Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Фотрин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ФОТРИН — PHOTRINUM
Синоним: Fotretamine.
Фотрин
Фотрин — отечественный препарат алкилирующего типа действия из группы этилениминов. При изыскании эффективных противоопухолевых препаратов интересными оказались производные циплотрифосфазатриена (тример фосфонитрилхлорида), которые можно рассматривать как фосфорные аналоги меламина. Наличие в фосфонитрилхлориде шести атомов хлора позволило ввести в его молекулу от одного до шести остатков аминов — эфиров аминокислот, пиперазина, пирролидина, этиленимина и морфолина. Биологическое действие производных циклотрифофазатриена определяется числом этилениминных групп, характером других заместителей и их расположением в цикле. Наивысшую антибластическую активность проявили соединения с остатками пирролидина и особенно морфолина. Одно из этих веществ — этилениминопроизводное циклотрифосфазатриена, содержащее 5 этилениминных групп и остаток морфолина у атома фосфора в цикле, под названием «фотрин» было разрешено для применения в клинике. Фотрин представляет собой 2,2. 4.4,6-пентоэтиленимино-6-морфолиноцикло- трифосфазатриеи. Это белая или слегка желтоватая лиофилизированная пористая масса, растворимая в воде, спирте, хлороформе.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Фотрии значительно менее токсичен, чем другие препараты этой группы — дипин, тиодипин, тиофосфамид, и обладает более слабыми кумулятивными свойствами.
Особенностью действия препарата на кроветворение является его способность угнетать в равной степени лимфо- и гранулоцитопоэз. Хотя снижение количества лейкоцитов после введения препарата в токсической дозе значительно, восстановление до исходных величин происходит довольно быстро — в течение 10—13 сут.
Фотрин обладает выраженной антибластической и антилейкозной активностью в отношении многих перевивных солидных опухолей и лейкозов. Особенно высокий эффект получен при саркоме 45 и асцитной форме гепатомы крыс, при лимфоме ЛИО-1 мышей, — развитие этих опухолей препарат тормозит на 90—100 %. Саркому Йенсена препарат ингибирует на 85 %, карциному Эрлиха — на 80—85, карциному КНК мышей — на 40—60 %. Слабое противоопухолевое действие отмечено при саркоме 37 мышей, а также при саркоме М-1 крыс (торможение роста опухолей на 40 %).Выраженный эффект обнаружен на моделях перевивного лейкоза La Пуймана — продолжительность жизни мышей после проведенного курса лечения увеличивается на 150—200 %.
Фотрин обладает высокой лимфотропностью. После введения препарата существенно уменьшается масса селезенки и тимуса. Нарушение гомеостаза лимфоидной системы приводит к ослаблению устойчивости организма и снижению его иммунологической реактивности.

Фармакокинетика и метаболизм.

Изучение метаболизма меченого 32Р-фотрииа свидетельствует о том, что этот препарат обладает высокой реакционной способностью. Уже через 30 мин после внутривенного введения радиоактивного препарата в моче появляются его метаболиты. Содержание неизмененного 32Р-фотрина в это время довольно высоко и составляет 75 %. А через 6 ч на него приходится лишь 22 % общей радиоактивности мочи, тогда как содержание радиоактивных метаболитов достигает 78 %. Обнаружено 7 метаболитов фотрина, которые за короткое время превращаются в конечный продукт метаболизма — фосфат-йон.
Наличие тримерного цикла в молекуле фотрина определяет пути его биотрансформации. Предполагается, что в организме происходит детоксикация фотрина, главным образом путем гидролиза, с образованием β-оксиэтиламииопроизводных циклотрифосфазатриена. В результате гидролиза получают 5 метаболитов, а еще 2 образуются каким-то иным путем, возможно, с участием ферментных систем. Подтверждением этой точки зрения является то, что в организме биотрансформация происходит значительно быстрее чем in vitro при температуре 37 °С, кроме того, скорость ее выше, чем скорость гидролиза.
Меченый 32Р-фотрин после внутривенного введения интактным животным немедленно обнаруживается в высокой концентрации в кровеносном русле. А через 15 мин максимальная удельная радиоактивность фиксируется не только в крови, но и в стенке кишечника, печени тимусе. Отмечена тропность препарата к органам, богатым лимфоидной тканью. Минимальная радиоактивность изотопа определяется в бедренной кости, костном мозге и мышцах. Промежуточное положение занимают легкие, сердце, почки, щитовидная и поджелудочная железы, селезенка и гипофиз. Со временем уровень радиоактивности повышается в кишечника, селезенке, тимусе и гипофизе. Содержание меченого препарата и его метаболитов в ткани опухоли относительно невелико. В остальных органах содержание метки неравномерно снижается до следов на 2—4-е сутки.
Распределение меченого препарата и продуктов его биотрансформации у животных с опухолью происходит почти так же, как и у интактных. Отмечается высокое накопление фотрина в тканях кишечника, селезенки и тимуса, богатых лимфоидными элементами, и относительно медленное его накопление в опухоли. Избирательного накопления меченого препарата в опухолевой ткани не происходит.
Выводится препарат преимущественно в течение первых суток: до 70 % с мочой и лишь 0,4 % с калом. В последующие сутки большая часть неизмененного препарата и продуктов его биотрансформации выделяется через кишечник. Радиохроматографически установлено, что фотрин наряду с его метаболитами выводится из организма в неизмененном виде в течение 3 сут.

Механизм действия.

Наличие в молекуле фотрина пяти этилениминных цитотоксических групп является показателем того, что препарат реагирует непосредственно с компонентами клетки по типу алкилирования. При этом биохимическое действие связано преимущественно со взаимодействием с ДНК.
В результате взаимодействия с нуклеофильными центрами оснований, прежде всего с N7 гуанина, содержащимися в комплементарных цепях ДНК, фотрин образует поперечные связи между цепями ДНК и в пределах одной цепи, а также сшивки между ДНК и ядерными белками.
Подобно другим алкилирующим соединениям фотрин алкилирует ДНК также по остатку фосфорной кислоты. Вследствие нуклеофильной атаки атома N, гуанина лабилизуется гликозидная связь, что приводит к вырезанию остатка с последующими спонтанными и ферментативными разрывами поли нуклеотидных цепей.
Алкилирование, образование сшивок и разрывов ДНК вызывает нарушение матричной функции в процессе репликации и транскрипции при снижении способности ее к репаративному синтезу и в конечном счете к митотическому блоку — цитостатический эффект, появлению большого числа хромосомных аберраций в клетках, вошедших в митоз, —кластогенный эффект, и возникновению ошибок спаривания алкилированных оснований при репликативном и репаративном синтезе и транскрипции — мутагенный эффект. Кроме того, молекулы РНК и ее предшественники также алкилируются, что приводит к нарушению процесса трансляции.
Алкилирование ядерных, цитоплазматических и мембранных белков ведет к нарушению биосинтетических процессов и энергетики опухолевых клеток, а также инактивации наиболее чувствительных ферментных систем и изменению проницаемости мембран, что в конечном счете вызывает цитотоксический и противоопухолевый эффекты.
Избирательность противоопухолевой активности фотрина, как и других алкилирующих веществ, обусловлена различиями в пролиферативной активности опухолевых клеток по сравнению с нормальными, а также их большей чувствительности к алкилирующему воздействию.

Показания к применению.

Тропность препарата к лимфоидной ткани подтверждена в клинике. Фотрин применяют при хроническом лимфолейкозе, протекающем с умеренным увеличением лимфатических узлов, размеров печени и селезенки, с лейкоцитозом, превышающим 100-109/л. Препарат эффективен также при эритремии, включая ее радиорефрактерные формы, при ретикулосаркоматозе, грибовидном микозе, антиоретикулезе Капоши, лейкозах с поражением кожи, раке яичников.

Способ применения и дозы.

В клинике фотрин применяют внутривенно или внутримышечно в средней суточной дозе 0,01 г (10 мг) или 0,02 г (20 мг). Курсовая доза колеблется от 0,1 г (100 мг) до 0,3 (300 мг) в зависимости от скорости снижения общего числа лейкоцитов. Используется также внутрибрюшинное введение.
Лечение фотрином хронического лимфолейкоза начинают обычно с разовой дозы 5 мг и препарат вводят через день. В дальнейшем при хорошей переносимости через 3—4 дня разовая доза может быть увеличена до 10—15 мг. Поскольку препарат обладает последействием на гемопоэз, во избежание развития гранулоцитопении лечение следует прекращать при лейкоцитозе 60 — 70 · 109/л. В случае необходимости через 1,5—2 месяца курс лечения фотрином можно повторить.
При эритремии фотрин применяют по 40 мг через день. На курс больные обычно получают 0,28—0,3 г (280—300 мг) препарата. При наступлении рецидива проводят второй курс.
При гемодермиях фотрин вводят больным 2—3 раза в неделю в суточной (она же разовая) дозе 10—15 мг. При хорошей переносимости и отсутствии эффекта дозу можно довести до 20—25 мг, на курс лечения —0,15—0,25 г (150—250 мг) препарата.
При раке яичников фотрин вводят внутривенно, внутримышечно и виутрибрюшинно, иногда сочетая два метода. Внутривенно и внутримышечно обычно вводят по 10—15 мг препарата через день, а внутрибрюшиино — 20—40 мг однократно после эвакуации асцитической жидкости из брюшной полости. Курсовая доза может быть доведена до 0,3 г (300 мг).

Побочное действие.

Больные в основном хорошо переносят фотрин. В период лечения при передозировке препарата или повышенной чувствительности к нему больного возможно развитие отсроченных лейкопении, реже — тромбоцитопении и анемии. В связи с этим необходим регулярный контроль за состоянием периферической крови как в процессе химиотерапии, так и в течение двух недель после его окончания. У некоторых больных могут наступить снижение аппетита, легкая тошнота, головные боли.

Противопоказания.

Назначения фотрина следует избегать при тяжелых заболеваниях печени, почек, больным в терминальном состоянии, а также при резко выраженных лейко- и тромбоцитопениях.

Форма выпуска и хранение.

Фотрии выпускают в лиофилизированной форме в ампулах по 0,01 г (10 мг) и 0 02 г (20 мг). В упаковке по 10 ампул. Растворы препарата готовят перед употреблением. Хранят препарат при температуре не выше 10 °С по списку Б.
Rp.: Photrinum lyophilisati 0,01 (0,02)
D. t. d. № 10 in ampull.
S. Для инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »