Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Спиробромин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

СПИРОБРОМИН — SPIROВROMINUM
Спиробромин — отечественный препарат из группы производных Ν', К"-диспиротрипиперазиния, к которой относится также проспидин. В ряду этих соединений были получены новые бис-четвертичные соли N, N-ди(β-бромпропиоиил)-N', N'-диспиротрипиперазииия. большинство из которых в эксперименте проявили антибластическую активность. Наиболее активным из них оказался спиробромин. У этого соединения так же, как и у проспидина, в качестве носителя галогеналкиламинных группировок использована трициклическая пиперазиновая система. Сохранено и другое важное условие, обеспечивающее противоопухолевую активность,— наличие двух четвертичных атомов азота. В качестве галогена в спиробромине использован бром. По химической структуре — это дихлорид N', N''-ди (β—бромпропионил)-N', N''-диспиротрипиперазиния. Спиробромин представляет собой белый мелкокристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, практически нерастворимый в спирте и других органических растворителях.
Спиробромин

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

По фармакотоксикологическим свойствам и биологическому действию спиробромин имеет ряд преимуществ перед близким по строению проспидином. Прежде всего он почти вдвое менее токсичен, чем проспидин.
Уже в первые дни после введения спиробромина в LD50 интоксикация проявляется в поведении и общем состоянии животных: возникают вялость, адинамия, снижение тонуса мышц, тремор, судороги, одышка. Остановка дыхания предшествует остановке сердца.
Существуют видовые различия в чувствительности к спиробромину. Мыши и крысы переносят значительно более высокие дозы препарата, чем кролики. Уже от дозы 300 мг/кг у кроликов развиваются кахексия и адинамия. Явления эти обратимы и в течение 2—3 сут состояние животных нормализуется. Высокочувствительны к препарату кошки и собаки.
Высказывается предположение, что указанные явления интоксикации связаны с нарушением нервной передачи в скелетных мышцах. На центральную нервную систему препарат оказывает слабое депрессивное действие в форме адинамии и ослаблении болевой чувствительности.
В токсических дозах спиробромин вызывает диарею и прогрессирующую кахексию. При длительном применении препарата в высоких дозах возникают нарушения ритма сердца и изменения электрокардиограммы.
Спиробромин характеризуется большой широтой терапевтического действия и высоким химиотерапевтическим индексом. У животных с саркомой Йенсена он равен 60. Индекс интоксикации препарата примерно одинаков с таковым у проспидина, хотя его кумулятивные свойства несколько более выражены. Местно-раздражающее действие препарата при подкожном и внутримышечном применении незначительно, при внутривенном введении он не повреждает стенки сосудов.
В субтоксических дозах спиробромин приводит к снижению массы тимуса, печени и селезенки крыс, полнокровию внутренних органов, кровоизлияниям в легкие, печень, мочевой пузырь, миокард, брыжейку кишечника, появлению кровоточащих язв в слизистой желудка, тонкого и толстого кишечника.

Морфологически после повторного применения у крыс препарата в дозе, равной 0,5 LD50, обнаруживаются гипоплазия тимуса, увеличение числа жировых клеток в красном костном мозге, уменьшение размеров реактивных центров и ретикулярная гиперплазия селезенки.
У разных видов животных вызываемые спиробромином реакции организма имеют качественные отличия. Так, у крыс препарат в дозе свыше 400 мг/кг индуцирует гипотермию, особенно у самок. У кроликов, напротив, отмечается дозозависимая гипертермия.
Явления интоксикации наблюдаются также при длительном дробном применении спиробромина в небольших дозах. При этом замедляется прирост массы тела животных, уменьшается содержание эритроцитов и гемоглобина, изменяются некоторые биохимические показатели: повышается активность щелочной фосфатазы, аспартат- и аланин-трансаминаз. С повышением суммарной дозы препарата увеличивается время свертываемости крови, могут возникать лейкопения, гипотензия, брадикардия.
Гемотоксичность является одним из характерных свойств спиробромина. Как при однократном, так и при многократном введении препарата в МПД обнаруживаются изменения в системе кроветворения, характеризующиеся угнетением миелоидного, эритроидного и тромбоцитарного ростков с развитием анемии, тромбоцито- и эозинопении. Высокочувствительны к препарату эозинофильные лейкоциты, тогда как нейтрофильные и лимфоидные клетки малочувствительны. Обладая мембранотропностью, спиробромин изменяет архитектонику поверхности эритроцитов, нарушает их эластичность, снижает число дискоцитов и тем самым приводит к появлению функционально неполноценных клеток красной крови.
Спиробромин в высоких дозах (0,5LD50) проявляет иммунодепрессивное действие, оказывая влияние на первичный и вторичный иммунные ответы у мышей. Более чувствительна к действию препарата индуктивная фаза иммуногенеза, когда происходит ингибирование дифференцировки лимфоидных клеток в антителопродуцирующие, что приводит к снижению уровня антител и уменьшению числа бляшкообразующих клеток. В то же время препарат не вызывает угнетения антителообразования в продуктивную фазу иммуногенеза и не изменяет клеточный состав селезенки, хотя нарушает способность лимфоидной ткани к формированию полноценного иммунного ответа. Восстановление иммунных механизмов происходит через 3—5 недель. Угнетение иммунологической активности лимфоцитов под влиянием спиробромина обнаружено также в клинике.
Даже в высокой дозе (500 мг/кг) спиробромин приводит к повышению «киллерной» активности клеток тимуса. Клеточный состав тимуса изменяется более отчетливо, чем в селезенке и перитонеальном экссудате.
Цитологический состав перитонеального экссудата характеризуется увеличением числа макрофагов и средних лимфоцитов, которые могут выполнять функцию естественных клеток-киллеров. На этом фоне естественная цитотоксичность и клеточность костного мозга заметно снижаются. А поскольку клетки-киллеры имеют костномозговое происхождение, не исключена возможность их перераспределения из костного мозга в тимус и перитонеальный экссудат. Повышение «киллерной» активности лимфоидных клеток под действием спиробромина способствует усилению его цитотоксического влияния на опухолевую ткань.
В эксперименте спиробромин проявляет отчетливую антибластическую активность. Особенно высокий эффект наблюдается при саркомах крыс: при внутрибрюшинном применении он тормозит рост саркомы Йенсена на 85—99 %, саркомы М-1 — на 96—99, саркомы 45 — на 99, саркомы 536 — на 58 %. Характерно, что при значительном уменьшении оптимальной дозы препарата (в 80 раз ) противоопухолевый эффект снижается слабо.
Высокочувствительными оказались также солидные опухоли мышей: саркому 37 он тормозит на 88 %, саркому АК — на 87, карциному НК — на 86 и саркому 180 — на 66 %. Менее выраженная антибластическая активность обнаружена у инбредных мышей с перевивными опухолями — меланомой В16, раком легкого Льюис, карциномой 755, рост которых тормозится в пределах 50—60 %. Наряду со значительным противоопухолевым действием при солидных опухолях спиробромин проявляет и высокую антилейкозную активность, приводя к отчетливому (в 2—3 раза) увеличению продолжительности жизни животных с лейкозами La и Р-388.
Спиробромин сохраняет противоопухолевую активность при рая личных путях парентерального введения: внутрибрюшинном, внутримышечном, подкожном, а также при пероральном, причем эффективность в последнем случае несколько снижается, а при лейкозе La полностью исчезает. Препарат обладает большой широтой терапевтического действия.
Фармакокинетика. 14С-спиробромин, меченный по диспиротрипиперазиниевому циклу, после внутривенного введения крысам с саркомой М-1 хорошо всасывается из сосудистого русла, о чем свидетельствует быстрое уменьшение радиоактивности в крови. Период полу- выведения препарата из крови 12 ч. Сравнительно быстрая резорбция его из крови сопровождается значительным, хотя и неравномерным накоплением метки во внутренних органах и тканях. Наиболее высокий уровень радиоактивного изотопа определяется в органах и тканях уже через 5—15 мин после введения меченого препарата. В относительно больших количествах он поступает в органы дыхательных путей, костный мозг, почки, кожу и в опухолевую ткань.
Наибольшая радиоактивность отмечается в почках, трахее, гипофизе, бронхах, гортани. Несколько меньший уровень радиоактивного изотопа определяется в костном мозге, щитовидной железе, опухоли, тимусе, печени и толстой кишке. Более низкое содержание метки выявляется в селезенке, надпочечниках, легких и совсем незначительное в мышцах, головном мозге, сердце, лимфатических узлах, поджелудочной железе, коже, тонкой кишке и пищеводе.
Постепенно содержание радиоактивной метки в тканях уменьшается. Наиболее медленное ее снижение отмечается в селезенке, бронхах, гортани, легких, печени, опухоли, лимфатических узлах, органах эндокринной системы, в желудке и тонком кишечнике. Обращает внимание отсутствие избирательного накопления метки в опухоли и невысокое содержание ее в печени, а также довольно медленное удаление ее из этих тканей.
Меченый препарат и его метаболиты выводятся из организма довольно быстро. Уже через 3 ч с мочой выделяется 80,7 % введенной радиоактивности, а спустя сутки в организме определяются лишь ее следы. Выведение 14С-изотопа происходит преимущественно с мочой (98,3 %) и лишь незначительная его часть — с калом (1,6 %).
Имеются некоторые отличия в распределении 14С-спиробромина, меченного по β-бромпропионильным группам, по сравнению с распределением препарата, меченного по диспиротрипиперазиниевому циклу. Отмечается более быстрое (в 5 раз) снижение содержания радиоактивной метки в крови, где через 6 ч обнаруживаются лишь ее следы, а через сутки 14С-изотоп полностью исчезает. В органы и ткани метка поступает также в более ранние сроки.
Характер распределения препарата, меченного по β-бромпропионильной группировке, и степень его накопления примерно такие же, как и при введении спиробромина сметкой в диспиротрипиперазиниевом фрагменте молекулы. Отличие заключается в том, что снижение радиоактивности в органах и тканях происходит быстрее.
Так, в дыхательных путях радиоактивность за сутки выявляется лишь в виде следов, а в сердце, мышцах, костной ткани, гипофизе, щитовидной железе метки не определяются. Во всех других органах за исключением почек изотоп обнаруживается не более 2-х сут.
Предполагается, что происходит отщепление β-бромпропиониль- ных остатков из молекулы спиробромина и выведение их из организма, тогда как остаток диспиротрипиперазиния фиксируется в органах и и тканях.

Механизм действия.

В механизме биологического действия спиробромина важная роль принадлежит угнетению синтеза ДНК как в опухолевой, так и в нормальных тканях. Уже через 12 ч после однократного введения препарата в МПД (900 мг/кг) мышам с меланомой В16 отмечаются глубокие и стойкие нарушения синтеза ДНК в клетках опухоли, определяемые по кинетике включения 2-14С-тимидина. В течение 4 сут синтез ДНК в опухолевых клетках угнетается на 80 %. В клетках костного мозга и селезенки торможение синтеза ДНК столь же глубокое, однако спустя 3 сут происходит постепенное его восстановление (до 70 % фоновых значений). В эпителии тонкого кишечника через сутки спиробромин подавляет синтез ДНК полностью, а через 4 сут — на 70 %. Существенных различий в характере воздействия спиробромина на синтез ДНК в клетках эпителия тонкой кишки здоровых мышей и с меланомой В16 не выявлено.
У здоровых мышей синтез ДНК в клетках костного мозга и селезенки под влиянием препарата ингибируется в меньшей степени, чем у мышей с меланомой. При введении препарата в меньшей дозе (500 мг/кг) в течение 4 сут синтез ДНК в клетках меланомы В16 подавляется на 50 %, а в кроветворных органах в эти сроки происходит восстановление и даже активация синтеза ДНК. Это свидетельствует об определенной избирательности действия спиробромина.
В механизме антибластической активности препарата важное место отводится его влиянию на хромосомный аппарат опухолевой клетки и угнетению митотической активности. Оказалось, что хромосомный аппарат клеток саркомы 45 более чувствителен к повреждающему действию спиробромина, чем таковой клеток костного мозга. Количество хромосомных аберраций в клетках опухоли заметно увеличивается уже через 3 ч после однократного введения препарата в терапевтической дозе — 150 мг/кг. Через 12 ч количество ана-телофаз с поврежденными хромосомами достигает 71 %, а через 96 ч — 85 %. Цитогенетические эффекты в опухолевых клетках проявляются преимущественно в виде хроматидных и хромосомных мостиков. При этом возрастает и количество повреждений в одной клетке. Уже через 12 ч после введения снижается митотический индекс, а спустя 96 ч пролиферативная активность опухоли в 2,5 раза ниже, чем в опухолях интактных животных.
В то же время в клетках костного мозга лишь через 12 ч появляются клетки с единичными хромосомными аберрациями, количество которых за 3 сут составляет лишь 18—22 %, а на 4-е сутки происходит их восстановление до уровня контроля. При этом спиробромин не оказывает влияния на пролиферацию клеток костного мозга, и митотический индекс существенно не изменяется.

Показания к применению.

В клинике спиробромин рекомендован для лечения больных острым лейкозом (преимущественно в комбинации с другими препаратами), злокачественными неходжкинскими лимфомами, раком гортани, кожными ретикулезами. При онкологических заболеваниях этот препарат может использоваться как самостоятельное средство лечения, а также в комбинированной полихимиотерапии и в комплексе с лучевым воздействием.

Способ применения и дозы.

Лиофилизированный спиробромин вводят больным внутривенно или внутримышечно. Суточная доза препарата колеблется от 200 до 800 мг (в среднем 500 мг). Если суточная доза не превышает 500 мг, то инъекцию спиробромина производят однократно. При более высоких суточных дозах препарат вводят больным ежедневно в два приема в равных дозах. У больных с острым лейкозом курс лечения продолжается 7—14 дней. После десятидневного перерыва проводят повторный курс химиотерапии, а при необходимости лечение продолжают.
При злокачественных лимфомах, раке гортани, кожных ретикулезах спиробромин назначают по 500 мг ежедневно в течение 10—30 дней. При успешном лечении через 1,5—2 месяца проводят повторный курс.

Побочное действие.

В период лечения спиробромином у больных возможно появление парестезий, иногда возникают умеренные лейко-  или тромбоцитопении, изредка — боли в сердце.

Противопоказания.

Препарат не следует применять в терминальной стадии заболевания, при тяжелых болезнях печени, почек, сердечно-сосудистой системы, а также значительных лейко-  и тромбоцитопениях.

Форма выпуска и хранение.

Лиофилизированный спиробромин выпускают в ампулах емкостью 5 мл, содержащих 0,1 г сухого порошка. В упаковке 10 ампул. Хранят в прохладном, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Spirobrominum lyophilisati 0,1
D. t. d. № 20 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »