Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Фентирин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ФЕНТИРИН — PHENTIRINUM
Фентирин
Фентирин
Фентирин впервые разработан и получен в СССР. Он относится к алкилирующим соединениям группы хлорэтиламинов. При синтезе этого препарата в качестве природного носителя ди(2-хлорэтил) аминных групп была использована незаменимая аминокислота тирозин. При синтезе фентирина учитывалось, что тирозин служит исходным материалом для синтеза меланина. Показано, что он активно участвует в метаболизме меланом, содержащих тирозиназу — окислительный фермент, катализирующий синтез меланина. Предполагалось, что введение тирозина в молекулу препарата будет способствовать избирательному накоплению его в меланомах.
По химическому строению фентирин представляет собой дигидро- хлорид-ди-(2-хлорэгил) аминофенил-D, L-тирозин. Это белый мелкокристаллический порошок, плохо растворимый в воде и спирте.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Фентирин отличается от близкого по строению сарколизина фармакологическими свойствами и спектром антибластической активности, что свидетельствует о важной роли тирозина в реализации противоопухолевого эффекта.
Фентирин оказался малотоксичным соединением, действие которого зависит от способа введения. Гибель мелких животных при парентеральном введении фентирина в летальных дозах обычно наступает на 4—6-е сутки при общих признаках отравления, характерных для хлорэтиламинов. В случае перорального применения препарата интоксикация развивается быстрее, животные (мыши и крысы) погибают в более ранние сроки (на 1—4-е сутки) при явлениях истощения, потери аппетита, рвоты, саливации, диареи (иногда с примесью крови), развитии конъюнктивита. Этого не наблюдается при парентеральном введении препарата, и гибель животных наступает в более поздние сроки (иногда на 15—20-е сутки).
Собаки оказались более чувствительными к препарату. При десятидневном пероральном применении фентирина доза 12 мг/кг оказалась смертельной — собака погибла на 12-е сутки. В процессе введения препарата у собак отмечались потеря аппетита, рвота, обильная саливация, конъюнктивит, диарея, вялость, снижение массы тела на 6-8%. Морфологически обнаружены глубокие атрофические изменения в органах с высокой пролиферативной активностью: лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, щитовидной железе, слизистой пищеварительного тракта со множественными геморрагическими эрозиями. Выявлены дистрофические изменения в печени и почках, нарушения сердечной деятельности.

Доза 6 мг/кг при ежедневном введении внутрь в течение 10 дней для собак переносима. Смертельна для них при однократном внутривенном введении доза 15 мг/кг. Лечебной дозой при курсовом пероральном введении является 3 мг/кг, а при парентеральном применении — 0,3 мг/кг. Доза 0,6 мг/кг — переносимая токсическая, а 1,2 мг/кг — переносимая высокотоксическая.
По противоопухолевой активности фентирин несколько уступает сарколизину. Он вызывает торможение роста ряда перевивных опухолей в среднем на 60—90 %. Так, саркому 45 он тормозит лишь на 78 %, а саркому 298 — на 80 %, тогда как сарколизин в большинстве случаев приводит к рассасыванию этих видов опухолей. Несколько меньший эффект получен при меланоме S-91 Клайдмана — 65 % и карциносаркоме Уокера — 88 %. Однако фентирин проявляет более высокую активность в отношении двух перевивных меланом: меланому Гардинга — Пасси мышей, резистентную к большинству алкилирующих веществ, он ингибирует на 77 %, а меланотическую меланому хомячков — на 88 %. При оптимальном режиме лечения, когда препарат вводится с интервалом 48 или 72 ч, активность его повышается, и торможение роста меланомы хомячков достигает 90—96 %. Морфологически в клетках меланом отмечаются нарушение митотической активности, глубокие дистрофические и деструктивные изменения в ядрах и цитоплазме, приводящие большинство опухолевых клеток к гибели с выходом гранул меланина в межклеточное пространство, последующим фагоцитозом его макрофагами, а затем к исчезновению элементов опухоли и образованию соединительнотканного рубца. Характерным для фентирина является усиление пигментообразовании в меланомах.
Из других солидных опухолей наиболее чувствительной к препарату оказалась саркома Йенсена крыс, которую фентирин тормозит на 99 %. Умеренный эффект наблюдался при саркоме 37 мышей (64 %), саркоме Крокера (50 %), а штаммы карциномы молочной железы мышей МАП и РМН оказались резистентными к препарату. Фентирин проявил хороший лечебный эффект при спонтанной трансмиссивной саркоме, опухоли молочной железы, яичка и щитовидной железы собак и оказался неэффективным при спонтанной ангиосаркоме твердого неба и раке прямой кишки этих животных.
При сравнении методов применения фентирина в эксперименте наилучший интегральный терапевтический эффект получен при введении препарата перорально. Обращает внимание, что при неполном рассасывании опухолей после терапии фентирином процесс их рецидивирования протекает медленно.
Из побочных явлений препарату, как и другим соединениям группы хлорэтиламинов, свойственно угнетение кроветворения, особенно лейкопоэза. Однако в отличие от других веществ фентирин действует на кровь мягче. После проведения курса лечения животных с меланомой S-91 в крови остается до 75 % общего количества лейкоцитов, содержание которых самопроизвольно и полностью восстанавливается в течение 10—12 сут.
Кроветворение у крыс более чувствительно к препарату, чем у мышей. У крыс с саркомой 45 к концу курса химиотерапии число лейкоцитов снижается на 40—50 %. Фентирин обладает способностью сильнее угнетать лимфопоэз по сравнению с миелопоэзом. Лейкопения обусловлена главным образом стойким уменьшением абсолютного количества лимфоцитов (в 4—-5 раз), восстановление которых происходит через 2—4 недели. Содержание же нейтрофильных лейкоцитов к концу курса введения фентирина, напротив, увеличивается.
Препарат сильнее угнетает гемопоэз у интактных, чем у опухолевых, крыс. В летальных дозах он оказывает токсическое влияние на стволовые клетки костного мозга и селезенки, а в переносимых — лишь значительно (на 90 %) уменьшает число стволовых клеток селезенки. Количество эритроцитов, тромбоцитов и содержание гемоглобина существенно не изменяются. При пероральном введении фентирина в терапевтических дозах наблюдаются изменения со стороны лимфоидного кроветворения, пищеварительного тракта и сердечной деятельности. Биохимические исследования не выявили закономерных изменений в содержании мочевины, креатинина, билирубина, глюкозы и электролитов. После внутривенных инъекций препарата изменения в пищеварительном тракте отсутствуют, а со стороны кроветворения и сердца наблюдаются умеренные сдвиги.
В высоких токсических и субтоксических дозах фентирин приводит к изменениям в лимфопролиферативных органах (лимфатических узлах, селезенке, тимусе) и пищеварительном тракте в виде геморрагических энтеритов и колитов, в печени, почках, щитовидной железе, герминативных органах, а также к изменениям в деятельности сердца, проявляющимся в урежении пульса, изменениях электрокардиограммы, напоминающих токсический миокардит, более выраженных при внутривенном введении препарата.
Обращает внимание гормональная активность фентирина, заключающаяся в способности вызывать у собак маточные кровотечения, лактацию, приводить к изменению массы эндокринных органов (щитовидной железы, матки, надпочечников) и атрофическим изменениям в щитовидной железе. В токсических дозах препарат действует на центральную нервную систему — у животных наблюдается рвота, иногда— гиперсаливация и адинамия. Действие фентирина на щитовидную железу подобно эффекту тиреоидных гормонов (прямому и опосредованному через гипоталамус и гипофиз) и заключается в угнетении выработки тиреотропного гормона гипофиза и тироксина. Препарат обладает сильным раздражающим действием, вызывая рвоту, обильную саливацию и конъюнктивит.
Одной из основных мишеней действия препарата является лимфоидная ткань. Угнетение синтеза ДНК в большинстве лимфоидных органов приводит к нарушению иммунитета. Поражение щитовидной железы усугубляет возникающую иммунодепрессию, проявляющуюся в обратимых нарушениях трансплантационного иммунитета, бляшко-  и розеткообразования, ослаблении иммунного ответа, снижении фагоцитарной активности макрофагов и цитологических изменениях в них. Особенно сильно угнетается их поглотительная способность.
В терапевтических дозах фентирин обратимо ингибирует активность неспецифических оксидаз печени. Этот эффект дозозависим и сохраняется в течение продолжительного времени (до 3 недель). Не исключено, что стойкое ингибирование метаболической способности печени играет существенную роль в фармакокинетике препарата.
Фармакокинетика. При попадании в организм фентирин быстро, уже в течение первых минут, всасывается, связывается с субстратами и довольно быстро выводится. Предполагается, что при пероральном введении происходило лишь частичное всасывание препарата в пищеварительном тракте при отсутствии кумулятивного действия. Невсосавшаяся часть фентирина (около 90 %) выводится через кишечник, поражая при этом слизистую толстого кишечника и прямой кишки.
Время циркуляции препарата в организме также зависит от пути его введения. Основная масса препарата при пероральном введении выводится в первые 2 ч, а оставшаяся часть — в течение 1—2 сут. Значительно длительнее период его циркуляции в организме при внутривенном введении: препарат выводится лишь через 48—72 ч, а следы его можно обнаружить даже спустя 96 ч.

Механизм действия.

В механизме действия фентирина важное значение придается нарушению синтеза ДНК. Предполагается, что препарат алкилирует нуклеиновые кислоты. Как при пероральном, так и при внутривенном применении под влиянием препарата отмечается угнетение синтеза ДНК в нормальных активно пролиферирующих тканях, особенно в тимусе, селезенке, а также печени.
Максимальное угнетение синтеза ДНК в тимусе и селезенке наступает через 24 ч, а в печени — через 48 ч после перорального и через 24 ч после внутривенного введения. Изменения эти нестойкие и уже через 4 сут сменяются выраженной (вдвое или втрое) стимуляцией включения 3Н-тимидина в ДНК всех органов. В опухолевой ткани угнетение синтеза ДНК держится дольше.

Показания к применению.

Лимфотропное действие фентирина подтверждено в клинике. Препарат с успехом используется при распространенных формах хронического лимфолейкоза, протекающих с гиперлейкоцитозом, и лнмфоретикулеза, включая формы заболевания, устойчивые к другим антибластическим средствам и лучевой терапии.
Высокий эффект получен также при резистентных формах лимфогранулематоза, неходжкинских лимфомах и других лимфопролиферативных заболеваниях. В процессе лечения у больных отмечается значительное уменьшение размеров лимфоузлов, печени и селезенки, довольно быстрое (в течение 2—3 недель) снижение числа лейкоцитов до допустимых пределов.

Способ применения и дозы.

Фентирин применяется перорально в таблетках по 50—75 мг 1 раз в сутки . На курс лечения рекомендуется 0,7—1,4 г (700—1400 мг), чаще 1—1,2 г (l000—1200 мг) препарата. За час до его приема рекомендуется применять антиэметические средства. В период лечения у больных могут возникать лейкопения, связанная в основном с уменьшением числа лимфоцитов крови, и тромбоцитопения, а также тошнота, рвота, диарея. Длительность ремиссий колеблется от 6 до 16, а в среднем составляет 9—10 месяцев и превосходит продолжительность ремиссий при химиотерапии аналогичными препаратами.
При достижении объективного и субъективного эффектов повторные курсы лечения проводят через 1 — 1,5 месяца после окончания первого курса. Последующие курсы химиотерапии можно проводить, удлиняя интервалы между курсами до 2—3 месяцев.

Побочное действие.

Основное побочное действие фентирина заключается в угнетении лимфопоэза. При резком уменьшении количества лейкоцитов и тромбоцитов лечение фентирином следует прекратить. При приеме препарата могут наблюдаться тошнота, рвота, которые устраняются антиэметиками, а также диарея.

Противопоказания.

Фентирин не рекомендуется применять больным при резком истощении организма, терминальных стадиях заболевания, при выраженных лейко-, тромбоцитопении, анемии, тяжелых сопутствующих заболеваниях (активный туберкулез, паренхиматозный гепатит, нефрит, недостаточность кровообращения).
Форма выпуска и условия хранения. Фентирин выпускается в таблетках по 0,025 г (25 мг), укупоренных в герметически закрытых флаконах. Хранят препарат в сухом, защищенном от света месте при температуре 5—10 °С по списку А.
Rp.: Phentirini 0,025
D. t. d. N 100 in tabul.
S. По 2 таблетки в день после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »