Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Сарколизин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

САРКОЛИЗИН — SARCOLYSINUM
Синонимы: С. В. 3007, NSC-14210, Phenylalanin Lost, Phenylalanine nitrogen mustard, Phenyiamine mustard, Phenylamino nitrogen mustard, PAM, Racemelphalane, Racemeiphalanum, Sarcochiorine, Sarcoclorin, Sarcolysin.
Сарколизин
Сарколизин был синтезирован независимо друг от друга советскими и английскими исследователями Он относится к реакционно- способным алкилирующим соединениям группы хлорэтиламинов. В основе структуры сарколизина — сочетание цитотоксической алкилирующей группы и биологически активной группировки, выступающей в качестве метаболита обмена опухолевой ткани. Особенностью строения этого препарата является то, что в качестве «носителя» хлорэтиламинных групп использована незаменимая аминокислота фенилаланин, необходимая для построения белка.

Важным свойством аминокислот является их способность в 4—5 раз легче проникать через мембраны опухолевых клеток по сравнению с нормальными, что создает условия для избирательного накопления их в опухоли.
Эти обоснования послужили отправной предпосылкой для синтеза в СССР алкилирующих соединений на основе фенилаланина—сар- колизина (D, L-форма) и мелфалана (L-форма) за рубежом.
По химическому строению сарколизин является гидрохлоридом  аминофенил пропионовой кислоты. Это белый или слегка желтоватый кристаллический порошок, растворимый в воде, метаноле, кислотах, щелочах, трудно растворимый в этаноле, нерастворимый в эфире и хлороформе.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Одним из существенных преимуществ сарколизина является его относительно низкая токсичность, которая на порядок ниже, чем у эмбихина. После применения летальных доз препарата гибель животных наступает при характерной для алкилирующих веществ картине отравления И наличии патологических изменений внутренних органов. Наиболее выражены изменения кроветворения, которые выражаются в уменьшении содержания лимфо-, грануло- и тромбоцитов крови, а также угнетении всех ростков кроветворения в костном мозге, который регенерирует быстрее, чем лимфопоэз. Иногда развиваются нарушения функций пищеварительного тракта в форме гиперемии слизистой, диареи,геморрагии. В органах и тканях с активной клеточной пролиферацией наблюдаются явления деструкции и атрофии, в печени, почках и сердце — белковая зернистая дистрофия.
Хотя морфологические изменения довольно существенны, у животных выживших после летальных доз препарата, они носят обычно обратимый характер. Степень поражения органов и тканей зависит от дозы сарколизина
Препарат проявил в эксперименте высокую избирательную антибластическую активность на широком спектре перевивных злокачественных опухолей вплоть до полного рассасывания некоторых из них. К сарколизину высокочувствительны опухоли крыс, мышей и хомяков, некоторые саркомы, опухоли эпителиального и лимфоидного происхождения. Препарат в терапевтическом режиме вызывает полное рассасывание саркомы 45 в 95,5—100 % случаев. Излечение животных стойкое и безрецидивное. Рассасывание саркомы 45, как и саркомы Йенсена, наблюдается даже в случае больших размеров опухолей, масса которых к началу химиотерапии составляет 0,25 массы тела животного. При однократной инъекции сарколизина в дозе 15 мг/кг рассасывание саркомы 45 наблюдается в 50 % случаев. Лучший терапевтический эффект получают при введении препарата в больших дозах с большими интервалами.
Кроме саркомы 45 высокочувствительными оказались карциносаркома Уокера (99,6—100 % торможения роста), саркома хомяков ХОП (97,3), саркома Йенсена (95,6), саркома Таращанской (83—87), карцинома Герена (86), слизистый рак печени PC (85), саркома М-1 (79—83), остеогенная саркома (82,6), аденокарцинома кишечника (73,3 %). Рассасыванию подвергаются такие штаммы, как миелома Оберлинга, лейкемия Даннинга JPC/741. Из опухолей мышей высокую чувствительность проявили саркома 298 (85—98 %), саркома 37 (87), аденокарцинома легкого (97,4), лимфосаркома ЛИО-1 (96,7), меланома S-91 (82,7 %). Наряду с отчетливым торможением роста этих опухолей в некоторых случаях отмечается их рассасывание: при саркоме 298 — в 64 % при саркоме Таращанской — в 22, при ЛИО-1 — в 18 % случаев. Препарат вызывает задержку опухолевого процесса у кроликов с карциномой Брауна — Пирс и у мышей с лейкемией L-1210. При асцитных формах саркомы Иошида, саркомы 180, опухоли Эрлиха и гепатомы после внутрибрюшинного курсового применения сарколизина наблюдается излечение значительной части животных. Препарат предупреждает также развитие метастазов в легких при перевивке карциносаркомы Уокера в хвостовую вену.
Сравнительно малочувствительными к сарколизину оказались: аденокарцинома молочкой железы (РСМ), солидная форма саркомы Крокера, гепатома 22, меланома Гардинга — Пасси, рак преджелудка ОЖ-5, карцинома Эрлиха (40—60 % торможения роста опухолей). Практически не чувствительны к препарату индуцированные ДМБА опухоли крыс. Сарколизин проявил относительно слабое антилейкозное действие при гемоцитобластозе LZ, лейкозе Мазуренко и ретикулогемоцитобластозе, лейкозах La и NK/Ly.
Резистентными к действию сарколизина оказались штаммы хондро- и ангиосарком, внутримозговые опухоли человека (первичные культуры), а также многие штаммы опухолей человека, трансплантированные бестимусным мышам. Препарат не проявил высокой избирательности на культурах опухолей человека Неla, НЕР-2 и меланом, хотя морфологически наблюдалось уменьшение митотической активности и нарушение обмена в опухолевых клетках. В то же время культура клеток рака яичника CaOv высокочувствительна к сарколизину. В культуре тканей препарат также вызывает полную остановку роста ряда сарком человека по сравнению с культурами нормальных тканей.
Среди других хлорэтиламинов сарколизин выделяется не только значительной противоопухолевой активностью, но и более высокой избирательностью специфического действия. Она проявляется не только тем, что при правильно подобранных дозах и режиме лечения не наблюдается гибели животных или видимых токсических проявлений, но и тем, что при полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных внутренних органах не наблюдается необратимых морфологических изменений, за исключением умеренной атрофии кроветворных органов.

Эти изменения нестойки, обратимы и вскоре после окончания лечения полностью исчезают.
Рассасывание опухолей или значительное уменьшение их размеров обычно сопровождается закономерными функционально-структурными морфологическими изменениями как паренхимы, так и стромы опухолевых клеток, нарушениями в них обмена веществ, изменениями активности некоторых ферментов.
Начальные признаки повреждения ткани опухоли в процессе лечения сарколизином проявляются в усиленной люминесценции ядерных и цитоплазматических нуклеопротеидов. В опухолевых элементах наблюдаются деструктивные изменения с быстрым распадом ядер на капли нуклеопротеида и цитоплазмы, а также дистрофические изменения с последующим лизисом клеток. В дальнейшем повышается активность окислительных ферментов (цитохромоксидазы, сукцин- дегидрогеназы, дифосфопиридиннуклеотиддиафоразы). В цитоплазме появляются липидные включения, вакуоли. Снижение митотической активности опухолевых клеток происходит несколько позднее (спустя 12 ч). По-видимому, сарколизин не нарушает уже начавшийся митоз, и клетки, вступившие в фазу деления, заканчивают его нормально. Нарушения процессов митотического деления приводят к появлению большого числа патологических митозов с характерным разбросом и слипанием хромосом, образованием хромосомных мостиков, амитозов, к увеличению размеров клеток, укрупнению ядер и ядрышек, возникновению многоядерных клеток. Число делящихся клеток постепенно снижается, а затем они исчезают. Постепенно клетки опухоли подвергаются лизису, число их уменьшается, появляются очаги некроза, на месте которых идет обильное разрастание соединительной ткани с выраженной макрофагальной реакцией и хорошо выраженной сосудистой сетью. Цитологические и цитохимические изменения, их характер и направленность очень сходны для многих перевивных солидных  опухолей, чувствительных к сарколизину, для асцитных вариантов опухолей животных, культуры опухолей человека (Hela, НЕР-П), а также для различных форм опухолей больных.
Одной из характерных морфологических особенностей, возникающих после применения сарколизина, является стимуляция пролиферативных процессов со стороны окружающей опухоль соединительной ткани, а также регенерация нервных волокон. Основное нежелательное побочное действие препарата — его влияние на кроветворную систему.
При однократном введении в МПД сарколизин уже на 2-е сутки приводит к кратковременному снижению содержания лейкоцитов за счет как гранулоцитов, так и лимфоцитов с максимальной депрессией на 5-е сутки. С 6-х суток число лейкоцитов постепенно повышается и к 8-м достигает фоновых показателей главным образом за счет нейтрофильных лейкоцитов, тогда как абсолютное содержание лимфоцитов восстанавливается лишь спустя три недели.
Более выраженные и стойкие изменения получают при введении препарата в сублетальной дозе. Максимальное снижение числа лейкоцитов также наступает на 5-е сутки, а восстановление их происходит медленно в течение месяца. Препарат приводит к значительному (на 73 %), но нестойкому уменьшению количества тромбоцитов, которое к 10-м суткам достигает фоновых величин. Количество эритроцитов существенно не изменяется, однако ретикулоциты в крови полностью отсутствуют. К сарколизину оказались чувствительными все ростки кроветворения — миелоидный, лимфоидный, мегакариоцитарный и эритроидный. Максимальное снижение числа миелокариоцитов наблюдается на 3—4-е сутки. Особенно сильно повреждаются молодые их формы, число которых на 2-е сутки составляет лишь 15%. К 4—5-м суткам в костном мозге обнаруживаются лишь ретикулярные клетки, их голые ядра, плазматические и лимфоидные элементы и единичные измененные зрелые гранулоциты больших размеров.
Глубокие изменения претерпевает лимфоидный росток — степень депрессии достигает 89 %. В этот период снижаются весовые индексы тимуса и селезенки, восстановление которых а также числа мегакариоцитов происходит лишь к третьей неделе. Несколько раньше (через 2 недели) нормализуется эритропоэз.
После введения препарата в субтоксических дозах здоровым животным значительные деструктивно-апластические изменения выявляются во всех нормально пролиферирующих тканях организма — селезенке, вилочковой железе, лимфоузлах, костном мозге, тонком кишечнике. При этом в большинстве этих органов повышается сорбция красителя нейтрального красного, свидетельствующая о нарушении их функции. В то же время в печени, легких, почках, семенниках сорбционная способность тканей не изменяется
Изменения, вызываемые сарколизином в адекватных дозах в клетках нормально пролиферирующих тканей, обычно менее значительны, чем в чувствительных опухолях, но более выражены по сравнению с резистентными опухолями. У животных после применения препарата в высоких дозах заметно нарушается выделительная функция почек со снижением диуреза, задержкой выделения мочи и белковой дистрофией, несколько нарушаются антитоксическая и поглотительно-выделительная функции печени, которые нормализуются в течение двух недель.
Нарушения выявляются и со стороны иммунной системы: снижаются функциональная активность и поглотительная способность клеточных элементов соединительной ткани, уменьшается содержание лимфоцитов и переходных форм полибластов, обнаруживаются морфологические изменения макрофагов, снижаются их переваривающие свойства. Сарколизин угнетает индуктивную фазу первичного иммунного ответа, однако эти изменения обратимы.
Выраженных изменений со стороны пищеварительного тракта препарат в МПД не вызывает. Он тормозит рост семенников, селезенки, лимфоузлов, простаты и печени у молодых растущих животных.
В терапевтических дозах препарат у здоровых животных не приводит к значительным изменениям в ЭКГ и кровяном давлении, не проявляет адрено- и холинолитического действия, не изменяет массу тела и диурез. Несущественны и кратковременные сдвиги в детоксикационной функции печени. Они восстанавливаются в течение недели. Лишь при длительном применении препарата могут возникать нарушения характера ЭКГ, частоты пульса и кровяного давления, свидетельствующие о наличии дистрофических нарушений.
Весьма чувствительны к сарколизину органы эндокринной системы. Даже после введения препарата в курсовой терапевтической дозе у животных наблюдаются морфологические изменения в гипофизе нейрогипофизе, коре надпочечников, в семенниках, простате, яичниках, матке. Сарколизин несколько повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона, но не оказывает влияния на синтез 11-оксикортикостероидов. После однократного введения препарата в МПД уменьшается масса тимуса с инволюцией лимфоидной ткани и отчетливым увеличением сорбционной способности железы.
Менее значительны изменения щитовидной железы. В течение недели определяется временное повышение ее функции с последующим снижением.

У здоровых животных сарколизин при двукратном введении в дозах 8 и 5 мг/кг вызывает значительное угнетение активности холинэстеразы в миокарде, эпителии слизистой оболочки толстого кишечника и клетках печени. Кратковременное снижение активности фермента отмечается в тканях головного мозга, тонкого кишечника и клубочковом аппарате почек В других органах и тканях существенных сдвигов активности фермента не наблюдается.
Особый интерес представляет тот факт, что после химиотерапии сарколизином животных с опухолями многие нарушения в организме, вызванные опухолевым процессом, ослабляются или даже ликвидируются. При хорошем антибластическом эффекте лечения уменьшается диспротеинемия, нормализуется содержание альбуминов и α2-глобулинов, иногда повышается содержание общего белка, ослабляются дистрофические изменения в печени, нормализуются ее функции, постепенно восстанавливается или снижается сорбционная способность некоторых тканей, активируются десорбционные процессы. У животных с рассосавшимися опухолями повышаются онколитическая способность сыворотки крови и активность клеточных элементов соединительной ткани, нормализуются уровень адреналина и активность холинэстеразы в большинстве органов и тканей, снижается концентрация натрия в крови, а также содержание воды и электролитов в опухоли.
Фармакокинетика. По длительности нахождения в крови сарколизин несколько отличается от хлорэтиламинов алифатического ряда. При внутривенном введении кроликам он циркулирует в крови около 24 и определяется в незначительной концентрации в кровеносном русле даже до 4 ч. В крови препарат гидролизуется и связывается белками крови, в частности альбуминами.
Обнаружено, что сарколизин довольно быстро соединяется непрочными эфирными связями с компонентами крови и гомогенатами опухолей. В условиях in vitro нативная плазма крови сразу же связывает препарат в количествах от 50 до 15Су/1 мл плазмы, что составляет 15—25 % общего количества. Реакция с безбелковыми элементами сыворотки (3,3 %) также осуществляется уже в первые минуты инкубации.
При внутривенном введении сарколизина резкое снижение его концентрации в сыворотке крови животных отмечается уже в первые секунды. Через 30 с определяется половина введенной дозы а через 5 мин — 15—20%, прореагировавшего препарата. К 20—30-й минуте содержание сарколизина в крови не превышает 3—4 %. Небольшая его часть продолжает циркулировать в крови в течение 2—4 ч. Динамика снижения содержания препарата подтверждена с помощью сарколизина, меченного по β-углероду аланина. Об этом свидетельствует также быстрое связывание сарколизина и его метаболитов с гомогенатами чувствительных опухолей in vitro, а также распределение его в организме.
Уже через 15 мин после однократного введения препарата, меченного по углероду, животным с саркомой 45 радиоактивность достигает максимума в крови, печени, кишечнике и селезенке, несколько позднее (через 30 мин) — в почках и только через 1ч — в опухоли, когда содержание метки в остальных органах начинает постепенно снижаться. В это время удельная радиоактивность опухолевой ткани заметно превышает активность большинства органов. Радиоактивная метка определяется в костном мозге желудке, матке, яичниках, эндокринных железах; низкое ее содержание — в головном мозге. Лишь через 24—48 ч концентрация меченых метаболитов в опухоли и органах становится почти одинаковой, за исключением ткани почек, где уровень радиоактивности высокий и сохраняется в течение 4 сут.

Препарат и продукты его биотрансформации выделяются почками. Удельная активность мочи начинает повышаться на 5-й минуте параллельно снижению радиоактивности крови. Максимальных величин она достигает на 30-й минуте, после чего происходит постепенное и равномерное ее уменьшение.
Выявлены половые и временные различия в распределении 14С- сарколизина. У самцов концентрация метки в печени, слизистой тонкого кишечника через 1 ч в 2 раза выше, чем у самок. Выведение препарата у самцов происходит медленнее. Фармакодинамика в утреннее и вечернее время неодинакова; утром включение радиоактивности выше, чем вечером, что, по-видимому, зависит от биоритмов и колебаний митотической активности тканей.
Избирательного включения 14С-сарколизина в белки опухолевых клеток не выявлено, хотя максимальная активность в опухоли держится дольше, чем в других органах. Представляет интерес тот факт, что в ткани чувствительного штамма саркомы 45 содержание радиоактивной метки меньше, чем в устойчивом ее подштамме.

Механизм действия.

Существует несколько подходов к объяснению механизма биологического, в том числе противоопухолевого, действия сарколизина. Признается, что основным является первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушение процессов ее редупликации. Другая точка зрения не исключает прямого действия сарколизина на нуклеиновые кислоты, но главным признает опосредованное влияние через ферментный обмен и процессы гликолиза. Так, сарколизин у здоровых животных в терапевтических дозах вызывает значительные сдвиги содержания нуклеиновых кислот, особенно ДНК, не только в органах с активно пролиферирующими тканями, но и в мышцах и головном мозге. Наиболее отчетливо эти изменения проявляются на 3— 7-е сутки после введения препарата. В эти же сроки отмечается нарушение цитофизиологической активности тканей. Это свидетельствует о том, что одной из важных сторон метаболизма сарколизина является его реакция с белками и нуклеиновыми кислотами.
Своеобразие механизма действия сарколизина проявляется в том, что сам препарат и продукты его биотрансформации включаются в метаболизм опухолевых клеток как структурные аналоги нормальных метаболитов фенилаланина. Метаболизм препарата в основном сосредоточен в области обмена нуклеиновых кислот. Скорость биосинтеза ДНК в нормальных тканях, а также содержание ДНК и РНК в саркоме 45 в начальный период не изменяются, хотя выявлены определенные качественные различия. В частности, снижается степень полимерности ДНК а позднее — скорость биосинтеза РНК, т. е. на фоне сохранения средней интенсивности биосинтеза нуклеиновых кислот происходит образование дефектных форм ДНК и РНК и, следовательно, нарушение биосинтеза активных белков. Трудноуловимые вначале потери белков в ядрах и митохондриях опухолевой ткани не только не компенсируются, а, напротив, многократно возрастают.
Позднее при рассасывании опухоли происходит снижение интенсивности биосинтеза нуклеиновых кислот и уменьшение их содержания. В чувствительных опухолях эти изменения более выражены, чем в устойчивых. Нарушается специфическая связь ДНК — белок в хроматине ядра клетки, понижается дыхание. Отмечается значительное угнетение включения меченых предшественников с нуклеиновые кислоты и белки.
При введении препарата в МПД через сутки отмечается значительное угнетение синтеза ДНК во всех тканях на 70—85 %, которое на 3-и сутки постепенно восстанавливается в органах хотя и не достигает исходного уровня. При этом изменяются физико-химические свойства

ДНК. Содержание в тканях РНК уменьшается кратковременно и не столь выражено, за исключением слизистых желудка и тонкого кишечника.
Под влиянием сарколизина возникают стойкие нарушения ферментного обмена, в частности активности фосфомоноэстераз большинства органов даже в тех случаях, когда содержание нуклеиновых кислот изменяется незначительно. Активность кислой фосфатазы в большинстве жизненно важных органов угнетается, тогда как щелочной фосфатазы — несколько повышается. Предполагается, что роль фосфатаз в организме не ограничивается их участием в энергетических процессах, им приписывают свойства трансфераз, т. е. ферментов, принимающих участие в клеточном делении и дифференцировке. Сдвиги в нуклеиновом и ферментном обменах приводят в итоге к изменениям структуры клеток.
Характерным и довольно ранним признаком повреждения опухолевой ткани является нарушение митотического деления клеток вплоть до полного исчезновения митозов. Хорошо известно, что клетки, потерявшие способность к делению, продолжают еще некоторое время интенсивно синтезировать нуклеиновые кислоты и белки (появляются гигантские многоядерные клетки) вследствие повреждения звеньев метаболизма, связанных с выработкой и трансформацией энергии.
Оказалось, что сарколизин в терапевтических дозах не нарушает синтеза адениловой кислоты de novo, но вызывает изменения процессов ее фосфорилирования до АДФ и АТФ. Не исключено, что препарат, взаимодействуя с промежуточными продуктами фосфорилирования, делает невозможным трансформацию энергии окислительных процессов в форму макроэргической связи АТФ. А так как АТФ образуется в клетке главным образом за счет реакций сопряженного фосфорилирования и служит основным источником энергии для всех эндоэргичсских процессов, высказывается предположение, что эти реакции и являются местом первичной атаки препарата. Нарушение энергетики клетки неизбежно должно вести к замедлению процессов, протекающих с использованием энергии АТФ — биосинтеза нуклеиновых кислот, белков и ферментов, активного транспорта веществ и различных форм движения цитоплазмы. Эти биохимические сдвиги находят отражение в ультраструктуре клетки. И действительно, наиболее ранние ультрамикроскопические изменения в клетках опухоли обнаруживаются в митохондриальном аппарате — набухание и деформация митохондрий, расплавление крист, разрыв внутренней мембраны — и выявляются раньше, чем видимые изменения ядерных структур. Затем присоединяются нарушении в эндоплазматической сети (ее фрагментация, уменьшение мембранных структур и особенно гранул рибонуклеопротеида), а позднее — в ядрах (утолщение внутренней мембраны, фрагментация, разрыв оболочки с выходом ядерного содержимого в цитоплазму.) В дальнейшем регрессия опухолей сопровождается выходом в цитоплазму липидов и лизосом. О нарушении функций митохондрий свидетельствует также повышение активности окислительных ферментов.
Наиболее чувствительной фазой митотического цикла является переход G2 — М и конец постсинтетической фазы G2. При более высоких дозах нарушается переход S — G2 и угнетается синтез ДНК. Изменения перехода возникают лишь под влиянием летальных доз.

Показания к применению.

Сарколизин с успехом применяют при семиноме яичка (особенно при наличии метастазов), при лимфо- и ретикулосаркомах, гемангиоэндотелиомах, миеломной болезни, раке яичников, костных ретикулосаркомах и опухоли Юинга. Лечебный эффект может быть получен также при лимфоэпителиальной опухоли Шлинке, в отдельных случаях — при холангиоцеллюлярном раке печени, метастазах злокачественной меланомы (регионарное введение препарата).

Способ применения и дозы.

Сарколизин может применяться внутривенно или перорально в таблетках а также внутриартериально и внутриполостно (виутрибрюшинно или внутриплеврально). Суточная доза сарколизина для взрослого человека весом 60—70 кг составляет в среднем 0,03—0,04 г (30—40 мг), т. е. 0,5—0,7 мг/кг. Больным, вес которых 50 кг и меньше, а также детям дозу уменьшают из расчета 0,3— 0,4 мг/кг. В клинике используют несколько режимов введения препарата.
При прерывистом лечении сарколизин вводят в дозе 30—40 мг один раз в неделю; курс лечения состоит из 4—7 введений. Первые два раза назначают обычно по 0,02 г (20 мг), а затем по 30 мг препарата.
При дробно-протяженном режиме химиотерапии сарколизин вводят ежедневно или через день в небольших дозах (по 10—15 мг). Иногда назначают препарат в высоких разовых дозах — по 80—100 мг одни раз в 2—3 недели. На курс лечения взрослого больного требуется 150, но не более 250—300 мг сарколизина.
В случае наличия у больных экссудата в серозных полостях сарколизин вводят внутриполостно поел, эвакуации экссудата и анестезии 0,5 %-м раствором новокаина. Виутрибрюшинно инъецируют по 40 — 100 мг, а внутриплеврально — по 20—30 мг препарата. Для регионарной перфузии опухолей конечностей применяют по 25—40 мг на 1 см3 объема тканей перфузируемой области.

Побочное действие.

Основным токсическим проявлением препарата является угнетение костномозгового кроветворения, затрагивающее все ростки — лейкопоэз, тромбоцитопоэз и эритропоэз. Наиболее чувствительным является миелопоэз. У больных могут развиваться лейко-, тромбоцитопении и анемия, которые чаще бывают отсроченными.
При передозировке сарколизина может повышаться температура, возникать тошнота, рвота, анорексия, появляться петехии на коже. При пероральном применении иногда отмечается раздражение слизистой оболочки рта.

Противопоказания.

Противопоказаниями являются терминальные стадии болезни, кахексия, выраженная анемия, лейкопения, тяжелые поражения печени, почек, нарушения сердечно-сосудистой системы.

Форма выпуска и хранение.

Сарколизин для внутривенных инъекций выпускается в сухом виде во флаконах емкостью 20 мл, содержащих по 20 мг препарата, а для перорального применения — с виде таблеток по 0,01 г (10 мг) (25 таблеток в упаковке). Препарат сохраняют в холодильнике.
Rp.: Sarcolysini 0,02
D. t. d. № 20 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.
Rp.: Sarcolysini 0,01
D. t. d. № 25 in tabul.
S. По 3—4 таблетки через 7 дней.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »