Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Тиофосфамид - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ТИОФОСФАМИД - THIOPHOSPHAMIDUM
Синонимы: Тио-Тэф, Deltespamine, Girostan, NSC-6396, Oncotepal, Onco-Tiotepa, R. P. 10090, STEPA, ΤΕΡΑ, TESPA, Tespamin, Testamin, Tetosyl, Thiophos, Thiophosphamide, Thiotef, Thio-TEPA, Thiotepum, Tifosyl, Tiofosyl, Treithyleye Triophosphoramide, Triethylene Thiophosphoramide, Triphosphoramide, TSPA.
Тиофосфамид относится к алкилирующим соединениям группы этилениминов и был в свое время одним из первых высокоэффективных препаратов этой группы, вызывающих регрессию многих солидных опухолей.

В онкологической практике ряда зарубежных стран тиофосфамид применяется с 1952 г., а в СССР — с 1960 г. Интерес к тиофосфамиду не угас до настоящего времени. Стойкий лечебный эффект при многих локализациях злокачественных опухолей, стабильность, хорошая переносимость больными служат основанием к широкому применению этого препарата в клинике.

Тиофосфамид является этиленамидопроизводным тиофосфорной кислоты и представляет собой триэтилентриамид тиофосфорной кислоты, содержащий три этилениминные группы. Это белый кристаллический порошок, растворимый в воде, спирте, хлороформе, бензоле и эфире, чувствительный к углекислоте воздуха. Водные растворы нестойки и не поддаются стерилизации. 0,1 %-й раствор препарата в изотоническом растворе хлорида натрия, применяемый в клинике, при температуре до 00 °С можно хранить до 45 ч.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Тиофосфамид является довольно токсичным препаратом. У него низкая обратимость токсического действия — за первые сутки она близка к нулю, тогда как за этот же период обратимость противоопухолевого действия составляет 40 %.
Тиофосфамид
Тиофосфамид
Основное проявление токсического действия тиофосфамида — угнетение гемопоэза. Особенно чувствителен к препарату лейко-, после него тромбоцитопоэз. После однократного применения препарата в токсической дозе (LD50) у животных возникает резкая лейкопения, обусловленная значительным (на 80—90 %) уменьшением числа клеток как гранулоцитарного, так и лимфоидного ряда. На 30—40 % снижается число тромбоцитов крови, количество эритроцитов — незначительно, хотя число ретикулоцитов уменьшается в 2—3 раза. Характерно развитие отсроченных лейкопений.
Угнетение всех ростков кроветворения наблюдается также в костном мозге, а именно нарушаются созревание и дифференциация клеток миелоидного ряда, в результате чего костный мозг приобретает миелоцитарно-промиелоцитарный характер. Появляются формы раздражения и дегенеративные формы тромбоцитов с ослабленными адгезивными свойствами. Нарушения со стороны кроветворения обратимы и нормализуются в течение 2—3 недель. Под влиянием препарата заметно снижается активность свертывающей системы.
Угнетение лейкопоэза наблюдается и после применения препарата в курсовой терапевтической дозе — общее число лейкоцитов крови снижается на 70—75 %. В то же время количество кровяных пластинок и эритроцитов, а также содержание гемоглобина существенно не изменяются, хотя число ретикулоцитов уменьшается вдвое. Незначительные, кратковременные и легкообратимые изменения происходят и в костном мозге. Обнаружено, что степень угнетения гемопоэза у животных с опухолями меньше, чем у интактных. Хотя количество мегакариоцитов не изменено, функциональная активность тромбоцитов понижена. Несколько ослабляются коагуляционные свойства крови и угнетается ее фибринолитическая активность на фоне повышения уровня фибриногена.
Общетоксическое действие препарата проявляется в нарушении функционального состояния многих, прежде всего лимфоидных, органов и пищеварительного тракта.
Снижается масса селезенки, печени, многих эндокринных желез. После введения тиофосфамида интактным животным в дозе, равной LD, сорбция нейтрального красного в большинстве органов повышается, особенно значительно и довольно стойко в печени, селезенке, легких и двенадцатиперстной кишке. Высокое содержание красителя регистрируется также в тканях почек, головного мозга и тимуса.
Даже после однократного введения препарата крысам в субтоксической дозе существенных нарушений мочеотделения и водно-солевого обмена не происходит. Лишь на 2-е сутки отмечаются снижение суточного потребления воды, кратковременное и незначительное повышение выделения натрия и калия. У животных несколько уменьшается водный диурез и усиливается экскреция креатинина. Существенных морфологических изменений в почках не обнаружено. Лишь после применения препарата в летальной дозе в почках собак развиваются тяжелые расстройства кровообращения, отмечаются изменения клубочков и извитых канальцев, достигающие степени некроза.
К действию тиофосфамида чувствительна эндокринная система. Применение препарата в токсической дозе сразу же вызывает незначительное усиление адренокортикотропной функции гипофиза и повышение уровня кортикостероидов в ткани надпочечников, затем резкое их снижение с последующим подъемом. При этом значительно возрастает уровень кортикостероидов в надпочечниках и крови, увеличивается экскреция с суточной мочой 17-кетогенных стероидов (КГС) и 17-кетостероидов (КС) при одновременном снижении содержания аскорбиновой кислоты. О выраженном функциональном напряжении системы гипофиз — кора надпочечников через 2—4 недели свидетельствуют также морфологические изменения в этих органах, протекающие на фоне их гипертрофии.
Даже в токсических дозах препарат не вызывает резких нарушений основных функций печени. Отмечается лишь незначительное уменьшение содержания общего белка и количества альбуминов, а также увеличение содержания всех глобулиновых фракций, особенно γ-глобулинов. Снижается антиокислительная активность печени, повышается общее содержание липидов. Изменения уровня отдельных липидных фракций носят нечеткий характер, за исключением повышения содержания свободной фракции холестерина. Угнетение антитоксической функции печени возникает через 3—5 сут после введения препарата в LD50 и достигает максимума на 10—15-е сутки. Нарушения этой функции нестойкие. Через 2 недели начинается ее постепенная нормализация, а через месяц происходит полное восстановление.
Определенные сдвиги выявлены и в энергетическом обмене печени. После однократного введения препарата происходят угнетение и разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, уменьшение содержания адениловых нуклеотидов, особенно АТФ. Снижается интенсивность процессов окисления α-кислот вследствие угнетения активности дегидрогеназ и микросомальных ферментов, нарушается кислородный гомеостаз. Даже в МПД тиофосфамид вызывает нарушения окислительно-восстановительных процессов, а также углеводного и белкового обменов.
Дисферментоз, вызываемый препаратом, отражается и на системах гликолиза и дыхания. Одной из его причин является изменение содержания и распределения микроэлементов, выполняющих функции кофакторов во многих ферментных системах.
После применения препарата в LD100 происходят некоторые изменения в содержании электролитов прежде всего в плазме, эритроцитах, мышцах и в меньшей степени — в почках. В печени существенные нарушения в обмене электролитов отсутствуют. Полагают, что изменения микроэлементного состава носят перераспределительный характер. Не остается интактным и обмен витаминов в организме. В субтоксической дозе препарат приводит к снижению содержания фосфорилированной формы витамина B1 в печени, увеличению концентрации витамина Β6 в крови и снижению количества витамина В12 в крови и печени.
В токсических и максимально переносимых дозах тиофосфамид у здоровых животных вызывает обратимое угнетение фагоцитарной активности лейкоцитов и способности клеток ретикулоэндотелия к накоплению коллоидного серебра, снижение канцеролитических свойств сыворотки крови, уменьшение количества макрофагов, лейкоцитов, веретеновидных клеток и молодых фибробластов в рыхлой соединительной ткани, а также содержания пропердина.
Тиофосфамид проявляет высокий антибластический эффект в отношении широкого спектра перевивных опухолей эпителиального, мезенхимального и лимфоидного происхождения. Среди других фосфамидов он выделяется тем, что вызывает полную регрессию ряда опухолей. Из опухолей эпителиального происхождения полностью излечиваются эпидермальная карцинома Гранд, карцинома мочевого пузыря и карцинома легких Льюиса. Гранулоцитарная хлоролейкемия крыс полностью регрессирует в течение одной недели. Карциносаркому Уокера тиофосфамид тормозит на 99,9 %, саркому Йенсена — на 99,8, саркому 45 — на 99,2 (при 60—75 % рассасывания опухолей), слизистый рак печени РС-1 — на 92, саркому хомяков ХОП — на 97, остеогенную саркому Sa — на 78—89,2, лимфосаркому Гарднера — на 70 %. Более слабый эффект при саркоме М-1 (62,3 %), аденокарциноме кишечника SB-1 (57,5), лимфосаркоме Плисса (53,4), саркоме 536 (52,6 %), Метастатические лимфосаркомы Петерсена и Мэца слабо реагируют на этот препарат.
Тиофосфамид вызывает значительный эффект при трансплантированных опухолях мышей, обычно малочувствительных к химиотерапевтическим воздействиям.
Наиболее высокую противоопухолевую активность тиофосфамид проявляет при саркоме М-49 (99,2 % торможения роста опухоли), саркоме 298 (98,2), меланоме S-91 (85)), раке молочной железы (75,8), саркоме 37 (68,7), меланоме Гардинга — Пасси (57,31, гепатоме 22 (55 %). Саркому 180 и рак преджелудка ОЖ-5, саркому ЕМ и опухоль Эрлиха препарат ингибирует на 45—50 %. У животных с асцитными формам I опухолей препарат приводит к значительному увеличению продолжительности жизни. При лимфоме ЛИО-1 эффекта не достигнуто, а при лимфолейкозе он незначителен. В эксперименте препарат проявляет отчетливое антиметастатическое действие.
Значительный цитостатический эффект проявляет тиофосфамид и на культурах опухолевых клеток Hela, Hep-2, AS, карциносаркомы Уокера, лимфосаркомы Плисса. Даже в слабых концентрациях он вызывает снижение митотической активности клеточной культуры Нер-2. Высокочувствительной к тиофосфамиду оказалась также культура клеток рака яичника человека CaOv. Характерно, что гибель опухолевых клеток наступает при меньших концентрациях препарата по сравнению с нормальными культурами эпителия эмбриона человека.
К препарату резистентны внутримозговые злокачественные опухоли и клетки рака легкого человека, культивируемые в диффузионных камерах in vivo, а также штамм хондросаркомы.
Препарат обладает низкими избирательностью и широтой терапевтического действия.
Под влиянием тиофосфамида в клетках опухоли происходит значительное снижение митотической активности, появляются патологические митозы, транслокации и фрагментации хромосом, деструктивные и дистрофические изменения в цитоплазме и ядрах. В дальнейшем повышается активность окислительных и лизосомных ферментов, появляется большое количество липидных включений в цитоплазме с последующим некрозом, лизисом опухолевых клеток и образованием на их месте рубца. В процессе регрессии опухолей происходит активация соединительной ткани, проявляющаяся в повышении канцеролитической активности сыворотки крови, увеличении числа молодых фибробластов и камбиальных клеток, а также числа макрофагов. При этом повышается также активность купферовских клеток печени, увеличивается число гистиоцитов в отпечатках раневого экссудата.
На введение препарата в терапевтической дозе система гипофиз — кора надпочечников отвечает повышением адренокортикотропной активности гипофиза кортикообразовательной и андрогенной функций коры надпочечников. Гонадотропная функция гипофиза при этом ослабляется. У интактных животных эти изменения выражены сильнее, чем у животных с опухолями. Активно реагирует на препарат и система гипофиз — яичники. У интактных крыс препарат приводит к снижению массы гипофиза, яичников и матки, уменьшению периода течки, изменению структуры яичников.
В курсовой лечебной дозе тиофосфамид существенно не изменяет поглотительно-выделительную и антитоксическую функции печени. На фоне значительного увеличения содержания общего белка возникает диспротеинемия за счет уменьшения содержания альбуминов, увеличения α, β и γ-глобулипов и снижения альбуминово-глобулинового коэффициента. Несколько ослабляется гликогенообразовательная функция печени. При выраженном антибластическом эффекте у животных с опухолями многие функции печени заметно улучшаются, гистоструктура органа нормализуется. При этом не выявлено заметных нарушений функций почек, за исключением повышения натрий уреза.
Препарат в терапевтических дозах приводит к дефициту микроэлементов: никеля, цинка, меди, молибдена и марганца, уровень которых восстанавливается в течение двух недель. Он вызывает выраженную атрофию тканей тимико-лимфатической системы (семенников, селезенки, тимуса). Незначительные морфологические изменения выявлены в эпителиальных структурах органов пищеварительного тракта с воспалительной инфильтрацией слизистой и повреждением энтерохромаффинного аппарата клеток и подслизистого слоя. Репаративная регенерация происходит довольно быстро в течение 7—10 сут. В поджелудочной железе морфологических изменений не обнаружено.

Фармакокинетика и метаболизм.

С помощью γ-(4-нитробензил)- пиридина показано, что после внутривенного введения животным тиофосфамид циркулирует в крови около 6 ч, связываясь при этом с альбуминами сыворотки. Через 5 мин он распределяется в органах довольно равномерно. В крови максимальная концентрация препарата определяется на 20-й минуте, после чего происходит постепенное ее снижение. К этому времени наибольшее количество препарата содержится в печени, почках, опухоли и селезенке. Избирательного его накопления в органах или опухоли не обнаружено. Преимущественного накопления метки в опухоли можно добиться с помощью постоянного тока. В условиях электрофореза S-тиофосфамид быстро всасывается через кожу и проникает в опухоль на значительную глубину. Содержание метки в опухоли через час в 4 раза выше, чем при внутрибрюшbнном введении. Максимальная радиоактивность в опухоли обнаруживается через 3 ч и в 10 раз превышает наблюдаемую после внутрибрюшинного введения. Спустя 6 ч уровень изотопа во всех органах резко падает, оставаясь ниже, чем в опухоли.
Через 6 ч после введения препарат определяется только в почках, селезёнке и опухоли. Распад тиофосфамида в организме происходит медленно, период полураспада препарата в сыворотке довольно высок.
Характерно, что у животных с лекарственно-устойчивым вариантом карциномы Герена накопление тиофосфамида в опухолевой и нормальной тканях значительно выше, чем у животных с чувствительным вариантом той же опухоли. Более 40 % препарата в этом случае не вступает в реакцию с нуклеофильными центрами ткани устойчивой опухоли.
В нормальных тканях интактных животных содержание препарата выше по сравнению с таковым в тканях опухолевых животных, хотя распределение его происходит аналогично Основное количество препарата выводится почками в течение 6—8 ч и определяется в моче на протяжении 24—26 ч. За этот период у интактных животных обычно выводится 60—90 % препарата, введенного внутривенно, а у крыс с опухолью — 30—70 %. Экскреция тиофосфамида в значительной мере зависит от диуреза. Несколько отличается распределение в организме препарата, меченного по сере (35S) или по фосфору (32Р).
При подкожном или пероральном введении животным радиоактивный тиофосфамид всасывается в кровь довольно быстро. При этом 90 % тиофосфамида исчезает из нее в течение 2—3 мин, а через 15—30 мин обнаруживается лишь 2 % введенной радиоактивности, которая через 4 ч снижается вдвое, а спустя 6 ч вновь повышается, достигая максимума (2,5 %) через сутки. В течение 2 сут происходит интенсивное выведение тиофосфамида или продуктов его биотрансформации из организма. Меченый препарат и его радиоактивные метаболиты обнаруживаются в крови на протяжении 60 ч.
Распределение меченого тиофосфамида при введении внутрь ли подкожно происходит примерно одинаково. Максимум накопления радиоактивности в большинстве органов определяется на протяжении 2—4 ч. Исключение составляет селезенка, где максимальная радиоактивность обнаруживается в течение суток. В последующие 2 сут отмечается второй подъем радиоактивности в крови, после чего в большинстве органов она значительно снижается.
Независимо от пути введения препарата самый высокий уровень радиоактивной метки определяется в пищеварительном тракте. У крыс и собак меченая сера быстро отщепляется от препарата и частично выводится через пищеварительный тракт и почки, а частично накапливается в почках, легких, селезенке и стенке тонкого кишечника В печени, яичниках и костях происходит накопление радиоактивного фосфора. Тиофосфамид почти не проникает через гематоэнцефалический барьер и не обнаруживается в органах центральной нервной системы.
После перорального его введения около 45 % радиоактивной метки выделяется с мочой в течение 60 ч, тогда как через пищеварительный тракт выводится за это время около 20 % меченого препарата и его радиоактивных метаболитов. При внутривенном введении около 80 % меченых метаболитов препарата обнаруживается в мочи за сутки.
Наиболее интенсивное выделение происходит в период 4—24 ч, причем в первые часы радиоактивность в моче и кале представлена главным образом радиоактивной серой, а к концу первых суток половину ее составляет меченый фосфор. На 3-и сутки радиоактивность мочи снижается и составляет 0,5—0,8 % исходного уровня.
Направления биотрансформации тиофосфамида у животных и человека различны. В организме животных в основном происходит десульфирование препарата с образованием фосфамида. В органах И тканях человека фосфамид не обнаруживается.

Механизм действия.

Основными звеньями в механизме действия тиофосфамида являются нарушения нуклеопротеидного и белкового обменов, а также биоэнергетики клеток Применение препарата в терапевтических дозах приводит к значительному снижению содержания нуклеиновых кислот в опухоли и селезенке. В ткани опухоли уменьшается преимущественно количество РНК, тогда как в селезёнке более лабильной оказывается ДНК. Аналогичные данные получены при введении препарата в токсических дозах. При этом происходит заметная активация деполимераз (преимущественно РНК-азы II и ДНКазы II).
Тиофосфамид заметно тормозит включение радиоактивной метки, также меченых предшественников в ДНК опухолевых клеток и лишь незначительно ингибирует включение радиоактивной метки в белок. Специфическое ингибирующее действие препарата на синтез ДНК обнаружено и на клетках линии CaO, CaVe, СаРа человека. В малых концентрациях он вызывает снижение включения 3Н-тимидина в клетку. Действие тиофосфамида в первую очередь проявляется на клетках, которые в момент введении не находится в фазе синтеза ДНК.
В условиях in vivo опухолевые клетки оказались более чувствительны к препарату, чем нормальные. При попадании в организм тиофосфамид быстро аккумулируется в клетках различных органов, где происходит интенсивное связывание его с белками. При этом отмечается изменение содержании и количественного соотношения белков в водорастворимой и мембранной фракциях клетки. Препарат заметно угнетает включение меченых предшественников в белок. Под влиянием тиофосфамида происходит торможение включения меченого глицина в клеточные белки грануляций.
Значительные изменения вызывает препарат со стороны энергетического обмена тканей, приводя к угнетению и разобщению дыхании и окислительного фосфорилирования, значительному уменьшению содержания адениловых нуклеотидов. Особенно глубокие и стойкие изменения отмечены в содержании АТФ, тогда как в отношении АДФ и АМФ они характеризуются фазностью, меньшей глубиной и продолжительностью. В реализации антибластического действии препарата большое значение имеет реакционная способность SH групп белков крови и опухоли. При успешной химиотерапии опухолей тиофосфамидом уровень SH групп, особенно белковых, заметно снижается. При этом уменьшается также содержание аминных и карбоксильных групп белков сыворотки крови.
На механизме действии тиофосфамида не могут не отразиться дисферментоз, вызываемый препаратом, и перераспределение некоторых микроэлементов, выполняющих функции кофакторов во многих ферментных системах. Препарат существенно (на 50 —60 %) снижает митотическую активность опухолевых клеток. Соотношение фаз митоза при этом нарушено незначительно, а количество патологических митозов невелико. Репаративный синтез начинается уже через 96 ч. Тиофосфамид относится к мутагенам задержанного типа, вызывающим изменении в хромосомах клеток, находящихся в G1 и S-фазах.
В немеченых клетках, которые находились в момент обработки препаратом в фазе G2, аберрации не возникают. Для опухолевой ткани характерны задержка митозов в метафазе, уменьшение количества ана-телофаз, тогда как в костном мозге и роговице увеличивается число анафаз.
Цитогенетические изменения в клетках опухоли заключаются в распылении и гиперфрагментации хромосом в метафазе, а в костном мозге и роговице — в метафазе чаще наблюдается отставание хромосом.

В реализации антибластического действия тиофосфамида на гормонозависимые опухоли важная роль принадлежит эндокринным факторам. Отмечена четкая корреляция противоопухолевого эффекта со степенью изменений в эндокринных органах. Существует точка зрения, что кроме прямого цитостатического действия тиофосфамид оказывает и опосредованное влияние через эту систему.

Показания к применению.

Препарат с успехом применяют у неоперабельных больных со злокачественными опухолями яичника (папиллярная цистаденома и папиллярная аденокарцинома), назначают также больным раком яичника после нерадикальных операций при наличии диссеминации опухоли по брюшине с асцитом, метастазов в малый таз и легкие, сопровождающихся экссудативным плевритом.
Препарат рекомендуется также для лечения больным раком молочной железы, мезотелиомой брюшины с асцитом и забрюшинными метастазами, раком мочевого пузыря и ретинобластомой.

Способ применения и дозы.

Тиофосфамид можно вводить внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно, внутриплеврально и внутриартериально. Применяют препарат по 10—30 мг 3 раза в неделю либо по 10 мг ежедневно в течение 5 дней. Возможно введение его в повышенной дозе 40—60 мг 1 раз в неделю или даже по 80—100 мг 1 раз в 3—4 недели. Общая курсовая доза 200—300 мг или несколько выше.
В плевральную и брюшную полость тиофосфамид вводят после удаления экссудата по 20—40 мг, а иногда по 60—100 мг (внутрибрюшинно).
При раке мочевого пузыря производит внутрипузырные инстилляции по 60 мг в 60 мл стерильной дистиллированной воды 1 раз в неделю.

Побочное действие.

Наиболее характерно для тиофосфамида довольно выраженное депрессивное действие на кроветворение, в первую очередь на гранулоцитопоэз. Васкулиты наблюдаются редко.

Противопоказания.

Тиофосфамид не рекомендуется назначать при общем тяжелом состоянии больных и кахексии, выраженной лейко- тромбоцитопении и анемии, при наличии тяжелой раковой интоксикации, активном туберкулезе, гепатите, нефрите, тяжёлой недостаточности кровообращения, при алейкемических формах хронического лейкоза.

Форма выпуска и хранения.

Тиофосфамид выпускают в лиофилизированной форме в герметически закрытых стерильных флаконах, содержащих по 0,01—0,02 г (10 или 20 мг) препарата. В упаковке 10 флаконов. Сохраняют тиофосфамид в прохладном, защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С по списку А.
Rp.: Thiophosphamidi lyophilisati 0,01
D. t. d. № 25 in ampull.
S. Для инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »