Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Фторурацил - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ФТОРУРАЦИЛ — PHTHORURACILUM
Синонимы: 5-фторурацил, Efodix, Efundex, Efurix, Fluoroplex, 5-Fluorouracil, Fluorouracilum, Fluracilum, Fluril, FtoruraciUum, 5-Ftoruracilum, FU, 5-FU, NSC-19893, Queroplex; Uracil, 5-Fluoro.
Фторурацил относится к группе антиметаболитов и является аналогом пиримидиновых компонентов нуклеиновых кислот. Он представляет собой фторпроизводное пиримидина, или фторированный пиримидин. Молекула фторурацила стерически подобна молекуле урацила вследствие близости ван-дер-ваальсовых радиусов атомов водорода и фтора. Попадая в организм, он может вступать в конкурентные отношения с урацилом и выступать в качестве субстрата для ферментов, ответственных за метаболизм урацила. По химическому строению это — 2,4-диокси-5-фторпиримидин, белый кристаллический порошок со слегка желтоватым оттенком.
Фторурацил
Плохо растворим в воде и спирте, растворим в горячей воде и растворах щелочей. Его выпускают в виде 5 %-го раствора натриевой соли в ампулах по 5 мл. Водный раствор натриевой соли фторурацила бесцветен и прозрачен.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Фторурацил относится к препаратам с довольно высокой токсичностью. Параметры токсичности при различных способах его введения довольно близки. Лимитирующей токсичностью являются нарушения со стороны пищеварительного тракта и угнетение гемопоэза.
После однократного внутрибрюшинного применения фторурацила в LD50 общее состояние животных резко ухудшается уже в первые сутки: они становятся вялыми, малоподвижными, теряют аппетит и массу, у них возникают профузные, а иногда кровяные поносы. В эти же сроки развиваются наиболее выраженные нарушения гемопоэза и функции печени.

В LD50 препарат приводит к угнетению всех ростков кроветворения. Наиболее чувствительными оказались миелоидный и эритроидный ростки, менее чувствительным — тромбоцитарный и наименее— лимфоидный росток. Лейкопения после введения препарата в полулегальной дозе обусловлена почти полным исчезновением из крови сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов и менее выраженным снижением абсолютного числа лимфоцитов. Относительное количество лимфоцитов заметно увеличивается. Содержание тромбоцитов также уменьшается в среднем на 30—50 %. Резко снижается также число ретикулоцитов крови с почти полным их исчезновением на 5—7-е сутки. В то же время содержание эритроцитов и гемоглобина в эти сроки остается без существенных изменений.
Отмечается аплазия костного мозга с сохранением одиночных островков кроветворения. Здесь не удается обнаружить генераций гигантских клеток, хотя иногда появляются субгигантские формы нейтрофильных миело- и метамиелоцитов. На фоне резкого уменьшения числа эритроидных клеток и миелокариоцитов увеличивается относительное содержание лимфоидных элементов. О нарушении лимфопоэза под влиянием фторурацила свидетельствуют снижение селезеночного коэффициента и обеднение клеточного состава селезенки, хотя эти изменения обратимы.
Значительное угнетение гемопоэза отмечается и после применения минимальной летальной дозы (МЛД) фторурацила, которое постепенно нарастает на протяжении 7—9 суток. Обратимость токсического действия препарата на кроветворение довольно низкая. Через 12— 14 сут начинается восстановление форменных элементов белой крови, особенно гранулоцитов, и увеличение числа ядросодержащих элементов костного мозга. Полная регенерация картины крови и костного мозга наступает более чем через месяц. Направленность изменений в системе крови сохраняется и после применения препарата в курсовой терапевтической дозе, но выражены они в меньшей степени.
Нарушения кроветворения в костном мозге проявляются в виде отчетливой гипоплазии. Сохраняется лишь небольшое количество лейко- и эритробластических элементов, среди которых обнаруживаются лимфоидные формы, плазматические клетки и элементы ретикулярной стромы с дегенеративными изменениями в них. В то же время в костном мозге способность к регенерации сохраняется, и уже через 7—10 сут начинаются восстановительные процессы.
Одним из наиболее характерных свойств фторурацила является его действие на пищеварительный тракт. У собак отмечаются потеря аппетита, деструктивные изменения в органах, дисфункция моторносекреторной деятельности.
Курсовое введение препарата собакам в высоких дозах резко угнетает секрецию желудочного сока, изменяет соотношение отдельных его компонентов. Нарушения секреторной деятельности носят фазовый и кратковременный характер.
У крыс в субтоксической дозе препарат вызывает интенсивную реакцию ШИК-положительных веществ в поверхностном эпителии, расширение капилляров, отек, кровоизлияния и изъязвления в слизистой желудка и кишечника.
После применения фторурацила в курсовой лечебной дозе у крыс признаки повреждения выражаются в атрофических и дистрофических изменениях покровного и железистого эпителия, угнетении секреторных процессов, появлении воспалительной инфильтрации слизистой и подслизистого слоя.

Морфогистохимические изменения пищеварительного тракта характеризуются нарушениями гемодинамики и дегенеративными изменениями в языке, слюнных железах, желудке, двенадцатиперстной кишке, тонкой кишке, клетках поджелудочной железы, повреждениями энтерохромаффинного аппарата. Изменения эти довольно стойкие, но обратимые. По глубине поражения выделяются тонкий, после него толстый кишечник и желудок. В процессе лечения фторурацилом может развиваться дисбактериоз.
Препарат вызывает изменения функционального состояния поджелудочной железы: повышается базальная гликемия, снижается толерантность к глюкозе, увеличивается секреция инсулина на алиментарную гипергликемию.
Фторурацил инактивируется в печени и проявляет выраженную гепатотропность. В ранние сроки после введения препарата изменения в печени носят реактивный, а в более поздние сроки — деструктивный характер. При этом нарушается гликогено-, белковообразовательная, поглотительно-выделительная и антитоксическая функции печени, пигментный и липидный обмены и др. Нарушения дезинтоксикационной функции печени довольно стойкие и носят волнообразный характер. Обратимость токсического действия препарата на печень низка.
В субтоксической дозе, равной 0,5LD50, препарат приводит к повышению содержания всех фракций липидов, особенно фосфолипидов и триглицеридов, и изменению их соотношения. Это сопровождается усиленным отложением липидов в ткани печени, что связывают со значительным снижением уровня гликогена.
У животных повышается содержание остаточного азота и снижается уровень белкового в тканях печени, миокарда и селезенки, что свидетельствует об усилении катаболических процессов.
Желчевыводящий аппарат обладает сравнительно высокой толерантностью к фторурацилу. Однако в период введения препарата усиливаются биоэлектрическая активность и сократительная деятельность желчного пузыря, уменьшается тонус сфинктерного механизма общего желчного протока.
Под влиянием фторурацила существенные сдвиги отмечаются в энергетическом обмене печени. В субтоксической дозе у здоровых крыс он приводит к снижению уровней компонентов адениловой системы, гликогена и повышению содержания молочной кислоты в ткани печени. При этом значительно снижается фосфорилирующая способность митохондрий на фоне повышения активности их маркерных ферментов — сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы, и нарушается проницаемость митохондриальных мембран.
В курсовой терапевтической дозе у здоровых животных фторурацил приводит к умеренному нарушению функции печени с изменениями фракционного состава белков. При этом возникает диспротеинемия: уменьшается содержание альбуминов, увеличивается количество α-, β- и γ-глобулинов, снижается альбумино-глобулиновый коэффициент. Содержание общих липидов и их фракций имеет лишь тенденцию к повышению.
Даже в терапевтических дозах у здоровых животных препарат угнетает синтез гликогена и приводит к снижению антиокислительной активности липидов печени. При этом наступает длительное снижение активности купферовских клеток. Функциональные нарушения в печени сопровождаются морфологическими изменениями вплоть до развития очагов микронекроза. В отличие от алкилирующих веществ в ближайшие сроки после успешной химиотерапии фторурацилом нормализации функции и структуры печени не наступает. Напротив,
иногда даже отмечается усиление диспротеинемии и ослабление некоторых функций.
Фторурацил в эксперименте проявляет кардиотоксичность и вызывает нарушения со стороны сердечной деятельности. Уже в первые дни после однократного применения фторурацила в токсической дозе по данным ЭКГ отмечается нарушение ритма и проводимости в виде мерцательной аритмии, кратковременной пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии. У погибших животных ударный объем снижается, а у выживших —увеличивается минутный объем крови, а среднее артериальное давление повышается. Эти сдвиги рассматриваются как фазовый синдром гипердинамии. Нормализация деятельности сердца наступает за 3—4 недели.
У собак в токсических дозах препарат не оказывает существенного влияния на параметры деятельности сердца. Вместе с тем отмечено его тормозящее действие на прессорные адренорецепторы.
После внутривенного введения препарата в дозе, близкой к LD50 или выше терапевтической, у собак отмечаются быстро проходящие явления повышенной возбудимости и двигательной активности, клонико-тонические судороги, атаксия. К концу исследования наблюдаются незначительное снижение артериального давления, урежение синусового ритма.
Фторурацил вызывает значительные изменения в лимфоидной ткани. Уже в первые сутки после введения препарата в токсической дозе снижаются весовые индексы тимуса, селезенки и лимфатических узлов, уменьшается число лимфобластов, лимфоцитов и плазматических клеток разной степени зрелости. После периода угнетения происходит интенсивная пролиферация лимфоидных элементов, приводящая к выраженной плазматизации лимфоидных органов, а также гиперплазии ретикулярных и миелоидных элементов. В период резкого обеднения клеточности лимфоидных органов и миелоидного ростка в костном мозге наблюдается отчетливая лимфоидная реакция, обусловленная миграцией клеток из лимфоидных органов, в первую очередь из тимуса.
Направленность этих изменений сохраняется и при курсовом применении фторурацила, но выражены они в меньшей степени, и восстановление происходит в более короткие сроки.
Фторурацил подавляет иммунитет, причем иммунодепрессивному воздействию подвержены как индуктивная, так и продуктивная фаза антителогенеза с преимущественным угнетением клеток-антителопродуцентов. При этом значительно задерживается иммунологическое «созревание» лимфоидной ткани, что, по-видимому, и определяет ее неполноценность. У животных снижается уровень пропердина, а также бактерицидные свойства крови. Под влиянием препарата, применяемого в терапевтическом режиме, несколько снижается фагоцитарная активность нейтрофильных лейкоцитов и изменяется течение асептического воспаления в подкожной соединительной ткани.
Отличительной особенностью фторурацила является то, что после непродолжительной лимфопении он стимулирует процесс трансформации части клеток в полибласты. Отмечено повреждающее действие фторурацила на ретикулоэндотелиальную систему.
Препарат даже в терапевтических дозах приводит к изменениям в системе гипофиз — яичники как интактных, так и опухолевых животных. Отмечается уменьшение массы гипофиза и значительное увеличение массы надпочечников, тогда как масса яичников и матки существенно не изменяется. В яичниках уменьшается число примордиальных фолликулов, обнаруживаются кисты. При этом также уменьшается число астральных дней. Содержание гонадотропинов в гипофизе значительно увеличено. Фторурацил даже в высоких дозах не оказывает влияния на синтез 11-ОКС и секрецию АКГТ.
Фторурацил приводит к нарушению внутриорганного обмена микроэлементов, вызывая в высоких дозах значительное снижение содержания никеля, цинка, меди, молибдена, железа и марганца. В последующем происходит постепенное восстановление их уровней. В хроническом эксперименте нарушения внутриорганного обмена элементов значительно менее выражены.
Спектр противоопухолевой активности фторурацила довольно широк. У животных хороший антибластический эффект получен при опухолях эпителиального происхождения: карциноме Герена, аденокарциномах 755 и молочной железы Е-0771, карциноме Эрлиха (асцитная форма), опухоли Флекснер — Джоблинга, карциносаркоме Уокера (80—90 % торможения роста). При слизистом раке печени, меланоме S-91 и аденокарциноме NK/Ly эффект слабый.
К фторурацилу чувствительны и опухоли соединительнотканного происхождения: саркома 180 (асцитная формы), саркома А-1, саркома Иошида, саркома 289, а также гепатома Новикова. Препарат заметно повышает продолжительность жизни животных с перевивными лейкозами — L-1210, гемоцитобластозом La, но не оказывает эффекта при спонтанной лейкемии мышей.
Морфологически в случаях неполной регрессии в опухоли выявляются очаги поврежденных клеток с признаками гигантизма, гипо-  и гиперхроматоза, пикноза ядер, вакуолизации цитоплазмы и ядер. При полной регрессии появляются очаги склероза. Наиболее ранние ультраструктурные изменения определяются в структуре ядра опухолевых клеток, затем — ядрышка, а позднее — в цитоплазматических органеллах. Повреждения клеточных органоидов сопровождаются увеличением количества липидных гранул, лизосом и цитолизом, уменьшением содержания ДНК в ядрах клеток.
Цитотоксическое действие фторурацила отчетливо проявляется и в культурах опухолевой ткани. Полная клеточная дезинтеграция с прекращением дальнейшей пролиферации происходит при воздействии препарата на клетки Hela, НЕР-1 и НЕР-3, отмечается значительное торможение роста культуры клеток менингиомы и асцитной формы опухоли Эрлиха, чувствительной к препарату. Фторурацил даже в высоких концентрациях почти не обладает контактным действием и проявляет бактерицидные свойства.
Ингибирующий эффект препарат оказывает и на активно пролиферирующие нормальные ткани организма. Он вызывает подавление регенерации печеночных клеток послечастичной гепатэктомии, а также вызванной гормонами пролиферации клеток семенных пузырьков и эпифизарного хряща. Опухолевая ткань оказалась более чувствительной к фторурацилу, чем эмбриональная.
Фторурацил обладает высокой кумуляцией токсического действия, особенно резко выраженной при ежедневном применении препарата у животных. Полная обратимость токсического действия препарата, введенного в минимальной летальной дозе (МЛД), происходит через 12—15 сут с пиком гибели животных в период с 4-х по 10-е сутки.

Фармакокинетика и метаболизм.

Одной из важных особенностей фармакокинетики фторурацила является то, что во всех органах животных с опухолями концентрация препарата ниже, а время его обнаружения короче, чем у здоровых животных. Другое отличие заключается в том, что у опухолевых животных не отмечается волнообразного повышения концентрации препарата в печени, селезенке, почках по сравнению с интактными.
Уже в первые минуты после введения препарата в МПД наиболее высокие его концентрации обнаруживаются в почках, легких и крови, а низкие — в головном мозге.
При внутриартериальном введении 14С-фторурацила максимальная радиоактивность определяется в легких, селезенке, матке и мочевом пузыре, затем в слизистой пищеварительного тракта и костном мозге, причем содержание препарата в регионарных тканях выше, чем при внутривенном введении. Активность меченого 2 14С-фторурацила в крови резко уменьшается в течение первого часа, через 2 ч — в 10 раз, а за сутки — еще в 4 раза. В форменных элементах крови препарат не выявляется. С выдыхаемым воздухом в течение суток выделяется 25 % препарата, а с мочой — до 70 %. С калом он практически не элиминируется.
Характерно, что из опухоли фторурацил выводится медленнее, чем из костного мозга и тонкого кишечника.
Закономерное снижение содержания фторурацила в крови наблюдается и у больных после его внутривенного введения в высоких дозах. Особенно резкое уменьшение концентрации препарата в крови (на 90 %) происходит б течение первого часа. Максимальная концентрация его в моче обнаруживается через 2 ч, а спустя 10 ч он практически не обнаруживается. Столь быстрое выведение препарата из крови может быть обусловлено тем, что фторурацил не связывается с белками.
В первые 2 ч меченый фторурацил и продукты его метаболизма быстро выводятся с мочой, затем темпы их экскреции резко снижаются. Процесс выведения препарата заканчивается через 10—12 ч.
В клетках опухолей и нормальных тканей происходит биотрансформация фторурацила с образованием фторсодержащих нуклеозидов и нуклеотидов. Инактивация препарата происходит преимущественно в печени. Так, в опухолях с высоким уровнем пиримидинофос-форибозилтрансферазы (ПиФРТФ) фторурацил реагирует с фосфо- рибозилпирофосфатом (ФРибПФ) — реакция пирофосфолиза — с образованием нуклеотида фосфоуридинмонофосфата (Ф-УМФ):

В других опухолях, а также нормальных ткаиях фторурацил под действием уридинфосфорилазы и кнназы также превращается в нуклеотид Ф-УМФ, это превращение осуществляется двухступенчато:

Затем с помощью системы киназ Ф-УМФ фосфорилируется до дифосфата (ДФ) и трифосфата (ТФ), которые представляют собой главные метаболиты фторурацила в опухолевых клетках. Установлено, что Ф-УТФ также может быть субстратом РНК-полимеразы и включаться в РНК.
Кроме рибонуклеотидов фторурацила в опухолевых клетках определяется небольшое количество дезоксирибонуклеотида (Ф-дУМФ). Образование последнего может происходить тремя путями: 1) путем двухступенчатого летального синтеза при участии дезоксиуридинфос- форилазы и киназы, 2) под действием трансгликозидаз и 3) в результате рибонуклеотидредуктазной реакции.
Установлено, что Ф-дУМФ не фосфорнлируется до дн-и трифосфатов и не может включаться в ДНК, но является мощным ингибитором тимидилатсинтетазы, лимитирующей синтез ДНК- Даже в ничтожных концентрациях (108 — 109 М) ФдУМФ быстро и необратимо инактивирует фермент в опухолевых клетках, что приводит к истощению пула тимидиннуклеотидов, блоку синтеза ДНК, несбалансированному росту и последующей гибели опухолевых клеток.
Наряду с ингибированием тимидилатсинтетазы одной из причин гибели клеток опухоли под действием фторурацила является включение его аналога трифосфата фторуридина в различные фракции РНК. Включаясь в рибосомальный предшественник 45S РНК, этот аналог нарушает образование 28SPHK и 18SPHK. Такие рибосомальные субъединицы, содержащие дефектные РНК, не способны формировать полноценные рибосомы, что ведет к нарушениям белкового синтеза.
Включение фторурацила в мРНК может приводить к ошибкам трансляции из-за неправильного спаривания аналога с гуаннновыми остатками антикодона тРНК.
Предполагается, что, включаясь в молекулы тРНК, фторурацил способен не только нарушать ее акцепторные свойства, но и влиять на процессы метилирования тРНК.
Таким образом, не исключено, что необратимые нарушения функций информационных, рибосомальных и транспортных РНК, вызванные включением в них фторурацила, могут играть важную роль в механизме его противоопухолевого действия.

Механизм действия.

Существует мнение, что фторурацил блокирует синтез нуклеиновых кислот в опухолевой клетке двумя путями. Прежде всего он ингибирует активность ферментов, участвующих в синтезе пиримидинов. Доказано, что образующийся в процессе биотрансформации препарата фтордезокснуридинмонофосфат блокирует синтез тимидина из уридина. Наряду с торможением синтеза оснований ДНК препарат может включаться в состав как ДНК, так и РНК, что в свою очередь приводит к угнетению синтеза ДНК и всех фракций РНК (нарушается функционирование ДНК в качестве ДНК-матрицы).
В основе противоопухолевой активности фторурацила лежит феномен «летального синтеза». Этот эффект связывают в основном с нарушением биосинтеза нуклеиновых кислот на стадии метилирования уридиловой кислоты. Под действием внутриклеточных ферментов фторурацил превращается в нуклеотид-фтор-2-дезокснуридин-5-монофосфат, способный угнетать активность тимидилатсинтетазы, что, в свою очередь, блокирует образование тимидилата — компонента синтеза ДНК. Препарат даже в высоких концентрациях оказывает слабое действие на скорость окисления 3Н-тимидина в ДНК клеток. Считают, что фторурацил способен конкурировать с урацилом и тимидином за активные центры ферментов, участвующие в синтезе уридин-  и тимидиннуклеотидов. Он полностью блокирует включение С-формната в метильную группу тимина ДНК, но не влияет на превращение тимидина в тимин ДНК. Уже через 30 мин после введения препарата включение тимидина и уридина в состав ДНК блокируется, хотя интенсивность включения тимидина довольно быстро восстанавливается. Столь же кратковременно ингибирование включения уридина во все фракции тотальной РНК.
Фторурацил приводит к угнетению процессов дыхания и гликолиза опухолевых клеток. Отмечается изменение активности деполимераз нуклеиновых кислот. У интактных животных активность ДНКазы и особенно РНК-азы к окончанию курсового введения препарата заметно снижается.

Фторурацил блокирует синтез ДНК при переходе клеток из Gj в S-фазу, причем продолжительность S-фазы митотического цикла увеличивается.
Установлен также другой биохимический механизм цитотоксического действия фторурацила, основанный на включении фосфатов его рибозида в РНК. А необратимые нарушения функций РНК приводят к изменениям структуры рибосом и клеточной мембраны клеток опухоли.

Показания к применению.

Фторурацил применяется для лечения больных злокачественными опухолями пищеварительного тракта — рака желудка, толстого кишечника, прямой кишки и поджелудочной железы. Хорошего лечебного эффекта можно добиться в запущенных случаях рака молочной железы, при раке яичников, а также при местном применении у больных с эпителиомами, базалиомами, гиперкератозом. Препарат широко включается в разные схемы полихимиотерапии для лечения различных форм опухолей. В частности, вместе с платидиамом он успешно используется при терапии опухолей головы и шеи.

Способ применения и дозы.

Фторурацил применяют внутривенно, наружно в виде 5 %-й мази, а также путем внутриартериальных или внутривенных инфузий. Препарат для внутривенного введения применяют из расчета 15 мг/кг. Инъекции производят через день. Суммарная курсовая доза на курс лечения 3—5 г, а при хорошей переносимости и отсутствии побочных явлений — до 7,5 г.
Суточная доза препарата и режим его введения могут быть изменены. В меньшей дозе — 12,5 мг/кг — препарат можно вводить ежедневно внутривенно в течение 3—5 дней каждый месяц. Рекомендуется еще один режим введения препарата: по 15 мг/кг внутривенно один раз в неделю в течение 1,5 месяца Интервалы между курсами лечения не менее 1 месяца.
Практикуется также пероральное применение фторурацила у больных раком желудка. Клиницисты отдают предпочтение режиму 5-дневных продолжительных инфузий, который признается менее токсичным. Обсуждается также вопрос капельного введения препарата, иногда в сочетании с аллопуринолом. В этом случае разовая доза фторурацила может быть повышена до 3 г.

Побочное действие.

Препарат обладает заметной токсичностью. У больных могут наблюдаться токсические проявления со стороны пищеварительного тракта, кроветворения и кожных покровов. В процессе лечения у них могут возникать тошнота, рвота, снижение аппетита, боли в животе, диарея, стоматиты. У некоторых больных возможно развитие лейко- и тромбоцитопении, дерматитов, гиперпигментации, алопеции. При передозировке препарата отмечаются нарушения функции печени, церебральная атаксия.

Противопоказания.

Не рекомендуется применять фторурацил в терминальных стадиях заболевания при выраженной кахексии и угнетении кроветворение. Препарат не должен назначаться больным, в анамнезе которых есть указание о применении больших доз облучения тазовых органов, при нарушении функции печени, почек.

Форма выпуска и хранение.

Фторурацил выпускается в ампулах по 5 мл в виде бесцветного или слегка желтоватого 5 %-го раствора, содержащего 250 мг натриевой соли препарата (на 1 мл раствора — 50 мг). Длительное хранение может вызвать легкое обесцвечивание препарата, но эффект при этом не уменьшается. Нельзя хранить препарат при очень низких (замораживающих) температурах или при температуре выше 10 °С. Если при хранении в холодном месте образовался осадок, перед употреблением ампулу с раствором необходимо прогреть в теплой воде и встряхивать до полного его растворения. Препарат сохраняют в защищенном от света месте по списку А.
Rp.: Sol. Phthoruracili 5 % — 5,0 D. t. d. № 10 in ampull.
S. Для внутривенных инъекций.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »