Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Хлодитан - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ХЛОДИТАН — CHLODITANUM
Синонимы: орто-пара DDD, DDD, Lyzodren, Mitotane, NSC-38721, О, P-DDD.
Хлодитан
Хлодитан был получен как ингибитор функции надпочечников, избирательно подавляющий биосинтез и секрецию гормонов коры надпочечных желез — кортикостероидов. По химической структуре он является изомером дихлордифенилдихлорэтана о, п-ДДД. В СССР разработан оригинальный метод направленного синтеза о, п-ДДД, названного хлодитаном. Синтез основан на сочетании ортохлорбензальдегида с хлороформом в среде жидкого аммиака в присутствии порошка едкого калия с последующим восстановлением продукта амальгамой алюминия до арилдихлорметилкарбинола и конденсацией последнего с хлорбензолом.
Хлодитан представляет собой 2-хлорфенил-2'-хлорфенил-1,1- дихлорэтан. Это белый кристаллический порошок без запаха, практически нерастворимый в воде, легко растворимый в ацетоне, хлороформе, растворимый в спирте и других органических растворителях.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

При токсикологических исследованиях наиболее чувствительными к хлодитану оказались собаки. После перорального введения собакам препарата в полулегальной дозе интоксикация развивается постепенно в течение двух и более недель, и при явлениях острой надпочечниковой недостаточности, адинамии, гипотонии, отказа от пищи, резкого исхудания животные погибают. Мелкие животные (мыши, крысы, морские свинки) менее чувствительны к препарату — LD50 для них в 40 раз выше. В субтоксической дозе у морских свинок хлодитан вызывает общую слабость, адинамию, потерю массы тела, тремор, альбуминурию, умеренные диспептические расстройства.
Во внутренних органах собак не выявлено резких патоморфологических изменений, свидетельствующих об их повреждении, за исключением надпочечников. Отмечено лишь полнокровие в печени, почках и других органах, а также точечные кровоизлияния в слизистых оболочках. Брызжеечные лимфатические узлы также увеличиваются, а масса и размеры надпочечных желез уменьшаются, истончается их корковый слой, в нем обнаруживаются множественные мелкие кровоизлияния.
Содержание общих липидов в печени всех видов животных при воздействии хлодитаном увеличивается незначительно, а запасы гликогена снижаются. Хлодитан не нарушает белковообразовательную, углеводную, дезинтоксикационную и выделительную функции печени. Не выявлено нарушений фосфорилирования и потребления кислорода митохондриями печени и почек собак и митохондриями печени морских свинок. В опытах in vitro препарат не вызывает изменения содержания сульфгидрильных групп в гомогенате ткани мозга.
Под влиянием хлодитана в токсических и субтоксических дозах отмечается резкое увеличение содержания эозинофилов и постепенное повышение числа лимфоцитов и нейтрофильных лейкоцитов крови. Показатели красной крови существенно не изменяются.
Хлодитан не угнетает функцию половых желез, не снижает плодовитости крыс и не повреждает эмбриогенез. При его применении не нарушается функция щитовидной железы, активируются клетки аденогипофиза и снижается функциональная активность β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы.
Одним из специфических свойств препарата является его способность избирательно подавлять адренокортикальную функцию надпочечников животных как при пероральном, так и при парентеральном введении в организм. Важно, что хлодитан весьма активно и избирательно подавляет гормонообразование в коре надпочечников, но не затрагивает мозговое вещество. При этом происходит многократное уменьшение скорости секреции или даже блокирование образования кортикостероидов при торможении продукции глюкокортикоидов и четырехкратном уменьшении продукции гидрокортизона и кортикостерона. Позднее изменяется и минералокортикоидная функция надпочечников, и как следствие нарушается водно-солевой обмен — в плазме происходит снижение концентрации ионов натрия, повышение содержания ионов калия, уменьшается коэффициент натрий/ калий. Развивающееся у животных тяжелое состояние гипокортицизма за 2—3 сут до их гибели проявляется в гиподинамии, анорексии, гипотермии, снижении кровяного давления и обезвоживании организма. Морфогистохимические и электронномикроскопические изменения надпочечных желез свидетельствуют о генерализованном нарушении основных биохимических процессов, обеспечивающих их жизнедеятельность и выполнение ими специфической гормонообразовательной функции. Непосредственное цитотоксическое действие препарата сопровождается атрофией коры надпочечных желез и гибелью злокачественно перерожденных ее клеток.
В механизме глубокого нарушения стероидогенеза важное значение придается ранним повреждениям митохондриального аппарата клеток коркового слоя.
Высокую антикортикоидную активность проявляет хлодитан даже в оптимальных терапевтических дозах, тогда как его побочное влияние на организм незначительно.

В эксперименте обнаружена высокая антибластическая активность препарата у животных с различными моделями перевивных опухолей: асцитными вариантами карциномы Эрлиха, саркомы 37, саркомы 180 и гепатомы крыс, а также солидных опухолей: саркомы 45, карциносаркомы Уокера, рака молочной железы и меланомы Гардинга —Пасси, карциномы Герена и др. Наиболее высокой противоопухолевый эффект наблюдается при пероральном введении препарата — торможение роста некоторых опухолей достигало 75—90 %, после подкожного применения хлодитана эффект ниже. При гормонозависимом раке молочной железы более чем в половине случаев наступает полное рассасывание опухолей. Не обнаружено противоопухолевого эффекта у животных с карциномой легких Льюиса, меланотической меланомой, а также с различными лейкозами. Хлодитан оказывает непосредственное цитотоксическое влияние на опухолевую ткань неэндокринного происхождения у грызунов (мышей и крыс), резистентных к антикортикоидному действию препарата.

Фармакокинетика и метаболизм.

После перорального применения из пищеварительного тракта человека всасывается и поступает в кровь лишь 30—40 % хлодитана, остальное количество выделяется с калом в неизмененном виде. В организме он откладывается преимущественно в жир содержащих тканях, причем в надпочечниках препарат накапливается в большем количестве, чем в других органах. Около 25 % препарата, всосавшегося в кровяное русло, медленно и постепенно экскретируется с мочой в метаболизированном виде. Меньшая часть метаболитов выделяется желчью с калом. Кумулятивная способность хлодитана довольно высока: полное очищение организма человека от этого вещества и его метаболитов наступает через 6—9 недель после введения. Биотрансформации препарат подвергается главным образом в печени. Конечный продукт обмена — дихлордифенилуксусная кислота.

Механизм действия.

Антибластический эффект хлодитана связан не только с угнетением секреции кортикостероидов, но и с непосредственным воздействием на опухолевую ткань. Препарат вызывает атрофию и некрозы коры надпочечников у собак при непосредственном дей:тгни на надпочечниковые железы и приводит к нарушению обмена стероидов. Он снижает содержание 17-гидроксикортикостеро- ндов в моче. Такое действие препарата, по-видимому, обусловлено угнетением активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — одного из ключевых ферментов гексозомонофосфатного пути окисления глюкозы, активность которого в опухолевой, а также в нормальной ткани коры надпочечников повышена.
Считается доказанным, что сам хлодитан, а не его метаболиты является носителем специфической антикортикоидной и цитотоксической активности. Благодаря высокой липотропности препарат легко проникает через липидные слои клеток и митохондрий и накапливается в адренокортикальных клетках в больших количествах.
В цитотоксическом действии препарата важное значение имеет нарушение активности ферментов цикла трикарбоновых кислот, в частности сукцинатдезидрогеназы и других окислительно-восстановительных ферментов. Малоизученным остается влияние хлодитана на синтез нуклеиновых кислот и белка, хотя предполагается, что происходит его торможение. Не исключено, что благоприятный лечебный эффект хлодитана при раке коры надпочечников у человека можно объяснить сочетанием антикортикоидных и противоопухолевых его свойств.
Важно, что опухолевая ткань коры надпочечников человека значительно более чувствительна к деструктивному действию хлодитана, чем ткань нормальных и даже гиперплазированных желез.

Показания к применению.

Хлодитан рекомендован в качестве лечебного лекарственного средства при иноперабельных гормонально- активных опухолях коры надпочечников (кортикостеромах) с клинической картиной и симптомами гиперкортицизма.
Кроме того, препарат применяется также самостоятельно или в комплексе с оперативным вмешательством (в пред- или послеоперационном периоде) или при болезни Иценко — Кушинга с целью подавления избыточной секреции глюкокортикоидов, у больных раком коры надпочечников хлодитан может привести к временному или стойкому уменьшению метастазирования опухоли с одновременным снижением содержания стероидов в моче и ослаблением или снятием симптомов гиперкортицизма. По данным клиницистов, ремиссии сроком в среднем на 6—8 месяцев наступают у 70 % больных, иногда они достигают 3 лет, у остальных 30 % больных отмечается объективно регистрируемая регрессия опухоли.

Способ применения и дозы.

Хлодитан применяют в таблетках внутрь ежедневно в суточной дозе 0,1 г/кг веса взрослого больного (6—10 г). Суточная доза препарата делится на 3—4 равные части, каждую из которых принимают через 15—20 мин после еды. В течение первых 2—3 дней хлодитан назначают в небольших дозах по 2—3 г в сутки, а затем дозу постепенно повышают. Максимальная разовая доза 5 г, суточная — 15 г. Средняя курсовая доза 200—300 г препарата.

Побочное действие.

При применении хлодитана возможны снижение аппетита, тошнота, рвота, реже — диарея и другие диспептические явления. Иногда у больных возникают нейротоксические нарушения в виде сонливости, головных болей, депрессии, головокружения, мышечного тремора, чувства опьянения. Могут появляться кожные сыпи, гематурия. Наиболее серьезным осложнением, требующим срочного назначения кортикостероидов, является проявление гипокортицизма, что особенно нежелательно в случаях интеркурентных заболеваний.

Противопоказания.

Не рекомендуется принимать хлодитан при общем тяжелом состоянии больных, выраженных нарушениях функции печени и почек, а также при язве желудка.

Форма выпуска и хранение.

Хлодитан выпускают в виде таблеток белого цвета, содержащих 0,5 г препарата. В упаковке 100 таблеток. Хранят в сухом, защищенном от света месте по списку Б.
Rp.: Chloditani 0,5
D. t. d. № 100 in tabul.
S. По 2—3 таблетки 3 раза в день через 15 мин после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »