Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Бензотэф - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

БЕНЗОТЭФ — BENZOTEPHUM
Синонимы: препарат А-16.
Бензотэф относится к соединениям группы этилениминов и по химическому строению является N-бензоил-N', Ν', N", N'-диэтилентриамидом фосфорной кислоты.
Представляет собой белый мелкокристаллический порошок без запаха, негигроскопичный, хорошо растворимый в воде, изотоническом растворе хлорида натрия, спирте. Плавится при температуре 150— 152 °С. Водные растворы препарата нестойки, так как в воде он легко гидролизуется.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.


При сходстве химического строения бензотэфа и тиофосфамида первый значительно менее токсичен и более мягко действует на кроветворение.
Бензотэф

При однократном введении препарата в токсических дозах у животных независимо от вида (мыши, крысы, кролики) развивается подострая форма интоксикации при явлениях общего угнетения нервной системы. Применение бензотэфа однократно в МПД (максимально допустимой дозе) приводит лишь к незначительным изменениям общего состояния, которые проявляются в ослаблении двигательной активности и ухудшении аппетита. Эти симптомы уже через несколько суток исчезают, адинамия проходит, к животным возвращается активность, у них улучшается аппетит, восстанавливается масса тела.
Одним из характерных и основных свойств бензотэфа является угнетение кроветворения. После однократного внутривенного введения препарата кроликам в LD100 в периферической крови развивается прогрессирующая лейкопения с гранулоцито- и лимфоцитопенией, уменьшается число эозинофилов и моноцитов. Наряду с количественными сдвигами наблюдаются и качественные изменения: появляются клетки увеличенных размеров с нечеткими контурами, набухшими ядрами, неравномерной окраской цитоплазмы и токсической зернистостью. Заметно уменьшается и содержание кровяных пластинок. Изменения со стороны красной крови несущественны: содержание гемоглобина и количество эритроцитов снижаются в среднем на 10—20 %.
Глубокие нарушения, приводящие к полной аплазии кроветворной ткани, выявляются при однократном введении препарата в LD30. Уже через 30 мин в костном мозге снижается содержание зрелых гранулоцитов и уменьшается лейко-эритробластический индекс, хотя в периферической крови изменений еще нет. Через 3 ч в миелограмме появляется значительное количество гемоцитобластов, ретикулярных и плазматических клеток. В эти сроки регистрируются также качественные изменения в клетках миелоидного ряда: токсическая зернистость цитоплазмы, дистрофические изменения в ядрах гранулоцитоз. Через 6 ч выявляются изменения в эритроидном ростке. На фоне уменьшения содержания миелоидных элементов в костном мозге выявлено торможение созревания гемоглобинсодержащих красных клеток, процент базофильных эритробластов при этом увеличивается. Встречаются единичные распадающиеся клетки.
Наиболее выраженные нарушения костномозгового кроветворения наблюдаются через сутки после введения бензотэфа в токсической дозе, когда происходит массовая гибель молодых и зрелых гранулоцитов и эритроидных элементов при относительном увеличении до 41 % содержания лимфоидных клеток.
В крови на фойе резкого уменьшения числа лейкоцитов встречаются дегенеративные формы клеток белой крови с гиперсегментозом и пикнозом ядер, вакуолизацией цитоплазмы. Токсическое действие бензотэфа на лимфоидные элементы костного мозга незначительно и проявляется в основном в дистрофических изменениях ядер. На 3-и сутки наступают полная гибель миелокариоцитов костного мозга и дегенеративные изменения клеток эритроидного ряда.
Эти данные свидетельствуют о том, что наиболее чувствительным к действию бензотэфа является миелоидный, после него красный росток; в меньшей степени нарушения обнаруживаются в клетках лимфоидного ряда.
Цитотоксическое влияние бензотэфа проявляется в отношении не только кроветворения, но и ряда других органов с высокой пролиферативной способностью.
Дистрофические и деструктивные изменения тонкого кишечника достигают максимума через 1—3 сут после введения препарата.
В селезенке несколько уменьшаются в размерах фолликулы, встречаются клетки в состоянии распада и с пикнотизированными ядрами. Через сутки происходит частичная редукция фолликулов, а затем фолликулы определяются в виде островков лимфоидных элементов с уплотненными ядрами, клеточный состав красной пульпы значительно разрежается, а затем наступает полная редукция фолликулов.
Подобного рода дистрофические и деструктивные изменения выявлены и в тонком кишечнике. В печени, почках, сердце, семенниках и надпочечниках не выявлено существенных морфологических изменений.
После введения препарата в LDI00 через 30 мин отмечается лишь тенденция к снижению уровня сахара крови, затем через 2 ч уровень сахара несколько повышается, а через 3 ч достигает исходных величин. Бензотэф в токсической дозе приводит к увеличению массы надпочечников (до 25 %) и выраженному снижению в них уровня аскорбиновой кислоты. При этом резко уменьшается содержание эозинофилов периферической крови.
Антибластические свойства бензотэфа были доказаны на различных моделях перевивных опухолей животных. Оказалось, что он обладает довольно широким спектром противоопухолевой активности.
После курса лечения бензотэфом наступает полное рассасывание карциномы Герена и карциномы РА крыс; рост карциномы Уокера и альвеолярного рака печени — карциномы РС-1 тормозится на 89,5 %. Высокочувствительны к препарату и опухоли соединительнотканного происхождения: 99,8 % торможения роста саркомы 45, 99,9 % — саркомы Йенсена при 60—70 % полного рассасывания опухолей. Даже при таких малочувствительных к алкилатам моделях опухолей, как лимфосаркома Плисса крыс и саркома Крокера мышей, получен довольно высокий антибластический эффект (86,6 и 95,1 % торможения роста). Противоопухолевая активность бензотэфа обнаруживается и в поздние сроки после перевивки карциномы Герена. При некоторых опухолях бензотэф проявил более высокую активность, чем тиофосфамид (саркома М-1, лимфосаркома Плисса, саркома Крокера). Отчетливый антибластический эффект получен также на метастазирующей
модели карциномы Брауна — Пирс кроликов. После химиотерапии бензотэфом в 80 % случаев поражения опухолевым процессом большинства органов и тканей не происходит. Не обнаружено эффекта у мышей с асцитной формой карциномы Эрлиха. Характерно, что антибластическая активность препарата довольно четко сохраняется при разных путях его введения — подкожном, внутрибрюшинном, внутривенном и ингаляционном.
Высокая активность бензотэфа отмечена также на различных штаммах однослойных культур злокачественных опухолей человека: культура опухоли матки — Hela, молочной железы — СаМа, гортани — Hep II, меланобластомы, цитотоксический эффект достигается при минимальных дозах препарата (10—25 мкг/мл) и проявляется в виде дегенерации опухолевых клеток и значительном уменьшении их количества.
После внутривенного введения бензотэфа морфологически не выявлено изменения интимы сосудов или их тромбоза. При внутрибрюшинном введении препарат не вызывает изменений серозной оболочки, при пероральном — не оказывает раздражающего действия на слизистую оболочку желудка животных, а при ингаляционном в оптимальных концентрациях — не приводит к изменениям в дыхательных путях и паренхиме легкого.
После многократного (8—10 инъекций) внутривенного введения бензотэфа кроликам в оптимальной терапевтической дозе видимых изменений общего состояния не отмечается, а появляется лишь умеренная лейкопения. Это подтверждено и на собаках, которым ежедневно десятикратно вводили бензотэф в лечебной суточной дозе 24 мг, рекомендованной для применения у человека.
В МПД бензотэф не вызывает существенных изменений артериального давления и дыхания. Лишь после введения препарата в абсолютно смертельной дозе происходит весьма умеренное (на 10—15 %) и кратковременное снижение давления, которое нормализуется в первые же минуты, а также возбуждение дыхания.
Препарат не обладает также адренолитическим действием. На изолированном сердце лягушки в концентрациях 1 · 10 -2—1 · 10 8 амплитуда и ритм сердечных сокращений не изменяются. В больших концентрациях 1 : 100, 1 : 500 препарат приводит к незначительному уменьшению амплитуды сердечных сокращений, которое легко устраняется после отмывания органа раствором Рингера.
Бензотэф в оптимальных концентрациях не проявляет холинергического действия, не влияет на автоматизм, амплитуду и ритм спонтанных сокращений изолированного отрезка тонкого кишечника кролика. Лишь с повышением концентрации отмечается незначительное уменьшение амплитуды сокращений, тогда как ритм их не нарушается.
При многократном введении бензотэфа в МПД характер изменений морфологического состава крови сохраняется, однако степень возникающих лейкопений и тромбоцитопенией не столь резко выражена и нарушения не носят прогрессирующего характера. Восстановление лейко- и тромбоцитопоэза обычно начинается уже через 3—5 сут после последней инъекции бензотэфа, а через 3—4 недели наступает нормализация количественного состава периферической крови с исчезновением морфологических изменений в лейкоцитах.
В курсовой лечебной дозе бензотэф обычно приводит к нерезким и нестойким нарушениям кроветворения. Угнетение гемо-, особенно лейкопоэза достигает максимума в середине курса химиотерапии, но и в этот период митотическая активность клеток миелоидного и эритроидного рядов остается достаточно высокой. Постепенно миелограмма нормализуется, и через 2 недели после окончания введения препаpare происходит ее восстановление так же, как и лейкоцитарной формулы периферической крови.
В органах с высокой митотической активностью морфологические отклонения связаны в основном с уменьшением содержания лимфоидных и миелоидных элементов селезенки и костного мозга, умеренным угнетением пролиферации эпителия тонкого кишечника.
Бензотэф не проявляет местно-раздражающего действия на слизистую глаза кролика, а также при нанесении на кожу живота 0,1 мл 1—10 %-го раствора. У кроликов отмечается лишь умеренная гиперемия сосудов конъюнктивы.
Препарат обладает отчетливым анальгетическим действием (хотя и менее выраженным, чем у анальгина), которое проявляется уже через 30 мин после введения в терапевтических дозах и продолжается в течение 2 ч.
Фармакокинетика. 32Р-бензотэф, введенный подкожно в терапевтической дозе, обнаруживается в крови животных уже через 2 мин. Содержание его в дальнейшем постепенно возрастает, достигая максимального уровня к 20-й минуте, сохраняющегося в течение суток. Через двое суток радиоактивность крови постепенно снижается, а на 3 и — не определяется.
Спустя 1 ч после введения меченого препарата отмечается максимальное накопление активности во всех тканях. Наибольшее содержание 32Р-бензотэфа обнаружено в почках, затем в убывающем порядке — в печени, кишечнике, легких, сердце, селезенке; минимальное —в костях и головном мозге. Через 3—4 ч происходит постепенное уменьшение уровня радиоактивности в тканях, который достигает минимальных величин через 48 ч. Быстрее других освобождаются от меченого препарата почкн, печень, кишечник и надпочечники. Накопление радиоактивности в опухоли уступает некоторым органам.
Выведение радиоактивного препарата и его метаболитов происходит главным образом с мочой. Наибольшее количество радиоактивности (до 70 %) выделяется через сутки, а через 6 сут. она в моче практически не выявляется. Общее количество радиоактивности в моче как здоровых, так и опухолевых крыс составляет 74,8—73,1 % пропорционально введенной активности. Остальное количество 32Р-бензотэфа выделяется с калом и выдыхаемым воздухом. Каких-либо различий в циркуляции, принципе распределения и путях выведения бензотэфа из организма здоровых и опухолевых животных не выявлено.

Механизм действия.

В механизме общебиологического действия бензотэфа, как и других алкилатов, в том числе и его антибластической активности, важная роль принадлежит нарушению обмена нуклеиновых кислот. Являясь электрофильными веществами, эти соединения легко реагируют с нуклеофильными центрами белков, нуклеиновых кислот и других жизненно важных биохимических субстратов: аминокислот, сульфгидрильных и гидроксильных соединений, анионов органических и неорганических кислот, а также с атомами, содержащими свободную пару электронов, например азотом, серой, фосфором и др.
Под влиянием бензотэфа, примененного в оптимальном терапевтическом режиме, существенные, хотя и нестойкие, изменения в содержании нуклеиновых кислот выявлены лишь в селезенке. Через сутки после введения препарата уровень ДНК уменьшается в ткани этого органа на 50 %, а к 10-м суткам достигает исходных величин. В то же время содержание РНК в ткани селезенки не претерпевает существенных изменений. В тканях печени и головного мозга изменений в содержании ДНК и РНК не выявлено. Это обстоятельство, а также сравнительно быстро нормализующееся содержание ДНК в селезенке свидетельствуют об относительно небольшой токсичности бензотэфа.
Одним из критериев низкой степени токсичности и высокой обратимости действия бензотэфа может служить также низкое содержание в моче дезоксицитидина — одного из промежуточных продуктов распада и синтеза ДНК. При отчетливом противоопухолевом эффекте к концу курса лечения бензотэфом отмечается существенное снижение уровня нуклеиновых кислот, особенно ДНК, в опухоли. Уменьшение концентрации ДНК наблюдается в ткани карциномы Герена, где антибластический эффект более выражен, чем в саркоме 45.
Обращает на себя внимание обнаруженное несоответствие между уровнем накопления бензотэфа в тканях печени, селезенки, опухолей и степенью снижения в них содержания ДНК. В ткани печени меченый 32Р-бензотэф обнаруживается в больших количествах, чем в тканях селезенки и опухоли, хотя достоверного снижения содержания ДНК в печени не обнаружено. По-видимому, здесь играет роль различная степень митотической активности тканей, а также особенности алкилирования.
В результате непосредственного алкилирования этилениминными соединениями азота-7 в кольце гуанина ДНК образуются ковалентные связи между азотистыми основаниями параллельных комплементарных нитей ДНК, приводящие не только к лабилизации, но и к последующему изменению ее структуры.
Связь гуанина с дезоксирибозой ДНК в дальнейшем разрывается, и 7-алкилгуанин отделяется от нуклеиновой кислоты. Образовавшаяся апуриновая ДНК теряет устойчивость, что приводит к разрывам углеводно-фосфатных межнуклеотидных связей, т. е. разрывам в главных цепях ДНК. Следствием этого и является снижение ее содержания. Такой механизм алкилирования стерически свободного азота-7 в кольце гуанина ДНК является, по-видимому, общим для большинства тканей организма. Существует точка зрения, что в тканях с высокой митотической активностью ДНК в период репликации находится в частично денатурированном состоянии, водородные связи между азотистыми основаниями разорваны, в результате чего она подвергается более интенсивному воздействию алкилирующих соединений. Алкилирование денатурированной ДНК происходит в 5 раз быстрее, чем в нативной. Не исключена возможность, что значительное уменьшение содержания ДНК в тканях селезенки и опухоли под влиянием бензотэфа обусловлено одновременным алкилированием гуанина, аденина и цитозина, что, естественно, приводит к более глубоким нарушениям структуры ДНК.
Немаловажен тот факт, что в ядро клеток проникает и реагирует с ДНК лишь незначительная часть препарата. А для того чтобы столь небольшое его количество могло инактивировать такую крупную макромолекулу, как ДНК, наиболее эффективным путем может оказаться процесс образования сшивок, так как только одна перекрестная связь в молекуле с молекулярной массой 5 · 106 вызывает образование геля. Такое нарушение физико-химических свойств ДНК, естественно, должно привести к нарушению матричной активности, процесса репликации и как итог — к невозможности участия ее в клеточном делении. Разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования может активировать эти процессы. Оказалось, что бензотэф проявляет ингибирующее действие на рост опухолей в тех дозах, в которых он при взаимодействии с ДНК способен образовывать гель.

Для осмысления механизма действия бензотэфа могут иметь значение и данные о высокой обратимости его токсических эффектов, в частности содержания ДНК в ткани селезенки, которое восстанавливается в течение 10 сут после окончания курса химиотерапии. Столь быстрое восстановление ДНК станет понятным, если учесть возможность «выщепления» специфическими тканевыми эндо- и экзонуклеазами алкилированных участков ДНК, что создает условия для осуществления репаративного синтеза ДНК.
Высокая реакционная способность бензотэфа в значительной степени зависит и от функциональных групп белков — сульфгидрильных (SH), аминных (ΝΗ) и карбоксильных (СООН). К концу курса химиотерапии в ткани опухоли, чувствительной к действию препарата, заметно снижается содержание SH групп, тогда как при резистентных вариантах тех же опухолей уровень этих функциональных групп белков даже повышается. SH группы обладают широким спектром реакционной способности, имеет большое значение в окислительно-восстановительных и метаболических процессах, клеточном делении, нервнорефлекторной регуляции, что, несомненно, может оказать влияние на механизмы антибластической активности препарата. Снижение уровня общих SH групп под влиянием бензотэфа отмечается также в надпочечниках и щитовидной железе как опухолевых, так и здоровых животных. В сыворотке крови здоровых животных при этом наблюдается уменьшение содержания общего белка, а также аминных и карбоксильных групп.
Бензотэф оказывает благоприятное влияние на состав белков сыворотки крови животных с перевивными опухолями. Уже в середине курса лечения отмечается увеличение содержания всех фракций глобулинов. В то же время количество альбуминов продолжает снижаться, что приводит к резкому уменьшению альбумино-глобулинового коэффициента. А через неделю по окончании курса лечения наблюдается тенденция к нормализации белкового обмена: увеличивается содержание общего белка и альбуминов; значительно (почти до нормы) повышается альбумино-глобулиновый коэффициент. При этом содержание всех глобулиновых фракций, за исключением α-глобулина, восстанавливается до исходного уровня.
В механизме антибластической активности бензотэфа большое значение имеет влияние его на баланс микроэлементов. Во всех органах с активной пролиферацией под влиянием бензотэфа в токсических дозах происходит уменьшение содержания меди, марганца, цинка и кобальта.
Механизм цитотоксического действия бензотэфа прослежен на культурах опухолей человека. Уже после однократного воздействия препаратом в минимальной дозе — 25 мкг/мл — происходит заметная задержка интенсивности роста и размножения культур, наступают дегенеративные изменения в клетках опухоли, изменяются их форма и структура. Морфологически в цитоплазме и ядрах обнаруживаются вакуоли. В гигантских многоядерных клетках наблюдаются глубокие деструктивные изменения в ядрах — кариорексис, кариолизис; цитоплазма приобретает пенистый вид.

Показания к применению.

К бензотэфу более чувствительны опухоли эпителиального происхождения: рак молочной железы, рак яичников, рак желудка и кишечника, рак легкого, эндотелиома плевры. Хорошие результаты с довольно продолжительными ремиссиями получают даже на поздних стадиях рака молочной железы с отдаленными метастазами в легкие и кости, при обсеменении плевры и наличии выпота в плевральную полость, а также при запущенном раке яичников с метастазами в забрюшинные лимфоузлы, сальник, выпотах в брюшную полость и после нерадикальных операций. Субъективного и объективного улучшения можно добиться также при неоперабельном раке легкого с выпотом в плевральную полость, раке желудка.

Способ применения и дозы.

Больным препарат вводится различными путями: внутривенно, внутрибрюшинно, внутриплеврально, перорально и ингаляционно. Чаще он применяется внутривенно в дозе 24 мг в 20 мл изотонического раствора хлорида натрия через день. Курс лечения состоит в среднем из 15 инъекций, но при отсутствии резкой лейкопении и хорошем самочувствии больного число введений на курс может быть доведено до 20 (суммарно 480 мг препарата). Больным, у которых количество лейкоцитов и тромбоцитов быстро снижается, число введений должно быть уменьшено, а при резком уменьшении — лечение прекращается. У больных, плохо переносящих препарат и испытывающих тошноту и рвоту, интервалы между инъекциями следует увеличивать на 1—2 дня.
Бензотэф можно вводить также внутрибрюшинно и внутриплеврально по 24—48 мг на инъекцию (в 20 мл раствора) после предварительной эвакуации экссудата из полостей.
Повторный курс лечения проводится через 2—3 месяца после первого курса.
При опухолях желудка и тонкого кишечника бензотэф можно применять внутрь. Для этого содержимое флакона (24 мг) перед приемом растворяют в 10—15 мл спирта, а затем добавляют 10— 15 мл сиропа. Применять препарат внутрь следует ежедневно, один раз в сутки, через 30—40 мин после второго завтрака (15 и больше приемов на курс).
При генерализованном процессе прием бензотэфа внутрь необходимо чередовать с внутривенным введением препарата.

Побочное действие.

Обычно бензотэф хорошо переносится больными. В редких случаях появляются тошнота и рвота, могут возникнуть лейко- и тромбоцитопении.
При снижении числа лейкоцитов ниже 3 · 109/л следует прекратить лечение и проводить переливания крови, лейкоцитарной массы, назначать пентоксил, нуклеиновокислый натрий, аскорбиновую кислоту.

Противопоказания.

Препарат не следует применять при резком истощении организма, в терминальных стадиях болезни, а также при выраженной лейкопении, в особенности после предварительной рентгено- или химиотерапии; резкой анемии, тяжелых сопутствующих заболеваниях (активный туберкулез, паренхиматозный гепатит, нефрит, тяжелая недостаточность кровообращения).

Форма выпуска и хранение.

Бензотэф выпускается во флаконах емкостью 20 мл, содержащих 0,024 г стерильного лиофилизированного кристаллического вещества, по 10 флаконов в упаковке. Хранить препарат следует в прохладном, защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Benzotephi 0,024
D. t. d. N 25 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »