Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Фторафур - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ФТОРАФУР — PHTHORAFURUM
Синонимы·. Fluorofur, FT-207, Ftoralur, Furflucil, Futraful, Lifril, Tegafur; Uracil, 5-Fluoro-1-(tetrahydro-2-fu1).
Фторафур — оригинальный отечественный препарат, относится к веществам группы антиметаболитов и представляет собой аналог пиримидиновых компонентов нуклеиновых кислот. Особенность этого препарата, как и других аналогов пиримидином, заключается в том, что под влиянием ферментов опухолевых клеток он превращается в биологически активные нуклеотиды, ингибиторы жизненно важных ферментов — мишеней. Фторафур является фторпроизводным пиримидина, аналогом дезоксиуридина и представляет собой тетрагидрофурил-5-фторурацил.
Фторафур — представитель нового класса химических соединений — фуранидилпиримидинов. Это соединение объединяет в молекуле пиримидиновое основание и тетрагидрофурановый остаток, моделирующий рибозу и дезоксирибозу, т. е. его можно рассматривать как модель пиримидиннуклеозидов
Изучение метаболизма и механизма действия фторафура свидетельствует о том, что он является транспортной формой фторурацила. Как антиметаболит естественных нуклеозидов фторафур по химическим и физико-химических свойствам (пространственная структура, константы диссоциации и др.) во многом сходен с природными пирими- диндезоксирибозидами и значительно отличается от N'-алкилпиримидинов. В кислой среде легко происходит гидролиз, причем константы гидролиза псевдогликозидной С—N связи в идентичных условиях для фторурацила в 10 —20 раз выше, чем для соответствующих пиримидин дезоксирибозидов.

Фторафур представляет собой белый кристаллический порошок, негигроскопичный, плохо растворимый в воде, спирте, хлороформе, практически нерастворимый в органических растворителях. Препарат применяется в виде натриевой соли.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Хотя фторафур рассматривают как производное фторурацила, он существенно отличается от последнего фармакологическими и биохимическими свойствами, клиническим эффектом и другими биологическими параметрами. Острая и хроническая токсичность фторафура для животных в 5—7 раз ниже, чем фторурацила при почти равной антибластической активности.
Острая токсичность препарата для мышей и крыс при различные Путях введения — подкожном, внутривенном и внутрибрюшинном — отличается очень незначительно. Так, ВО50 для мышей при однократном подкожном введении фторафура составляет 840—890 мг/кг, при введении внутрь — 960, а при внутривенном применении — 120С и 800 мг/кг для самок и самцов соответственно. Полулетальная доза для крыс несколько выше: при подкожном введении — 1250 и 1140, при внутривенном — 740 и 900 для самцов и самок соответственно. Заметное снижение параметров токсичности отмечается лишь при пероральном введении препарата — LD50 для крыс почти вдвое выше, чем при внутрибрюшинном.
Кролики и собаки более чувствительны к препарату, чем грызуны. LD50 фторафура для кроликов при однократном внутривенном введении равна 40 мг/кг, а для собак — 60 мг/кг.
Выявлены половые различии в чувствительности к препарату; при многократном внутрибрюшинном введении самцы более чувствительны; чем самки.

Существенное влияние на параметры токсичности оказывает способ введения препарата. По сравнению с одномоментным при капельном применении токсичность фторафура уменьшается в 2—3 раза, однако при этом в той же мере снижается и его антибластическая активность
В летальных дозах фторафур вызывает у кроликов тонико-клонические судороги; гибель животных наступает в течение 24—48 ч, что свидетельствует о его нейротоксичности и проникновении через гематоэнцефалический барьер. Фторафур обладает слабой кумуляцией токсического действия и высокой обратимостью.
В субтоксической дозе фторафур обычно вызывает более или менее выраженные лейко- и тромбоцитопении. При этом на 4—5-е сутки наблюдается выраженное снижение количества гранулоцитов периферической крови, которое носит фазный характер, с восстановлением через 16—23 сут, последующим повторным снижением до 45 сут, а затем — постепенным увеличением. Однако даже через 2 месяца в крови насчитывается менее 50 % гранулоцитов. Параллельно уменьшается и количество лимфоцитов крови. Уже через день после введения препарата в субтоксической дозе наблюдается также значительное уменьшение числа кровяных пластинок, которое быстро восстанавливается до исходного уровня. Фторафур угнетает эритропоэз. Через 2 недели количество эритроцитов крови уменьшается вдвое, восстановление их происходит медленно, и содержание красных кровяных телец достигает фоновых показателей лишь через 2 месяца.
Изменения обнаруживаются и в костном мозге. Наиболее чувствителен к препарату миелоидный росток; изменения тромбоцитарного, эритроидного и лимфоидного ростков менее выражены. В субтоксических дозах фторафур вызывает также гипопластические изменения в тимусе и селезенке.
После многократного введения грызунам фторафура в суммарной дозе, адекватной LD50, изменения кроветворения (резкие и нестойкие) возникают в более поздние сроки. Незначительные колебания числа гранулоцитов более чем через месяц сменяются заметным их повышением с последующей нормализацией, а содержание эритроцитов изменяется незначительно. При этом отмечается отставание прироста массы тела молодых растущих крыс, увеличение массы печени и снижение массы почек, сердца и надпочечников. Сырая масса и сухой остаток селезенки, головного мозга, семенников изменяются незначительно. У собак и кошек при длительном применении препарата даже в высоких дозах гематотоксического действия не наблюдается.
Во всех паренхиматозных органах к концу курса применения препарата морфологических изменений не выявлено. Лишь в печени на 60-е и 80-е сутки после применения фторафура в высокой дозе возникают явления выраженной жировой дистрофии.
Даже в полулетальной дозе фторафур не оказывает существенного токсического действия на органы. Иногда происходит снижение сорбционной способности тканей. Из органов исключение составляют лишь большие полушария головного мозга, в которых после воздействия фторафуром сорбционная способность заметно повышается.
При внутривенном введении в дозах до 5 мг/кг препарат не изменяет частоту и амплитуду дыхания, а также уровень кровяного давления в общей сонной артерии кошек или несколько (на 5—7 мм) снижает его. С увеличением дозы препарата до 50—100 мг/кг отмечается кратковременное уменьшение артериального давления на 10—30 мм рт. ст., продолжающееся от 30 с до 3 мин. При этом наблюдается некоторое учащение дыхательных движений и увеличение их амплитуды.
Фторафур не препятствует проведению импульсов через парасимпатические ганглии и не влияет на симпатическую нервную систему.

При однократном внутривенном введении кроликам в дозах до 10 мг/кг не отмечается отклонений в электрокардиограммах. Небольшое и кратковременное (на 1— 5 мин) удлинение продолжительности всего сердечного цикла (интервала Р—R) наблюдается лишь после введения препарата в дозе 50 мг/кг. Тонус периферических кровеносных сосудов изолированного уха кролика также не изменяется.
Препарат в терапевтических дозах не оказывает существенного влияния на центральную нервную систему. Ориентировочная и спонтанная двигательная активность мышей не изменяется. Подавление этих реакций наблюдается после применения фторафура в дозе, превышающей терапевтическую (200 мг/кг). Фторафур незначительно влияет на биоэлектрическую активность головного мозга кроликов за счет уменьшения амплитуды колебаний биопотенциалов. Нейротоксичность фторафура отчетливо проявляется у собак и кошек. У них отмечаются кратковременное повышение двигательной активности, повышенная возбудимость, иногда агрессивность.
Препарат вызывает изменения в органах пищеварительного тракта. После однократного его применения в субтоксической дозе, равной 0,5 LD60, у крыс отмечаются потеря аппетита, рвота, диарея различной степени, животные становятся малоподвижными. При пятикратном введении той же дозы (120 мг/кг) вначале наблюдается возбуждение животных, затем возникает диарея, продолжающаяся в течение 6—9 сут.
Гистологически и гистохимически обнаруживается системность поражения пищеварительного тракта: тонкого и толстого кишечника, желудка. Эти изменения носят дистрофический деструктивный характер и сопровождаются полнокровием органов, снижением активности лактат- и сукцинатдегидрогеназ. Отмечено угнетение секреции слюнных желез.
По гепатотоксичности фторафур несколько уступает фторурацилу. Нестойкие изменения выявлены со стороны антитоксической функции печени, происходят сдвиги в углеводном, жировом, белковом и других видах обмена. В печени животных уменьшается содержание гликогена. При этом снижается лишь суммарная гликолитическая активность, а активность ключевых ферментов глюкогенолиза —фосфорилазы и фосфорфруктокиназы — остается без изменений. Фторафур приводит к незначительному и нестойкому увеличению содержания липидов в клетках печени и сыворотке крови, преимущественно за счет повышения уровней триглицеринов и свободного холестерина.
Достоверных изменений картины белков сыворотки крови при введении фторафура в терапевтической дозе не выявлено. Лишь после пятикратного введения отмечается уменьшение общего количества белка за счет снижения содержания β- и γ-глобулинов. Через 2 недели формула белков сыворотки крови полностью нормализуется. Незначительно изменяется и белково-азотистый обмен: отмечается лишь тенденция к повышению уровня остаточного азота за счет аминного и незначительные сдвиги в содержании белкового азота. В течение 10 сут после применения фторафура обнаруживается некоторая активация протеиназ в миокарде, селезенке и печени, а также повышение активности аминотрансфераз.
После лечения фторафуром больных раком желудка значительно (на 29,5 %) возрастает фагоцитарная активность клеток кровеносной части ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) в кровяном русле, печени и селезенке, тогда как активность печеночной части РЭС не отличается от исходных величии.
Иммунодепрессивное действие фторафура выражено слабо. Оно проявляется в уменьшении клеточного состава лимфоидных органов
и костного мозга после применения препарата в субтоксических дозах.
При этом снижаются содержание лимфоцитов крови, весовые коэффициентов тимуса и селезенки, число кариоцитов в лимфоидных органах. Выраженность и длительность инволютивных процессов в лимфоидных органах зависят от дозы препарата. Репарация происходит довольно быстро. Изменения наблюдаются чаще со стороны гуморального и клеточного иммунитета. Иммунодепрессивному действию подвержена как индуктивная, так и продуктивная фазы антителогенеза с преимущественным угнетением антителопродуцентов. Процессы эти развиваются обычно быстро, но являются обратимыми. В малых дозах фторафур стимулирует иммунный ответ.
Фторафур оказывает гипотермическое действие, незначительно и кратковременно снижая температуру тела животных, которая очень быстро возвращается к норме. В высоких дозах он проявляет анальгезирующее и противосудорожное действие.
Фторафур проявляет анестезирующее действие. По анестезирующему эффекту 4 %-й раствор фторафура (в такой концентрации он используется в лечебной практике) эквивалентен 0,5 %-му раствору новокаина либо 0,26 %-му раствору дикаина.
Препарат не обладает местно-раздражающим действием. Примененный в пред- или послеоперационном периоде, он не замедляет заживление операционной раны животных, не вызывает каких-либо нарушений в формировании и созревании грануляционной ткани.
По спектру антибластического действия в эксперименте фторафур мало чем отличается от фторурацила. Наилучший эффект получен при саркоме 180 (60 %), карциносаркоме Уокера (63), альвеолярном слизистом раке печени РС-1 (65), меланоме Гардинга — Пасси (58), саркоме АК (53 % торможения роста), гемоцитобластозе La, раке молочной железы и [лимфолейкозе мышей L-1210 при внутрибрюшинной и внутримозговой перевивке, меланоме В16. Фторафур ингибирует рост спонтанных опухолей молочной железы и прямой кишки у собак. Менее чувствительными к фторафуру оказались лимфосаркома Плисса (34 %) и Гарднера, саркома Йенсена (35) и карцинома НК (45 %), асцитная форма рака Эрлиха и лимфолейкоз NK/Ly. Саркома 45, лейкемии L-5178 и Р-388, лейкоз Р-1584 и карцинома легких Льюис нечувствительны к препарату. Химиотерапевтический индекс фторафура в 2 раза ниже, чем фторурацила.

Фармакокинетика и метаболизм.

Механизм превращения в организме фторафура во фторурацил окончательно не изучен. Известно лишь, что этот процесс наиболее ак явно протекает в печени, мышце сердца и поперечно-полосатой мускулатуре. Фторафур является аналогом дезоксиуридина и по химическому строению напоминает фторурацил. Но вместо рибозы он содержит тетрагидрофурановое кольцо. Поскольку в этом кольце нет ни одной гидроксильной группы, фторафур не может превращаться в нуклеотид. Оказалось, что псевдонуклеоатидная связь в молекуле фторафура устойчива к ферментативному расщеплению. Однако в водных растворах при подкислении среды или нагревании препарат сравнительно легко разрушается с отщеплением фторурацила. Одновременно с накоплением фторурацила происходит повышение его бактериостатической активности. Это и позволило заключить, что фторафур следует считать транспортной формой фторурацила.
Исследование метаболизма 2-14С-фторафура в организме показало, что препарат медленно расщепляется гомогенатами тканей, прежде всего печени, с образованием фторурацила. Изучение метаболизма меченого фторафура у собак и обезьян выявило, что 85 % выделенных радиоактивных продуктов связаны с фторурацилом и его метаболитами.
Образующиеся при этом метаболиты фторурацила катаболизируются и превращаются в 5,6-дигидро-5-фторурацил, α-фтορ-β-уреидо-пропионовую кислоту, α-фтορ-β-гуанидино-пропионовую кислоту, а- фтορ-β-аланин, мочевину и СО2. В результате катаболизма фторурацила образуются соответствующие нуклеозиды и нуклеотиды.
Процесс метаболизма фторафура протекает по-разному у различных видов животных. Так, у собак в качестве первичного продукта метаболизма фторафура выделена мочевина, а у обезьян — фторурен- допропионовая кислота.
Независимо от способа введения фторафура природа выделяемых метаболитов не изменяется.
В последние годы получены сведения о том, что образование фторурацила из фторафура в печени не является единственным способом активации фторафура. Выделены еще 2 активных гидроксилированных метаболита фторафура. содержащие гидроксильную группу в положении 3 или 4 тетрагидрофуранового кольца, которые предположительно являются промежуточными продуктами при образовании 5-фторурацила.
Указанные метаболиты по строению близки эндогенным нуклео- 8идам пиримидинового ряда. Очевидно, что одним из путей активации фторафура может быть его гидроксилирование в β-гидроксифто- рафур и превращение последнего при помощи тимидилатфосфорилазы в 5-фторурацил.
Возможно также, что при гидроксилирования фторафура происходит разрыв псевдогликозидной связи С—N и образование окситетрагидрофурана, который в организме превращается в γ-оксимаслянную кислоту. Это соединение с выраженной физиологической активностью может оказать влияние и на терапевтическую активность фторафура.
После введения фторафура здоровым животным на хроматограммах гомогенатов селезенки и печени появляется еще одно достаточно интенсивнее пятно, у которого Rf меньше, чем Rf фторафура и фторурацила. Это пятно идентифицировано как 5 фторуридии (ФУР). Его относят к продуктам превращения фторурацила. Фторурацил является не единственным активным веществом при метаболизме фторафура. В организме он способен превращаться как минимум в два биологически активных соединения (второе еще не идентифицировано).
При введении фторафура мышам на хроматограммах гомогенатов саркомы 180 появляется дополнительное пятно, Rf которого близко к Rf 5-фторуридинмонофосфата (ФУМФ), однако достаточно достоверно оно еще не определено.
Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что основными продуктами метаболизма фторафура являются фторурацил, содержание которого особенно высоко в опухолевой ткани, 5-фторуридин, обнаруживаемый в селезенке, тимусе, печени, почках, а также в опухоли, и пока еще неидентифицированный продукт анаболизма, образующийся преимущественно в опухолевой ткани.
Изучение распределения в организме меченого 2-14С-фторафура показало, что препарат медленно расщепляется в тканях, прежде всего в печени, с образованием свободного фторурацила и каких-либо других активных соединений. Фторафур и его метаболит фторурацил длительное время циркулируют в организме, что обусловливает его высокую терапевтическую активность. Вместе с тем при введении животным фторафура в нормальных тканях не создаются столь высокие концентрации фторурацила, как при экзогенном введении последнего, что объясняет меньшую токсичность фторафура. Существует точка зрения, что особенности фармакодинамики препарата в организме определяются его большей липофильностью по сравнению с фторурацилом, а также способностью связываться с белками сыворотки крови.
Радиохроматографически установлено, что после внутривенного введения меченый фторафур у крыс циркулирует в крови не менее 6 ч. На протяжении этого времени наряду со фторафуром в крови обнаруживается и определенное количество фторурацила. Предполагается, что фторурацил медленно и постепенно отщепляется от молекулы фторафура и в качестве метаболита последнего довольно длительно циркулирует в крови, тогда как при введении самого фторурацила в кровь уровень его практически снижается до нуля в течение 2 ч. Поэтому фторафур рассматривается как препарат, обеспечивающий длительную циркуляцию фторурацила, что в определенной мере определяет и степень антибластической активности препарата.
Первая фаза динамики содержания фторафура составляет 2 ч, а период его полувыведения — 36 мин, тогда как для фторурацила продолжительность фазы динамики меньше — всего 60 мин, а снижение его концентрации в сыворотке крови вдвое происходит лишь за 16 мин, т. е. фторурацил выводится из крови очень быстро. Во второй фазе динамики концентрации сыворотка крови медленнее очищается от фторафура, чем от фторурацила, что свидетельствует о более длительном времени циркуляции и сохранении высокой концентрации фторафура в крови. Объяснением этому может служить прочное связывание фторафура с белками крови. Биотрансформация фторафура не сопровождается накоплением высоких концентраций фторурацила, что снижает тяжесть побочных явлений. Предполагается, что препарат легко проникает через клеточные мембраны и распространяется путем пассивной диффузии.
Изучение распределения меченого фторафура показало, что максимум радиоактивности в почках, кишечнике и головном мозге здоровых крыс достигается через 1—2 ч, после чего она постепенно снижается. В организме здоровых животных активный препарат обнаруживается в течение длительного времени — 24 ч после его введения. Особенно высокое содержание препарата в крови и органах наблюдается в течение первых 6 ч. За это время препарат выводится из большинства органов. Лишь в толстом кишечнике фторафур и его меченые метаболиты определяются на протяжении суток.
Препарат в высоких концентрациях накапливается в ткани головного мозга, что свидетельствует о проникновении препарата и продуктов его метаболизма через гематоэнцефалический барьер.
В отличие от большинства антибластических веществ, особенно алкилирующего типа действия, фторафур и его метаболиты в больших концентрациях накапливаются в опухолевых клетках (саркома 180) и асцитической жидкости (карцинома Эрлиха). В опухолях, более чувствительных к препарату, содержание его выше. Высокое содержание препарата обнаружено также в лимфоидных органах — селезенке и тимусе.
Выведение фторафура и радиоактивных продуктов его биотрансформации происходит в основном через почки. Поэтому и содержание этих веществ в моче обычно на 1—3 порядка выше, чем в желчи, крови и тканях. Экскреция радиоактивных веществ с мочой у крыс после внутривенного введения фторафура продолжается более суток. В течение первых 2 ч происходит медленное его выведение, которое затем постепенно ускоряется. За сутки с мочой выводится до 55 % введенной радиоактивности меченого фторафура.
Выявлены отличия в распределении препарата у здоровых и опухолевых животных. В крови и органах животных с перевивными опухолями фторафур обнаруживается в значительно меньших количествах, чем у здоровых, что, по-видимому, указывает на способность активного препарата сорбироваться опухолевыми клетками.

Механизм действия.

Предполагается, что фторафур активируется в микросомальном аппарате печени с образованием «эндогенного» фторурацила. Действие последнего на делящиеся клетки может быть различным. Так, превращаясь в клетке в соответствующий дезоксирибонуклеозид, этот фторурацил становится сильным ингибитором тимидилатсинтетазы. В результате возникает дефицит тимидин-5-трифосфата. Наряду с этим фторурацил обладает способностью включаться в РНК вместо урацила и тем самым нарушать ее биологические функции.
В тонком кишечнике из фторурацила образуется в 3—4 раза больше нуклеозидов, чем из фторафура. Этим, по-видимому, можно объяснить более низкую токсичность последнего.
Фторафур in vitro приводит к угнетению синтеза макромолекул только в высоких концентрациях, причем подавление биосинтеза нуклеиновых кислот выражено сильнее, чем белка. В чувствительных клетках лейкоза La препарат лишь незначительно тормозит активность тимидилатсинтетазы и биосинтез тимина ДНК из 14С-формиата, тогда как включение другого предшественника ДНК — 2-14С-тимидина, напротив, повышается. Незначительно ингибирует фторафур включение в РНК 2-14С-оротовой кислоты и 2-14С-урацила.
In vivo происходит существенное подавление препаратом биосинтеза как ДНК, так и в несколько большей степени РНК лейкемичесских клеток (L-1210).
Выявлены изменения и в биосинтезе макромолекул нормальных тканей организма. Под влиянием препарата незначительно снижается содержание основных и суммарных белков и аминокислот в слюнных железах интактных крыс. Фторафур приводит к непродолжительному ингибированию биосинтеза ДНК в тонкой кишке. Признаков задержки белкового синтеза в элементах соединительной ткани не выявлено. Напротив, при уменьшении массы опухоли отношение коллаген — белок возрастает почти десятикратно.
Под действием фторафура происходят сдвиги также в энергетическом обмене. Уже через 2 сут после однократного введения препарата отмечается снижение концентрации АТФ в ткани печени (в среднем на 25 %), тогда как содержание АДФ и АМФ не изменяется. На фойе уменьшения концентрации гликогена повышается содержание молочной кислоты в крови (на 20 %) и особенно в печени(на 50 %), что свидетельствует об усилении гликолитических процессов. При этом повышается активность «маркерных ферментов» митохондрий — сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы. На 4-е сутки уровень АТФ в ткани печени повышается, а уровни тканевого дыхания, гликогена и активность ферментов достигают фоновых величин. К 6-м суткам происходит вторая волна изменений — снижение уровня АТФ, повышение содержания АМФ (на 38 %).
При курсовом введении фторафура отмечается лишь кратковременное и незначительное снижение содержания АТФ и гликогена при увеличений уровня молочной кислоты.
Имеются сведения о нарушении фторафуром ферментативных процессов в кишечнике, проявляющемся в снижении инвертазной и амилолитической активности в гомогенате тонкого кишечника, что приводит к подавлению пристеночного гидролиза углеводов.

В механизме антибластической активности фторафура важная роль принадлежит мутагенному действию. Оказалось, что in vitro опухолевые клетки более чувствительны к препарату, чем нормальные. У хомячков препарат не увеличивает числа аберраций ни в костном мозге, ни в чувствительных опухолях. Однако в клетках раковой опухоли человека СА-1, трансплантированной бестимусным мышам, количество аберраций повышается, тогда как в клетках костного мозга не возникает повреждений хромосом. Основным типом аберраций являются хроматидные делеции. Данные о мутагенной активности фторафура подтверждены на модели хромосом клеток лимфомы Беркитта человека, которые при воздействии препаратом повреждались больше, чем хромосомы нормальных лимфоцитов крови человека. В опухолевых клетках отмечена четкая зависимость цитогенетического действия препарата от его эффективности, тогда как в нормальных лимфоцитах такая зависимость отсутствует. Предполагается, что механизм мутагенного действия препарата заключается в нарушении репликации ДНК.

Показания к применению.

Фторафур применяют при опухолях пищеварительного тракта — раке желудка, раке прямой и ободочной кишок, раке пищевода и поджелудочной железы. Препарат проявил эффективность также при раке молочной железы, нейроэктодермальных опухолях головного мозга, при раке яичников, раке печени.
Лечебный эффект фторафура при раке желудка не уступает эффективности фторурацила, а при раке прямой и толстой кишок превосходит его. Хорошие результаты наблюдаются у этой категории больных не только при внутривенном, но также при пероральном применении препарата в капсулах либо при ректальном введении в свечах. В этих случаях максимальный эффект наблюдается при наличии метастазов рака пищеварительного тракта в печени, что объясняют особенностями фармакокинетики фторафура.
Препарат может вызывать субъективное и объективное улучшение у больных с начальными стадиями нейроэктодермальных опухолей головного мозга, а также в отдаленные сроки при наличии послеоперационного рецидива. Ремиссии иногда достигают 1,5 лет.
Фторафур включают и в некоторые схемы полихимиотерапии, в частности в схему FAM-11.

Способ применения и дозы.

В клинике фторафур применяется в виде 4 %-го стерильного водного раствора в ампулах по 10 мл и в виде капсул по 0,4 мг. В последние годы предложена новая лекарственная форма в виде лиофилизированной натриевой соли препарата для приготовления инъекционных растворов.
Фторафур вводится больным внутривенно, медленно, 1 раз в день, а лучше через каждые 12 ч. В случае необходимости интервал может быть увеличен до 24 ч. Суточная доза препарата 1,2—2 г. При двукратном введении в день разовая доза фторафура 0,6—0,8 — 1,0 г. Общая доза на курс лечения 30—40 г (30 000—40 000 мг), в отдельных случаях она может быть увеличена до 50—60 г.
Фторафур можно применять перорально в капсулах — ежедневно в дозе 1,2—1,6 г в день длительно, до появления первых признаков токсичности. Общая доза на курс порядка 30 г.
Иногда используют фторафур и ректально в свечах по 0,8—1,0 г 2 раза в день.

Побочное действие.

Фторафур обычно хорошо переносится больными. Возникающие иногда побочные явления кратковременны и обычно не носят тягостного характера. Непосредственно после внутривенного введения препарата у больных может возникать головокружение, проходящее через 10—20 мин,— таким больным инъекции фторафура рекомендуется производить в лежачем положении. Диспепсический синдром чаще появляется при пероральном применении препарата. Временное ухудшение аппетита не является поводом для прекращения лечения. Иногда могут появляться тошнота, рвота, диарея, умеренная лейко- и тромбоцитопения, угнетение клеточного иммунитета. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому возможно проявление нейротоксичности, особенно при использовании высоких доз.

Противопоказания.

Не рекомендуется применять препарат у больных в терминальной стадии болезни, а также при наличии заболеваний печени и почек. Противопоказанием является также лейкопения (менее 3·109/г лейкоцитов) и тромбоцитопения.

Форма выпуска и хранение.

Фторафур выпускается в ампулах, содержащих 10 мл 4%-го раствора натриевой соли (0,4 г или 400 мг),— в упаковке 10 ампул, и в капсулах по 0,4 г для применения внутрь — в упаковке 100 капсул. Препарат хранят в защищенном от света месте при температуре не выше 5 °С по списку А.
Rp.: Sol. Phthorafuri 4 % — 10,0
D. t. d. № 10 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.
Rp.: Phthorafuri 0,4
D. t. d. № 100 in oblat.
S. По 1—2 капсуле 2 раза в день.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »