Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Фторбензотеф - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ФТОРБЕНЗОТЭФ — PHTHORBENZOTEPHUM
Синоним: Ftorbenzotephum.
Фторбензотеф — оригинальный отечественный препарат алкилирующего типа действия из группы этилениминопроизводных фосфорной кислоты. В ряду диэтилентриамидов по биологической активности выделяются ацил-диэтилентриамиды фосфорной кислоты, т. е. этиленфосфорамиды, содержащие остатки амидов бензойной и замещенных бензойных кислот.
Фторбензотеф
Токсичность и противоопухолевое действие этого ряда соединений зависят от природы, положения и количества заместителей в ароматическом ядре. Соединения, содержащие атом галогена в пара-положении бензольного ядра, обладают большей токсичностью и противоопухолевой активностью, чем орто- и мета- замещенные.
В молекуле фторбензотэфа имеются две высоко реакционноспособные этилениминные группы, а в качестве галогена в бензольное ядра включен фтор.
Фторбензотэф представляет собой фторбензоил-Ν', Ν-N'''-диэтилентрнамид фосфорной кислоты. Это белый мелкокристаллический порошок без запаха, не гигроскопичен. Препарат растворим в воде, изотоническом растворе хлорида натрия, спирте, ацетоне, бензоле, хлороформе. При медленном нагревании препарат полимеризуется, не достигнув точки плавления.

Водные растворы фторбензотэфа легко гидролизуются, поэтому растворять его для инъекций следует непосредственно перед введением.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Фармакологические свойства фторбензотэфа в основном сходны с таковыми других производных этилениминов. В летальных дозах препарат вызывает у животных характерную клиническую картину интоксикации, первые признаки которой обычно развиваются к концу 1-х — началу 2-х суток после введения препарата и быстро прогрессируют. Общетоксическое действие его проявляется в нарастающей гиподинамии, анорексии, диарее, снижении массы животных, нарушении функций кроветворных органов и кишечника.
Препарат оказывает угнетающее действие на лейко- и тромбоцитопоэз. Уже в первый час после введения фторбензотэфа в дозе, равной LD50, отмечается заметное увеличение содержания эритроцитов крови при неизмененном цветном показателе, а позднее (через 3 ч) повышается и количество лейкоцитов. Число эритроцитов к этому сроку восстанавливается. На фоне высокого содержания лейкоцитов увеличивается абсолютное число гранулоцитов и моноцитов при относительном уменьшении числа лимфоцитов крови.
Через сутки общее число лейкоцитов уменьшается на 50 % при значительных изменениях лейкоцитарной формулы: лимфо- и моноцитопения, эозинопения на фоне выраженного нейтрофилеза со сдвигом влево. Угнетается преимущественно лимфопоэз. В лейкоцитах наблюдаются вакуолизация цитоплазмы, пикноз и гиперфрагментация ядер и хромаглиолиз. Наиболее выражена гемотоксичность на 3-и сутки, когда развиваются нормохромная анемия, значительная лейкопения (уменьшение содержания лейкоцитов на 75 %) и умеренная тромбоцитопения. На пике гематоксичности появляется нейтропения с резким сдвигом влево и моноцитопения при относительном лимфоцитозе. При этом значительные изменения отмечаются и в костном мозге. На фоне острой интоксикации наблюдаются атрофия селезенки, лимфатических узлов, дистрофические изменения в слизистой тонкого кишечника и паренхиматозных органах, особенно в печени. Выжившие животные быстро прибавляют в весе, а содержание лейкоцитов крови через 7 —10 сут нормализуется. В МПД препарат приводит к умеренной лейкопении, которая довольно быстро проходит после прекращения введения препарата. Токсические явления выражены слабо или вовсе отсутствуют.
Фторбензотэф обладает отчетливым холинолитическим действием, т. е. оказывает влияние на парасимпатическую нервную систему. Даже в абсолютно смертельных дозах он не вызывает изменений в системе кровообращения, дыхания и артериального давления у кроликов.
При хронической интоксикации после многократного введения препарата в МПД фторбензотэф не вызывает патоморфологических изменений в жизненно важных внутренних органах (легкие, сердце, печень, почки, селезенка, желудок, поджелудочная железа). Исключение составляет лишь тонкий кишечник, где развиваются слабые явления энтерита. В месте многократного введения препарата возникают изменения подкожной жировой клетчатки.
Фторбензотэф обладает высокой обратимостью токсического действия (индекс обратимости равен 3,5). Это означает, что в течение двухнедельного курса ежедневных инъекций можно ввести препарата в 3,5 раза больше, чем однократно. Ему присуща также большая широта терапевтического действия.
В эксперименте фторбензотэф проявляет высокую противоопухолевую активность на широком спектре перевивных опухолей различного генеза (эпителиальных, соединительнотканных и лимфоидного происхождения). В терапевтических дозах он тормозит карциному Герена на 90—100 % при 16 % первичного излечения, карциному Уокера — на 98—100 % при 71 % первичного излечения, саркому 45 — на 81 %, лимфосаркому Плисса — на 76,2 %. Несколько более низкая активность препарата выявлена при саркоме 180 мышей (66,9 %), лимфоме ЛИО-1 (68) и карциноме РА крыс — 34,3 % торможения роста опухоли.
Морфологически при полной резорбции на месте ранее трансплантированных опухолей отмечается разрастание волокнистой соединительной ткани. В случае же не полной резорбции опухолей среди клеток молодой соединительной ткани обнаруживаются остатки резко деформированных опухолевых клеток на различных стадиях дегенерации и дистрофии.
Фторбензотэф проявляет антибластическую активность не только при введении на ранних стадиях, но даже в поздний период развития опухолевого процесса. Препарат оказывает значительное антиметастатическое действие у животных с карциномой Герена и саркомой 45, перевитых интратестикулярно. В оптимальных терапевтических дозах фторбензотэф переносится хорошо и при высокой эффективности оказывает лишь умеренное обще- и лейкотоксическое действие. Обращает внимание стойкость первичного излечения. У преобладающего большинства животных рецидивов на протяжении 2 месяцев не наблюдается.
Цитотоксическая активность препарата отчетливо выражена также на культурах опухолевых клеток (штаммы Hela и НЕР-2). В дозе 100 мгк/мл препарат в обоих случаях оказывает ингибирующее действие с гибелью культур и слущиванием большинства опухолевых клеточных элементов. Первые признаки цитотоксического эффекта проявляются уже в первые сутки. При этом происходит дезинтеграция монослоя, увеличение размеров и распластывание клеток. В дальнейшем появляются структурные изменения в ядре и цитоплазме. Специфическая структура хроматина утрачивается, ядрышки укрупняются, наблюдается вакуолизация цитоплазмы. Митозы полностью отсутствуют. Затем происходят гибель и распад клеток опухоли. Малочувствительными к препарату оказались культуры опухолей мозга человека.
После применения препарата в курсовой терапевтической дозе у здоровых животных не обнаруживается нарушений со стороны функциональной деятельности нервной системы, а также сердца, печени и почек. Фторбензотэф не вызывает раздражения сосудистой стенки при внутривенном введении и не обладает пирогенными свойствами. Не выявлено также морфологических изменений во внутренних органах. При кормлении крыс препаратом слизистые желудка и кишечника остаются интактными.
Кумулятивные свойства фторбензотэфа выражены незначительно (индекс кумуляции 28,3) У животных с опухолями после курса химиотерапии многие показатели состояния организма даже улучшаются с коррекцией, ряда нарушений вызванных опухолью. При этом снижаются содержание нуклеиновых кислот, активность лактатдегидрогеназы и уровень холестерина в сыворотке крови, нормализуются содержание β-липопротеидов, антитриптическая и протеолитическая активность крови, что свидетельствует о снижении опухолевой интоксикации.
Препарат обладает анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным действием.
Фармакокинетика. Исследование кинетики содержания препарата в сыворотке крови и моче крыс с помощью γ-(4-нитробензил) пиридина показало, что уже через 1 мин после однократного подкожного введения фторбензотэфа в полулетальной дозе отмечается максимальная концентрация активных цитостатических групп в сыворотке крови. Через 15 мин происходит резкое (в 2 раза) снижение содержания этих групп. На протяжении последующих 15 мин концентрация этилениминных групп поддерживается на одном уровне, что свидетельствует о равновесии между всасыванием фторбензотэфа из крови в ткани и органы и обратным его поступлением из органов в кровь. Затем происходит постепенное плавное снижение содержания реакционно-способных групп, которые через 3 ч в сыворотке крови не определяются.
Препарат и продукты его биотрансформации выводятся наиболее интенсивно (22—26 %) в течение первых 6 ч преимущественно с мочой. Затем процесс выведения несколько замедляется, и через 24 ч остается лишь 30—-34 % введенной дозы, т. е. за последующие 18 ч их выделяется лишь 6—10 %.

Механизм действия.

В механизме общего биологического и противоопухолевого действия фторбэнзотэфа, как и других производных этилениминов, основное значение принадлежит способности к алкилированию биологически важных субстратов клеток. Обладая высокой реакционной способностью, препарат нарушает преимущественно обмен нуклеиновых кислот, особенно ДНК- Эти изменения являются наиболее закономерными и постоянными и обнаруживаются как при парентеральном введении препарата в организм, так и при непосредственном воздействии на опухолевые клетки. Уже через 1—2 ч размеры ядер клеток асцитной опухоли Эрлиха, находящихся в интерфазе, увеличиваются, в ядрах отмечается распыление хроматина или образование крупных его конгломератов. Ядрышки гипертрофируются, в них накапливается РНК. Позднее (через 3 сут) ядра становятся пикнотичными с уменьшением размеров. Нарушения обмена нуклеиновых кислот приводят к угнетению митотического деления и пролиферативной активности опухолевой и некоторых быстро размножающихся нормальных тканей.

Показания к применению.

В клинике фторбензотэф эффективен в запущенных стадиях гипернефроидного рака почек, особенно с метастазами в легкие, кости и другие органы, при плоскоклеточном раке гортани, а также при предопухолевых состояниях (плоская форма лейкоплакии слизистой оболочки ротовой полости и эрозивный хейлит). Терапевтический эффект может быть достигнут также в запущенных случаях рака яичников и рака мочевого пузыря.

Способ применения и дозы.

Фторбензотэф вводят больным внутривенно через день в суточной дозе 0,04 г (40 мг). Курсовая доза 0,4— 0,6 г (400—600 мг). При хорошей переносимости курсовая доза препарата может быть увеличена. Применение фторбензотэфа должно быть индивидуализировано в зависимости от реакции больного, предшествовавшего лечения, состояния кроветворения и эффективности терапии.
При наличии специфического экссудата препарат можно вводить внутриполосно (в брюшную или превральную полость) после отсасывания жидкости, а при опухолях мочевого пузыря — в виде инстилляций.

Побочное действие.

Обычно фторбензотэф хорошо переносится больными. Лишь иногда возникают тошнота, рвота, отек голосовых связок, стоматит, конъюнктивит, умеренные лейко- и тромбоцитопении, которые могут быть отсроченными.

Противопоказания.

Не рекомендуется применять фторбензотэф при низком уровне лейкоцитов (ниже 3·109/л), тромбоцитов (ниже 150 · 10/л), эритроцитов (ниже 3 000 · 10 /л) и гемоглобина крови, в терминальной стадии болезни, при крайнем истощении больного, тяжелых сопутствующих заболеваниях (активный туберкулез, паренхиматозный гепатит, нефрит, тяжелая недостаточность кровообращения). Относительным противопоказанием является многократная предшествующая лучевая терапия.

Форма выпуска и хранение.

Фторбензотэф выпускают в стерильных флаконах емкостью по 20 мл, содержащих 0,04 г кристаллического препарата. В упаковке 10 флаконов. Хранят в прохладном месте при температуре не выше 10 °С по списку А.
Rp.: Phthorbenzotephi 0,04 г D. t. d. N 10 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »