основаниями, но почти не взаимодействует с пиримидинами. Характер изменения физико-химических свойств ДНК при связывании рубомицина свидетельствует о том, что комплексы образуются в результате интеркаляции хромофора между соседними парами оснований ДНК. В стабилизации образующегося комплекса важную роль играет аминогруппа сахарного остатка. В чувствительных опухолевых клетках антибиотик накапливается довольно быстро, тогда как устойчивость к нему ряда опухолей связывают с незначительным содержанием препарата.
Антибластическая активность препарата зависит от эндокринных факторов, в частности активации мозгового слоя надпочечников, регулирующего активность ферментов энергетического метаболизма. Важную роль играет также взаимодействие его с мембранами, а также образование свободных радикалов семихинонного типа.

Показания к применению.

Рубомицин — один из наиболее активных препаратов, проявляющих лечебный эффект при различных вариантах острого лейкоза (лимфобластном, миелобластном и монобластном), при хорионэпителиоме матки, лимфосаркоме и ретикулосаркоме, а также некоторых солидных опухолях у детей (нейробластома, рабдомиосаркома). Доказана его эффективность и при хроническом миелолейкозе. Лучшие результаты можно получить при включении этого антибиотика в различные схемы полихимиотерапии, а также в сочетании с лучевой терапией. Способность антибиотика воздействовать как на лимфо-, так и миелобластные клеточные элементы представляют особую ценность.
Улучшение состояния больных острым лейкозом обычно наступает очень быстро. Уже после нескольких инъекций препарата отмечается заметное уменьшение числа бластных форм клеток в крови и костном мозге. Снижение общего количества лейкоцитов продолжается на протяжении 2 недель после окончания курса лечения препаратом.
При комбинированном воздействии рубомицина с винкристином и преднизолоном у 94—а8 % детей с острым лимфобластным лейкозом, ранее не получавших химиотерапию, и у 70 % детей, лечившихся антибластическими препаратами наблюдается полная ремиссия. Высокий процент (87 %) полных ремиссий отмечается и у больных с острым миелобластный лейкозом.
Хорошие результаты получены при лечении рубомицином пациентов с хорионэпителиомой матки (в том числе диссеминированных форм). Полное рассасывание или значительное уменьшение размеров опухоли и числа метастазов в легкие и влагалище отмечается у более чем половины больных. При лечении рубомицином у больных лимфо-  и ретикулосаркомой улучшается общее самочувствие, уменьшаются в размерах увеличенные лимфатические железы.

Способ применения и дозы.

Обычно рубомицин вводят внутривенно. При подкожном и внутримышечном введении образуются болезненные инфильтраты, возможны некрозы.
При стандартном цикловом режиме инъекции препарата взрослым производят ежедневно из расчета 30—60 мг/м2 в течение 3 дней или по 20—40 мг/м2 (0,6—1,0 мг/кг) ежедневно в течение 5 дней. Общая курсовая доза — до 15 мг/кг. Затем делают перерыв между циклами на 7—15 дней. Прерывистый режим лечения предусматривает введение антибиотика в дозе 30—60 мг/м2 один раз в 5—7 дней (на курс до 0,5 г или 500 мг). Иногда препарат вводят однократно в высокой разовой дозе — по 180 мг/м2 (4,2—5 мг/кг) Повторное введение препарата производят не ранее чем через месяц после восстановления показателей периферической крови.
Применяют и дробно-протяженный режим лечения: рубомицин вводят ежедневно до достижения общей дозы 0,3—0,5 г (300—500 мг). В период лечения необходим контроль за состоянием кроветворения.
При благоприятных результатах лечения, хорошей переносимости и отсутствии осложнений обычно проводят повторные циклы лечения.

Побочное действие.

Характерным побочным действием рубомицина является угнетение кроветворения, которое проявляется в выраженной лейко- (гранулоцитопении) и тромбоцитопении и реже — в анемии. Диспепсические синдромы (тошнота, рвота, анорексия) обычно выражены умеренно, изредка возникают диарея и стоматит. При передозировке препарата (суммарная доза свыше 550 мг/м2) могут наблюдаться явления кардиотоксичности. У больных появляются боли в области сердца, тахикардия, изменения в ЭКГ, понижение артериального давления вплоть до миокардита. Иногда могут возникать аллергические реакции в виде сыпи и отека, а также циститы, алопеция. Местно наблюдаются флебиты, а при попадании препарата под кожу — болезненные очаги воспаления и даже некроз ткани. Осложнения иногда бывают отсроченными.

Противопоказания.

Препарат не следует применять в терминальных стадиях болезни, при резком истощении больного, при лейко-  или тромбоцитопении, а также органических поражениях сердца.

Форма выпуска и хранение.

Препарат выпускают во флаконах по 0,02 г (20 мг) и 0,04 г (40 мг) в пересчете на химически чистый рубомицина гидрохлорид. Хранить следует в сухом, защищенном от света, прохладном месте по списку А.
Rp.: Rubomycini hydrochloridi 0,02
D. t. d. № 20 in ampuii.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »