Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Тиодипин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ТИОДИПИН — THIODIPINUM
Тиодипин 
Тиодипин был впервые синтезирован в СССР. Он относится к соединениям группы этилениминов, противоопухолевое действие которых определяют не только количество и размещения в молекуле высокореакционноспособных этилениминных групп, но и природа их носителя. Препарат был создан на основе 1,4-пиперазиндитиофосфорной кислоты и содержит в составе 4 этилениминные группы. Тиодипин является тиоаналогом дипина и очень незначительно отличается от последнего. Отличие его от близкого по структуре дипина заключается в том, что последний синтезирован на основе 1,4-пиперазиндифосфорной кислоты, а у двух атомов фосфора кислород заменен на серу. Важной особенностью тиодипина является его антибластическая эффективность при приеме внутрь.
По химическому строению тиодипин представляет собой тетраэтиленамид 1,4:пиперазиндитиофосфорной кислоты. Это белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, спирте и ацетоне, растворим в хлороформе.    

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Столь незначительные изменения в структуре препарата изменили спектр его антибластической активности и снизили его токсичность в 3—4 раза по сравнению с дипином. Для тиодипина характерны медленное нарастание интоксикации и гибель животных в отдаленные сроки (через 3—6 сут и более) после его применения в летальной дозе. Под действием тиодипина постепенно усиливаются вялость, общее истощение, снижается аппетит, животные теряют в весе, возникает стойкая прогрессирующая лейкопения, конъюнктивит, диарея. При этом наиболее чувствительны интенсивно пролиферирующие ткани, кроветворная система и слизистая пищеварительного тракта. В периферической крови отмечается панцитопения, а также выраженная аплазия миелоидной, лимфоидной и эритропоэтической тканей костного мозга.
Морфологически в слизистых тонкого и толстого кишечника обнаруживаются некротические и дистрофические изменения геморрагического характера, кроме того, происходят дегенеративные нарушения в печени, почках, атрофия лимфоидной ткани в тимусе, лимфатических узлах и селезенке.
Тиодипин проявляет активность не только при парентеральном, но и при пероральном введении, при этом действие на кроветворную систему слабее. Он приводит к полному рассасыванию саркомы Йенсена у крыс. Высокий эффект препарат проявляет при саркоме 45 крыс и саркоме М-49 мышей, тормозя рост опухолей на 80—95 % и вызывая у части животных их рассасывание. Морфологически в ткани опухолей обнаруживаются выраженные регрессивные изменения в ядре и цитоплазме опухолевых элементов с замещением погибших клеток соединительной тканью.
По степени действия на другие солидные перевивные опухоли, (саркома 180, саркома АК, саркома М-1, саркома 536) тиодипин несколько уступает дипину, тормозя их рост на 50—75 %. Очень слабое противоопухолевое действие отмечено при солидном варианте опухоли Эрлиха. В то же время он проявляет высокую активность при лимфолейкозе Л-IV мышей и способствует более медленному нарастанию в крови незрелых форм лейкоцитов, увеличивая при этом продолжительность жизни животных.
Широта терапевтического действия препарата не очень высока, и на чувствительных моделях опухолей химиотерапевтический индекс составляет 2—3,6. При уменьшении дозы препарата отмечается ослабление антибластической активности. Наилучший терапевтический эффект, как правило, можно получить, применяя тиодипин в высоких дозах, приближающихся к МПД. Для него характерна высокая кумуляция токсического действия (индекс кумуляции токсичности 75 %), хотя тиодипин очень быстро разрушается и выводится из организма.
Наиболее частым побочным действием препарата в МПД или в терапевтических дозах является лейкопения. У здоровых животных при пятикратном внутрибрюшинном введении тиодипина в курсовой дозе 120 мг/кг уже в первые дни отмечается значительное снижение общего содержания лейкоцитов, которое достигает максимума на 4—5-е сутки и сопровождается резким (на 75—80 %) уменьшением абсолютного количества как лимфоцитов, так и гранулоцитов. Вначале миелоидный и лимфоидный ростки кроветворения угнетаются одинаково. Однако через неделю число гранулоцитов начинает возрастать, тогда как количество лимфоцитов держится на низком уровне до 3 недель.
К этому сроку происходит также восстановление картины белой крови. По сравнению с дипином отмечаются более стойкая и длительная лейкопения и более медленное восстановление содержания гранулоцитов крови.
После перорального применения тиодипина лейкопения у животных не столь значительна. Обычно на 2—3-и сутки после окончания введения препарата в дозах 120 и 200 мг/кг наблюдается лишь незначительное кратковременное уменьшение числа лейкоцитов (на 30— 40 %) Позднее наступает лейкоцитоз — увеличение числа лейкоцитов вдвое. При этом кривая изменения числа лимфоцитов почти полностью совпадает с таковой лейкоцитов. Содержание гранулоцитов изменяется в зависимости от дозы препарата: при дозе 120 мг/кг — гранулоцитопения, а при дозе 200 мг/кг — гранулоцитоз. Красная кровь не претерпевает существенных изменений.
В МПД тиодипин вызывает атрофию фолликулов селезенки и коркового слоя вилочковой железы с уменьшением размеров ее долек.
Препарат влияет на процесс гемокоагуляции, проявляя тенденцию к повышению свертываемости крови за счет ускорения фаз образования активного тромбопластина тромбина и фибрина. При этом отмечается ингибирование фибринолитической активности крови.

Фармакокинетика и метаболизм.

Тиодипин в организме быстро превращается в дипин вследствие окислительного десульфирования. Доказательством этого является выявление метаболита 82Р-тиодипина — соединения, которое по величине Rf в точности соответствует 82Р-динину. Вторым путем метаболизма является превращение образовавшегося дипина.
Распределение в организме тиодипина, меченного по фосфору, зависит от способа его применения. При пероральном введении отмечаются чрезвычайно низкая всасываемость его в пищеварительном тракте, быстрое выведение с фекалиями и как следствие — чрезвычайно низкое содержание в органах и тканях, за исключением желудка и кишечника.
После однократного перорального применения 32Р-тиодипина у животных с саркомой 45 в течение первых суток происходит постепенное нарастание радиоактивности крови от 0,04 до 0,1 %, печени — от 0,6 до 3, почек — от 0,2 до 0,5, кости — от 0,2 до 2,2 % введенной радиоактивности. Сравнительно высокое содержание изотопа определяется в опухолевой ткани — 1,5 —1,6 % за сутки. В дальнейшем радиоактивность снижается и через 3 сут не определяется.
32Р-тиодипин довольно быстро выводится из организма главным образом через пищеварительный тракт. Уже за сутки из кишечника выделяется около 70—90 % радиоактивной метки и лишь 6 % ее выводится с мочой.
При использовании препарата, меченного по сере (35S-тиодипина), содержание изотопа в органах на 2—3 порядка ниже, чем при введении 32Р-тиодипина. Изменяется также путь выведения метки: 32P-тиодипин и его меченые метаболиты примерно в равных количествах выводятся с мочой и калом тогда как основная часть 32Р-тиодипина выводится с калом.

Механизм действия.

Характерным свойством тиодипина, как и других содержащих этилениминные циклы веществ, является способность к алкилированию различных нуклеофильных групп белков и нуклеиновых кислот. Важную роль в обменных процессах белковой молекулы играет наличие у препарата пиперазинового цикла. Тиодипин в организме может выступать как окислитель с последующей инактивацией энзимов.

Показания к применению. Тиодипин применяют при лейкемических формах хронического лимфолейкоза, а иногда — и хронического миелолейкоза, при лимфогранулематозе у детей, а также в случаях наличия забрюшинных и легочных метастазов у больных после хирургического удаления первичного очага гипернефроидного рака.

Способ применения и дозы.

Тиодипин принимают перорально в виде таблеток. Взрослым назначают от 0,005 до 0,05 г (5—50 мг) в сутки в 1—3 приема. Общая курсовая доза для взрослых может быть доведена до 0,5—0,75 г (500—750 мг). Детям препарат назначают, начиная с 0,1 мг/кг массы тела, а при хорошей переносимости увеличивают дозу до 0,5 мг/кг в сутки (в 3—4 приема).

Побочное действие.

Тиодипин — относительно малотоксичный препарат и обычно хорошо переносится больными. В редких случаях возможны потеря аппетита, тошнота, рвота, которые самопроизвольно проходят после уменьшения дозы препарата или его отмены. При повышенной чувствительности или при передозировке у больных могут возникать отсроченные лейко- и тромбоцитопения.

Противопоказания.

Тиодипин не рекомендуется применять при лейкопенических и сублейкемических формах хронического лимфолейкоза, медленно протекающем хроническом лимфолейкозе, в сравнительно раннем периоде болезни при относительно удовлетворительном состоянии больного, а также выраженных сопутствующих заболеваниях печени и почек с отчетливо выраженным нарушением их функций. Препарат противопоказан при тромбоцито-, лейкопении и тяжелой анемии.

Форма выпуска и хранение.

Тиодипин выпускают в таблетках по 0,005 г (5 мг) и 0,01 г (1C мг). В упаковке по 25 шт. Препарат хранят в прохладном, сухом, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Thiodipini 0,005
D. t. d. № 25 in tabul.
S. По 1 таблетке 3 раза в день после еды.
Rp.: Thiodipini 0,01
D. t. d. № 25 in tabul.
S. По 1 таблетке 3 раза в день после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »