Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Фарморубицин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ФАРМОРУБИЦИН — PHARMORUBICINUM
Синонимы: 4-эпи АДМ, 4-эпи — адриамицин, 4-эпи ДК, 4-эпи — Доксорубицин, эпирубицин, 4'е-ДХ, 4'-Epiadriamycin, 4'-epiadriamycin, Epidoxorubicin, 4'-Epidoxubicin, 4-Epi-Doxorubicin, Epirubicin, IMI-28, Pharmorubicin.
Фарморубицин — новый противоопухолевый антрациклиновый антибиотик. Он является структурным аналогом известного в онкологической практике антибиотика адриамицина с несколько измененной конфигурацией ОН групп. Он отличается от адриамицина димеризацией гидроксильной группы у 4-го углеродного атома аминосахарного основания. У фарморубицина эти ОН группы имеют экваториальное расположение, тогда как у адриамицина — осевое.
Незначительное изменение стереохимии гидроксильной группы в структуре фарморубицина в известной мере определяет не только специфическую антибластическую активность, но и токсикологические характеристики и хорошую переносимость препарата. Это структурное изменение внесло коррективы также в фармакокинетику и метаболизм.
Фарморубицин синтезирован и разработан итальянскими исследователями, изготовляется фирмой «Фармиталия Карло Эрба» (Италия.)
Фарморубицин

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

По токсикологическим характеристикам фарморубицин оказался значительно менее токсичным, чем адриамицин, в плане как общей острой и хронической токсичности, так и в особенности кардиотоксичности. Параметры острой токсичности у разных животных неодинаковы. Наиболее чувствительными к препарату оказались собаки. После однократного внутривенного введения препарата LD50 для мышей составляет 16—19 мг/кг, для крыс — 13,95, а для собак — всего лишь 2 мг/кг.
В эксперименте он на четверть менее токсичен, чем адриамицин. В опытах in vitro на культивированных клетках сердца мышей фарморубицин не приводит к изменению частоты сердцебиения даже в концентрациях, в 50 раз превышающих концентрацию адриамицина, которая наполовину снижает частоту биения сердца. Отсутствие столь выраженной кардиотоксичности было подтверждено ч при исследовании функционального состояния сердечной деятельности у различных видов животных — мышей, крыс, кроликов и собак. При длительном и многократном введении препарата мышам и крысам фарморубицин оказался на 30 и 25 % соответственно менее кардиотоксичным, чем адриамицин, что подтверждается гистологическими исследованиями. На четверть меньшая кардиотоксичность фарморубицина была выявлена и у кроликов после применения препарата 3 раза в неделю на протяжении 6 недель. При этом минимальная кумулятивная кардиотоксическая доза для адриамицина при внутрибрюшинном и внутривенном введении оказалась ниже, чем для фарморубицина, а химиотерапевтический индекс последнего выше, чем у его предшественника. Одной из возможных причин различной степени кардиотоксичности обоих антибиотиков признается неодинаковое их влияние на кинетические свойства плазмы и тканей, а также на внутриклеточный метаболизм кальция.
В эксперименте фарморубицин проявил высокую противоопухолевую активность на широком спектре перевивных солидных и асцитных опухолей, а также различных видов лейкемий. Антибластический эффект был получен у животных с карциномой молочной железы, саркомой 180 (солидная и асцитная формы), карциномой легких Льюис, меланомой В16, саркомой МС-2, опухолью, вызванной вирусом Молони, с моделью опухоли ободочной кишки — карциномой 38 и др. На моделях метастазирующих опухолей — саркоме МС-2 и карциноме легких Льюиса — отмечено отчетливое антиметастатическое действие препарата. Выраженную антилейкемическую активность проявил антибиотик у животных с лейкозами Р388 и L1210, вирусной лейкемией Гросса. Хороший эффект получен также на некоторых моделях человека, перевитых бестимусным мышам: рак молочной железы, эпидермическая мелкоклеточная карцинома легких, рак предстательной железы, рак яичников, меланома. По спектру активности и степени эффективности действие фарморубицина в эквивалентных дозах подобно таковому адриамицина, а в некоторых случаях выше. Высокий химиотерапевтический индекс препарата дает возможность повышать лечебный эффект за счет увеличения дозы, что наряду с меньшей общей токсичностью, особенно кардиотоксичностью, и лучшей переносимостью, свидетельствует о значительных преимуществах фарморубицина перед адриамицином. Фарморубицин не обладает перекрестной резистентностью с алкилирующими соединениями.
Нарушения кроветворения у животных обычно выражены нерезко и проявляются в лейкопении средней степени. Снижение содержания тромбоцитов крови незначительно, наблюдается редко и чаще — к окончанию курса введения препарата. Хотя в настоящее время нет исчерпывающей информации о влиянии фарморубицина на репродуктивные органы, его тератогенных и эмбриотоксических свойствах, однако данные экспериментальных исследований указывают на то, что препарат может нарушить жизнеспособность утробного плода. Он проявляет также мутагенные и канцерогенные свойства при введении животным длительное время в высоких дозах.

Фармакокинетика и метаболизм.

Несмотря на сходство химической структуры фарморубицина и адриамицина, имеются значительные отличия и в их фармакокинетике.
С помощью метода жидкостной хроматографии высокого давления с флюорометрической детекцией, позволяющего надежно оценить уровень неизмененного препарата и его метаболитов в плазме крови, показано, что кривые очищения плазмы крови и исчезновение фарморубицина из кровеносного русла после его внутривенного введения являются трехэкспонентными, изменяющимися по нисходящей кривой, с очень быстрой начальной и замедленной заключительной фазами элиминации, обусловленными задержкой препарата в органах и тканях с последующим постепенным снижением его концентрации. Оказалось, что средний период полувыведения фарморубицина из русла крови и уровень его в плазме ниже, чем у адриамицина. Распределение обоих препаратов в органах и тканях организма качественно сходно, однако в количественном отношении концентрация фарморубицина в сердце, селезенке, почках и печени обычно ниже, чем адриамицина.
По сравнению с адриамицином у фарморубицина более короткий период полужизни (30 ч для фарморубицина и 43 ч для адриамицина) и более высокий клиренс плазмы — 1400 мг/мин по сравнению с 880 мг/мин для адриамицина.
В основном элиминация фарморубицина происходит через печеночно-желчные протоки. Через 72 ч после инъекции антибиотика животным в желчи обнаруживается более 40 % введенной дозы, тогда как в моче определяется лишь 10 % препарата.
Имеются существенные отличия и в биотрансформации фарморубицина. Оказалось, что продукты его метаболизма, выделяемые с мочой, состоят из значительного числа 4-конъюгатов глюкуроновой кислоты. Такая конъюгация никогда не наблюдалась у адриамицина. Считают, что она обеспечивается эпимеризацией ОН группы у 4-го атома углерода аминосахарного основания. Возникающая метаболическая картина согласуется с более быстрой элиминацией фарморубицина и его меньшей токсичностью по сравнению с адриамицином.
Основным продуктом метаболизма антибиотика является его 13-ОН-производное, содержание которого в плазме соответствует концентрации неизмененного препарата и находится на низком уровне. Этому метаболиту придается важное значение в проявлении биологической активности препарата. Высказывается предположение, что в метаболизме фарморубицина активно участвует поджелудочная железа.
Высокие показатели плазменной очистки (0,9!/мин) свидетельствуют о том, что медленное выведение антибиотика вызвано обширным тканевым обменом. Препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер.
Механизм действия фарморубицина главным образом связан с его способностью соединяться с ДНК. В проявлении общей биологической, в том числе противоопухолевой, активности фарморубицина важное значение придается трем основным механизмам. Прежде всего, будучи введенным в организм, фарморубицин способен интеркалироваться в ДНК. Такое внедрение в структуру ДНК в свою очередь препятствует синтезу не только ДНК, но и РНК, ингибируя таким образом все их функции.
Другой предполагаемый механизм действия фарморубицина заключается в непосредственном реагировании его с клеточными мембранами различных органов и тканей, в том числе опухолей. А изменение структуры поверхности опухолевых клеток может привести к изменениям их антигенной структуры, в результате чего клетки опухоли легче распознаются и подвергаются атаке защитных иммунных механизмов.
Признается также, что при реагировании фарморубицина с клеточной мембраной может происходить его взаимодействие со свободными радикалами, в результате которого сам антибиотик может превратиться в один из таких радикалов.
Исследования на клеточных культурах продемонстрировали быстрое проникновение антибиотика в клетку, его преимущественную локализацию в ядре и торможение им синтеза нуклеиновых кислот, а также митоза.

Показания к применению.

Широкий диапазон антибластической активности фарморубицина обнаружен в клинике. Признается, что терапевтический эффект антибиотика у больных в общем эквивалентен таковому адриамицина как по частоте возникающих ремиссий, так и по их продолжительности.
Препарат рекомендован для лечения больных раком молочной железы, раком яичников, раком легкого, при неходжкинских лимфомах, а в комбинированной полихимиотерапии — при раке желудка, поджелудочной железы и саркомах мягких тканей. Существует точка зрения, что при раке молочной железы эффективность фарморубицина выше, чем адриамицина.

Имеются сведения о противоопухолевом действии антибиотика при карциноме прямой кишки и злокачественной меланоме. Средняя продолжительность ремиссий иногда достигает года, что значительно выше, чем при лечении адриамицином; ремиссии нередко бывают полными. При этом заметно повышается и средняя продолжительность жизни больных.
Фарморубицин с успехом можно включать в различные схемы полихимиотерапии, а также применять в комплексе с лучевой терапией.

Способ применения и дозы.

Фарморубицин вводят только внутривенно. При пероральном применении препарат неактивен, внутримышечное или интратекальное введение также исключаются. Рекомендуется вводить его через систему внутривенного вливания физиологического раствора, промывая вену этим раствором после завершения инъекции антибиотика во избежание случайного попадания препарата под кожу и возможности развития флебита вплоть до некроза.
Фарморубицин растворяют в физиологическом растворе или стерильной воде для инъекций из расчета, чтобы в 1 мл готового раствора содержалось не более 2 мг препарата, т. е. к 10 мг лиофилизированного порошка препарата добавляют 5 мл растворителя, а к 50 мг — 25 мл растворителя. Затем ампулу тщательно встряхивают до полного растворения антибиотика. Приготовленный раствор стабилен при комнатной температуре и в защищенном от света месте может сохраняться в течение суток, а при хранении в холодильнике — на протяжении 2 сут. При растворении антибиотика необходимо соблюдать осторожность во избежание попадания его на слизистые оболочки и кожу.
В случае комбинированного использования фарморубицина с другими противоопухолевыми препаратами не рекомендуется смешивать лекарства в одном шприце. Не следует также смешивать антибиотик с гепарином, так как эти вещества химически несовместимы, а при определенном их соотношении может выпасть осадок.
В клинике используют два режима внутривенного введения фарморубицина: три дня подряд (1,2 и 3-й дни) по 30 мг/м2 (50 мг) либо однократно 90 мг/м2 (150 мг). Циклы повторяют через каждые 3—4 недели, на курс лечения — не менее 3—4 циклов. Общая курсовая доза не должна превышать 500—550 мг/м2.

Побочное действие.

Наряду с высокой противоопухолевой активностью при многих локализациях опухолей и лейкозов фарморубицин у онкологических больных проявил меньшую, чем адриамицин, токсичность. В основном антибиотик переносится больными вполне удовлетворительно, без существенных проявлений токсикоза.
В процессе лечения фарморубицином наиболее часто наблюдаются нарушения кроветворения в виде лейкопений, алопеция, тошнота и рвота. Иногда возникает гепатотоксичность, изредка — стоматит, диарея, тромбоцитопения, гипертермия, токсикодермия. Однако в отличие от адриамицина фарморубицин реже и в меньшей степени угнетает гемопоэз, менее кардиотоксичен, вызывает не столь выраженные изменения со стороны пищеварительного тракта.
Алопеция обычно обратима и возникает у 60—70 % больных. Мукозиты могут появляться через 5—10 дней после начала лечения в виде стоматита, иногда с эрозированными болезненными участками по краям языка и в подъязычной области.
Лейкопения возникает нередко, она обратима. Наиболее низкое количество лейкоцитов отмечается между 10-м и 14-м днями с восстановлением показателей через 3 недели.
Кардиотоксичность возникает редко и обычно слабо выражена. Кардиомиопатия, появляющаяся в процессе лечения антибиотиком в высоких дозах, не является угрожающей. Она связана со снижением напряжения комплекса QRS, увеличением систолического интервала и снижением фракций желудочковых выбросов. Такие изменения ЭКГ, как уплощение или инверсия кривой Т, уменьшение сегмента S-Т и появление аритмии, преходящи и не всегда должны служить показаниями для прекращения лечения. Нарушение сердечной деятельности может проявиться и через несколько недель после прекращения лечения. Поэтому желательно повторное снятие у больных ЭКГ.
В процессе химиотерапии препарат может вызвать у больных окрашивание мочи в красный цвет. Умеренно выраженная токсичность фарморубицина позволяет проводить лечение больных амбулаторно.

Противопоказания.

Применение фарморубицина противопоказано у больных со значительной миелосупрессией, вызванной предшествующим лечением другими антибластическими препаратами, в том числе антрациклиновыми антибиотиками или лучевой терапией.
Не рекомендуется также применять препарат у больных с ранее перенесенной или имеющейся кардиопатией, при тяжелых нарушениях функциональной деятельности печени и почек, а также у беременных женщин.

Форма выпуска и хранение.

Фарморубицин гидрохлорид выпускается в форме лиофилизированного порошка. В ампуле содержится по 0,01 или 0,05 г (10—50 мг) препарата, к комплекту прилагаются ампулы с растворителем.
Rp.: Pharmorubicini 0,01
D. t. d. № 10 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »