Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Фопурии - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ФОПУРИН — PHOPURINUM
Синоним: Pumitepa.
Фопурии
Фопурии
Фопурин представляет собой оригинальный отечественный препарат из группы этилениминов. Это препарат нового типа с двойственным механизмом действия. Исследования по синтезу диэтиленамидопроизводных кислот фосфора на основе различных производных пурина позволили получить ряд химических соединений, среди которых по антибластической и антилейкозной активности был выделен 2-диметилами -6-диэтилениминофосфамидо-7-метилпурин (фопурин).
Особенностью химического строения фопурина является наличие в его структуре двух этилениминных групп, обусловливающих его алкилирующие свойства, а также пуринового кольца со свойствами антиметаболита в организме.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

В полулетальной дозе (LD50) фопурин вызывает значительное угнетение.

Гемопоэза у животных. Лейкопения (с максимумом снижения числа лейкоцитов на 6-е сутки) возникает за счет уменьшения содержания лимфоцитов и особенно нейтрофильных гранулоцитов. Через 2—4 недели нейтропения сменяется нейтрофилезом. В периферической крови отмечается выраженное снижение числа ретикулоцитов, а позднее — эритроцитов и содержания гемоглобина. В костном мозге наблюдается угнетение всех ростков кроветворения с заметным уменьшением клеточности. Особенно глубоко угнетаются эритро- и гранулоцитопоэз, слабее — лимфопоэз, наименее чувствителен — мегакариоцитопоэз.
При введении препарата в субтоксических дозах отмечается лишь умеренная лейкопения с последующим лейкоцитозом, а после применил его в МПД лейкопеническое действие проявляется слабо. Выраженный миелотоксический эффект сопровождается также уменьшением клеточного состава лимфоидных органов. Восстановление гемопоэза в основном происходит за счет регенерации гранулоцитопоэза, а также эритроидных элементов, тогда как нормализация содержания мегакариоцитов и лимфоидных клеток несколько запаздывает.
Обнаружена тропность к препарату лимфоидных органов. Под влиянием фопурина в LD50 уменьшается масса тимуса и селезенки (до 45 %), отмечается их структурная дезорганизация с уменьшением содержания лимфоидных элементов. Некоторые животные гибнут при прогрессирующей панцитопении и аплазии лимфоидной ткани. У выживших животных в течение 2—3 недель происходит нормализация картины крови, костного мозга и клеточности лимфоидных органов. Обратимый процесс клеточной дезорганизации лимфоидных органов наблюдается и при применении препарата в субтоксических дозах.
Фопурин в субтоксической дозе проявляет в эксперименте отчетливые иммунодепрессивные свойства, угнетая индуктивную и продуктивную фазы первичного иммунного ответа на ранних, а также поздних этапах репаративного периода. В цитологическом аспекте механизм этой депрессии заключается в угнетении образования лимфоидных клеток, ответственных за иммуногенез. Иммунодепрессивное действие проявляется одинаково как у интактных крыс, так и у животных с опухолью. Иммунологическая неполноценность лимфоидной ткани сохраняется довольно длительное время, хотя и обратима.
После применения препарата в субтоксических дозах обнаруживаются изменения в печени: интенсификация аутолитических процессов, нарушение дезинтоксикации аммиака, повышение активности катепсинов и содержания остаточного азота. Уже в первые сутки после однократного введения препарата значительно возрастает уровень перекисей и липидов, который носит фазовый характер. Снижение антиокислитель ной активности липидов печени сопровождается уменьшением количества антиоксидантов и увеличением содержания свободных радикалов, что в свою очередь приводит к изменениям струк туры и функции мембран. Деструктивно-дистрофические изменения обнаружены в почках. В корковом и мозговом веществе нарушается гемодинамика, расширяются сосуды, проницаемость их повышена. Изменения нервного аппарата почек носят реактивный характер. Строма отечна с наличием лимфоидноплазматических инфильтратов. Цитохимически обнаруживаются изменения в содержании и характере распределения нуклеиновых кислот и белков клеток различных отделов нефронов почек. В течение месяца происходит полная репарация возникших нарушений.
Фопурин характеризуется широким спектром противоопухолевой и противолейкозной активности. После курса лечения препаратом продолжительность жизни животных с лимфолейкозом La увеличивается в 2—3 раза. При этом общее количество лейкоцитов у леченных мышей почти не отличается от исходного уровня, тогда как контрольные животные погибают на фоне бурного развития лейкозного процесса с высоким лейкоцитозом (до 40 000 лейкоцитов) и преобладанием в крови незрелых клеточных форм.
Высокий лечебный эффект оказывает препарат при лейкемии L-1210. Он тормозит развитие лейкозного процесса у мышей с вирусным лейкозом Раушера, лейкозом Пуймана и L-5178, почти вдвое увеличивая продолжительность их жизни. Противоопухолевую активность проявляет фопурин и при солидных опухолях крыс. Саркому 45 он тормозит на 60—90 %, саркому Йенсена — на 65—95, гепатому Зайделя — на 60—95, а лимфосаркому Плисса — лишь на 29,2, карциносаркому Уокера — на 37,9 %. Саркома 536 оказалась нечувствительной к препарату. Из опухолей мышей довольно высокий эффект получен при асцитной форме опухоли Эрлиха и саркоме АК (52—72 % торможения роста опухоли). Карциному НК препарат тормозит на 45—54 %, а саркому 180 — лишь на 35 %. Цитостатическое действие препарата выявлено также на культуре фибробластов человека, что выражается в удлинении продолжительности фазы G1.
При многократном введении фопурина в МПД у здоровых животных развивается лишь кратковременное и неглубокое угнетение гранулоцитопоэза. Существенных нарушений эритро- и тромбоцитопоэза не отмечается. Аналогичные изменения обнаруживаются и у опухолевых крыс, однако степень подавления кроветворения у них менее выряжена.
В костном мозге на 35—45 % уменьшается число миелокариоцитов за счет снижения количества незрелых и зрелых элементов гранулоцитарного ряда и в меньшей мере — лимфоцитов. Угнетение гранулоцитопоэза кратковременно. Обращает внимание увеличение числа плазматических клеток и лимфоидных элементов (на 45 %).

Фармакокинетика и метаболизм.

32Р-фопурин быстро трансформируется в организме. У мышей с лейкозом L-1210 содержание неизмененного препарата в моче составляет: через 5 мин —93,6 %, 15 мин — 86,1, 30 мин — 79, а через 2,5 и 5 ч — 50 и 28 % соответственно по отношению к уровню радиоактивной метки, выводимой с мочой. При этом наряду с неизмененным препаратом в моче обнаруживаются еще три меченых продукта его биотрансформации, т. е. выделяется многокомпонентное вещество.
Один из основных радиоактивных метаболитов появляется в моче уже через 5 мин после введения препарата, через 15 мин содержание его возрастает почти вдвое, а спустя 4—5 ч составляет более половины введенного меченого фопурина. Индентификация химической структуры этого метаболита показала, что он представляет собой структурный аналог аденина — 2-диметил-6-амино-7-метилпурин (ампурии), проявляющий отчетливую антибластическую активность и, как свидетельствуют результаты цитогенетических исследований, действующий на клетку по типу пуриновых метаболитов. Второй меченый метаболит обнаруживается в моче лишь через 2,5 ч (до 5 %), а через 4—5 ч его содержание достигает всего 9—10 %. Позднее (спустя 4—5 ч) в еще меньшем количестве в моче появляется третий продукт биотрансформации. Предполагается, что два последних метаболита являются продуктами более глубокого распада меченого препарата.
У интактных животных продукты метаболического превращения фопурина обнаруживаются в моче в более поздние сроки по сравнению с опухоленосителями.
При внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении препарата скорость его биотрансформации повышается. Существует точка зрения, что в молекуле фопурина связь N—Р наиболее чувствительна к действию ферментов. Предполагается, что молекула фопурина способна алкилировать макромолекулы (белки, ДНК, РНК и др.), а образующийся в результате ферментных воздействий метаболит в свою очередь включается в качестве антиметаболита пуринового обмена в синтетические процессы в клетке и на определенном этапе нарушает их нормальное течение. Наличие двойственного механизма действия у фопурина выгодно отличает его от других цитотоксических веществ.
Результаты исследования метаболизма фопурина дают основания предполагать, что основным продуктом его метаболических превращений является 2-диметиламино-6-амино-7-метилпурин.
Изучение фармакокинетики фопурина показало, что он очень быстро исчезает из кровяного русла. Через 1—2 мин после внутривенного введения препарата в плазме крови интактных животных обнаруживается лишь 30,6 %, у крыс с саркомой 45 — до 45,5 % неизмененного препарата, а через 2 ч он не определяется в крови. После внутрибрюшинного введения интактным животным фопурин сразу же поступает в кровь, где его концентрация постепенно увеличивается, достигая максимума (2,1 %) через 10—30 мин.
Распределение препарата по органам и тканям происходит неравномерно. Через 5 мин после внутривенного введения как интактным, гак и опухолевым животным наибольшее его содержание обнаруживается в почках, надпочечниках и поджелудочной железе, а наименьшее — в ткани головного мозга. Повышенное содержание препарата и (или) продуктов его превращения определяется в опухолевой ткани саркомы М-1 и саркомы 45, в экскреторных органах, костном мозге, органах эндокринной системы и лимфатических узлах. В течение часа содержание фопурина в большинстве органов значительно снижается, за исключением надпочечников, семенников, мозга, поджелудочной железы и опухоли. В интактных животных происходит накопление препарата в печени.
Выведение фопурина происходит с мочой, особенно интенсивно в первые 30 мин. У течение суток выводится около 75 % введенного количества радиоактивной метки. У животных с опухолью выведение фопурина почками протекает почти вдвое более интенсивно, чем у интактных крыс.
Характерной особенностью распределения фопурина у мышей с лимфолейкозом L-1210 является интенсивное накопление метки в асцитической жидкости — в течение 1 ч уровень метки возрастает в 6 раз.

Механизм действия.

На моделях перевиваемого лимфолейкоза показано, что фопурин оказывает действие на все фазы митотического цикла в клетках штаммов L-1210 и L-5178. Наиболее сильно его ингибирующее действие проявляется в фазу синтеза ДНК. Уже через 2— 6 ч после однократного введения фопурина в дозе 25 мг/кг наиболее ранние изменения касаются интенсивности включения метки 3Н-тимидина в ДНК, которая достигает максимума через сутки. В последующие сроки этот показатель постепенно восстанавливается. Уменьшение же доли клеток, осуществляющих синтез ДНК, т. е. индекса метки, происходит в более поздние сроки. С увеличением дозы препарата отмечаются более выраженные изменения интенсивности включения 3Н-тимидииа, которые наступают раньше, а восстанавливаются медленнее, что свидетельствует о высокой чувствительности к препарату не только фазы S (синтеза ДНК), но и других фаз митотического цикла. И действительно, в клетках штамма L-1210 значительное подавление митотической активности наблюдается уже в первые 2 ч после введения препарата, что может быть связано с подавлением стадии G митотического цикла. А уменьшение числа митозов между 12 и 24 ч может происходить за счет цитостатического действия препарата на фазу G1. Наиболее выраженные изменения отмечаются в клетках лимфолейкозf L-5178, находящихся в период введения фопурина в фазе синтеза ДНК.
В механизме антибластического действия фопурина важное значение придается цитогенетическим эффектам. Фопурин индуцирует хромосомные аберрации на всех стадиях клеточного цикла, что отличает его от препаратов, относящихся к мутагенам «задержанного» типа. Наиболее чувствительными к фопурину оказались фазы S и G1. Незначительное увеличение числа аберраций в фазе G2 указывает на сходство этого препарата с аналогами пуринов.
Фопурину присущи также мутагенные свойства. У дрозофилы он повышает количество летальных рецессивных мутаций и приводит в 25 % случаев к стерильности самцов. Сравнительно слабое мутагенное действие препарат проявляет и в клетках костного мозга, хотя уже первые сутки после введения в LD50 появляются хроматидные нарушения в метафазах, число которых постепенно уменьшается и через 2—3 сут они не обнаруживаются.
Генетические нарушения вызывает не только сам фопурин, но и продукты его биотрансформации, которые подавляют репаративный синтез ДНК,приводя к ее фрагментации уже через 2 ч после введения. Степень фрагментации однонитевой ДНК гораздо выше, чем степень образования разрывов хромосом. Это означает, что часть разрывов ДНК не завершается разрывами хромосом. Распад значительной части высокомолекулярной ДНК на фрагменты под действием фопурина происходит довольно быстро, достигая к 28 ч почти 100 %, и длительное время (до 5 суток) репарации ДНК не отмечается.

Показания к применению.

Фопурин применяют при остром лейкозе (преимущественно в комплексе с другими противолейкозными средствами), при хроническом миелолейкозе, грибовидном микозе, первичном ретикулезе кожи, антиоретикулезе Капоши, а также при ретинобластоме.

Способ применения и дозы.

Препарат вводят больным внутривенно или внутримышечно в дозе 0,04 г (40 мг), иногда и в большей. Курсовая доза для взрослых составляет 1—3 г (1000—3000 мг).
Препарат растворяют перед самым введением в изотоническом растворе хлорида натрия или в 0,5 %-м растворе новокаина (при внутримышечной инъекции). В процессе внутривенного введения препарата и затем еще в течение 1—1,5 ч больной должен находиться в горизонтальном положении (чтобы предупредить ортостатическую гипотонию).
При остром лейкозе фопурин вводят ежедневно по 0,04—0,12 г (40—120 мг) в зависимости от индивидуальной переносимости и картины крови. Начинают лечение с 40 мг и постепенно (в случае отсутствия побочных явлений) дозу увеличивают до 60, 80, 100 или 120 мг обычно 1,2—1,5 мг/кг). Детям с острым лейкозом препарат назначают по 5—30 мг один раз в сутки. В течение курса лечения производят от 20 до 40 инъекций (0,5—0,7 г препарата).
При кожных ретикулезах фопурин вводят ежедневно в возрастающих дозах 20, 40, 60, 80, 100 и 120 мг. Внутримышечное введение допустимо только в дозе до 60 мг. Курсовая доза составляет 1,5—3 г.
При ретинобластоме фопурин вводят внутримышечно раз в день в суточной дозе 5 мг/кг на протяжении 6 дней. В течение курса лечения производят от 10 до 60 инъекций.
При всех упомянутых заболеваниях в случае необходимости проводят повторные курсы химиотерапии.

Побочное действие.

В период лечения фопурином у отдельных больных могут возникнуть головная боль, головокружение, умеренные диспептические явления, сонливость, ощущение жжения, тяжести и тепла в конечностях, чувство опьянения, онемения кожи в области спины, аллергические явления, ортостатическая гипотония. Эти явления обычно самопроизвольно проходят и не требуют отмены препарата. При передозировке фопурина возможно также угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения).

Противопоказания.

Применение фопурииа противопоказано при заболеваниях печени и почек с нарушением их функции, при значительных лейко- и тромбоцитопениях и у больных в терминальном состоянии.

Форма выпуска и хранение.

Фопурин выпускают в лиофилизированной форме η ампулах по 0,04 г (40 мг). Хранят его в защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С по списку А.
Rp: Pbopurinum lyophilisati 0,04 D. t. d. № 20 in ampull.
S. Для инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »