Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Хлорбутин - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ХЛОРБУТИН - CHLORBUTINUM
Синонимы: лейкеран, хлорамбуцил, Ambochlorin, Amboclorin, С. В. 1348, Chlorambucil, Chlorambucilum, Chloraminophene, Echlo- ril, Ecloril, Lenykoran, Leukeran, Leukorau, Limpholysin, Linfolysin, Lingolysin, NSC-3088.
Хлорбутин относится к алкилирующим соединениям группы хлорэтиламинов ароматического ряда. По химическим свойствам ароматические хлорэтиламины с непосредственной связью арил — азот обладают весьма малой основностью и не способны образовывать устойчивые соли. Их гидролиз и взаимодействие с тиосульфатом натрия проходят очень медленно. Хотя у этих соединений вследствие электронакцепторного действия фенильного ядра стабильность циклических соединений должна быть снижена, при их гидролизе образуется циклический этилениммониевый катион. Скорость образования этилениммониевого катиона при гидролизе ароматических хлорэтиламинов зависит от донорно-акцепторных свойств заместителей ароматического ядра и степени замещения атома азота.
Хлорбутин является хлорэтиламинным производным фенилмасляной кислоты, содержащим при атоме азота две хлорэтиламинные группы. Представляет собой γ-(2-хлорэтил) аминофенилмасляную кислоту. Эго белый или с розоватым или кремоватым оттенком кристаллический порошок со слабым запахом, легко растворим в спирте, хлороформе и эфире, практически нерастворим в воде, в медицинской практике используется в виде таблеток.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

Хлорбутин — препарат средней токсичности. В связи с плохой растворимостью в физиологических растворителях в эксперименте и клинике он применяется перорально. Уже через 20—30 мин после введения препарата в полулетальной дозе у животных возникают клонико-тонические судороги, которые могут продолжаться в течение 1—3 ч. Через 3—6 сут появляются расстройства пищеварительного тракта, исчезает аппетит, возникает диарея, развивается общее истощение, нарушается функция печени. На вскрытии животных обнаруживают значительное уменьшение размеров и массы селезенки и вилочковой железы с аплазией лимфоидной ткани. Резко выражено лейкопеническое действие препарата. Он также заметно тормозит регенерацию печени у гепатэктомированных животных.
Хлорбути
Многократное введение хлорбутина здоровым животным и МПД проявляется главным образом в угнетении кроветворения. После шестикратного ежедневного введения препарата в дозе 10 мг/кг у мышей развивается лейкопения с преимущественным угнетением лимфопоэза. Общее содержание лейкоцитов снижается до 15—50 % исходного. Полная нормализация картины белой крови обычно наступает через 2—3,5 недели, при этом число гранулоцитов восстанавливается обычно на 6—8-е сутки, а лимфоцитов позднее — на 12—24-е сутки.
В эксперименте хлорбутин проявил значительную противоопухолевую активность, особенно в отношении опухолей соединительнотканного происхождения. Рост саркомы 45 препарат тормозит на 92—99 %, саркомы Йенсена и саркомы Иошида — на 98, саркомы М-1 — на 67— 97, остеогенной саркомы — на 82,3, саркомы АК мышей на 45—47, саркомы 180 — на 16—38, лимфосаркомы ЛИО-1 — на 74 %. Высокий эффект получен при карциносаркоме Уокера (98 % торможения роста), слизистом раке печени — 86,8, саркоме 298, которая подвергается полному рассасыванию, раке молочной железы РСМ — на 66 %, меланоме Гардинга — Пасси — на 78, саркоме 37 — на 64,3, раке преджелудка — на 56,8, аденокарциноме легкого — на 86, меланоме S-91 — на 62,2 % и др. При асцитной гепатоме АГФ эффекта не выявлено. У животных с асцитной формой саркомы  хлорбутин приводит к нарушению структуры хроматина опухолевых клеток: гистоны в значительной степени заменяются негистоновыми белками.
В МПД при многократном (15 сут) ежедневном внутрибрюшинном введении крысам препарат в ряде случаев вызывает полное рассасывание саркомы 45 с образованием соединительнотканного рубца. При этом в течение 2 месяцев не возникает рецидива.
На фоне столь выраженного антибластического эффекта у животных отмечаются общетоксические явления, которые выражаются в снижении массы тела, уменьшении размеров селезенки и вилочковой железы, гипоплазии лимфоидной и в меньшей мере — миелоидной ткани кроветворных органов (селезенка, тимус, лимфоузлы). Восстановление в первую очередь происходит в костном мозге (на 7—13-е сутки) а несколько позднее — в лимфоидной ткани (на 10—20-е сутки).
По фармакологическим свойствам ароматические хлоралкиламины отличаются от алифатических тем, ч о даже в больших дозах они не проявляют холинергического действия. Эго относится и к хлорбутину. Объясняется это тем, что вследствие более слабой основности азота ароматических хлоралкиламинов в организме происходит очень медленное образование циклического этилениммониевого иона, по структуре близкого холину.
Хотя угнетение кроветворения является одним из характерных свойств этого препарата, оно не столь выражено, как у препаратов алифатического ряда (эмбихин, новэмбихин).
Хлорбутин вызывает определённые сдвиги в эндокринной системе. При однократном введении в МПД и в несколько меньших дозах препарат приводит к значительному повышению секреции кортикостерона, причем максимальный уровень гормона отмечается уже через сутки. Столь быстрый подъем гормональной активности бывает кратковременным и нестойким и приобретает фазовый характер. На 3-и сутки секреция гормона нормализуется, на 5-е — снова повышается, но не столь резко, на 7-е сутки она снова снижается до фоновых показателей а на 10—15-е — снова наблюдается пик подъема глюкокортикоидной активности надпочечников. Масса надпочечников при этом также повышается. Хотя в течение двух недель доминирует повышенная активность кортикостерона, тем не менее после введения АКТГ на фоне максимума секреция гормона снижается.
Чувствительной к препарату оказалась также щитовидная железа. Динамическое исследование свидетельствует о том, что функциональная ее активность через 10—15 сут очень высока на фоне истощения и фиброза стромы.
Хлорбутин вызывает определенные изменения фагоцитарной активности клеточных элементов, играющих важную роль в защитных реакциях организма В первые двое суток после однократного введения препарата в МПД фагоцитарный индекс и фагоцитарная активность нейтрофильных лейкоцитов, как правило, повышаются, а затем, с 3-х по 10-е сутки, постепенно понижается. Лишь через 2 недели эти показатели нормализуются. Выявлена связь между показателями глюкокортикоидной активности надпочечников и фагоцитарной активностью нейтрофильных лейкоцитов: максимальное повышение фагоцитарных показателей нейтрофилов совпадает с максимальным увеличением секреции кортикостерона. Хлорбутин приводит также к изменению иммунитета, в частности, он снижает титр гетерогемагглютинина у цыплят,
В терапевтических дозах препарат вызывает ряд сдвигов в метаболических процессах у животных, свидетельствующих о его значительном влиянии на обмен белков, жиров, углеводов и окислительновосстановительные процессы. Биохимические изменения проявляются в снижении активности карбоангидразы, каталазы, транскетолазы, псевдохолинэстеразы, протеаз крови и содержания аскорбиновой кислоты в печени. Активность фосфатаз, содержание остаточного азота и пировиноградной кислоты в крови увеличиваются, однако активность трансаминаз остается в пределах нормы.

Фармакокинетика и метаболизм.

При попадании в организм препарат подвергается метаболическим превращениям. В кровеносном русле он связывается с белками сыворотки крови, главным образом с альбуминами и в меньшей мере с γ-глобулииом и гемоглобином, образуя комплекс, поддерживаемый нековалентной связью. Образование этого белкового комплекса обусловлено адсорбцией гидрофобного характера. Предполагают, что белки не только способствуют накоплению, но и задерживают гидролиз препарата в опухолевых клетках. Как и большинство алкилирующих веществ, хлорбутин проникает через клеточные мембраны путем пассивной диффузии. Установлено, что одним из продуктов его метаболизма является М-бис(дигидрокси- этил)фенилмасляная кислота. В качестве метаболитов препарата выделяются также монооксипроизводные и иприт фенилуксусной кислоты.
В организме препарат обнаруживается в течение о ч. Он по-разному сорбируется гомогенатами различных тканей и органов. В активно пролиферирующих клетках селезенки, семенников и опухоли у крыс концентрация реакционноспособных хлорэтиламинных групп обычно низка, а в органах, обладающих барьерными функциями (печень, почки), содержание их довольно высоко. В течение первых 15 мин в сыворотке крови обнаруживается 77,9 %, в гомогенатах печени — 10,5 % активного препарата, а через 30 мин в сыворотке крови содержание этих групп снижается до 25—30 %.
Имеются существенные отличия и в характере распределения хлорбутина в органах и тканях как по уровню препарата, так и по длительности его обнаружения. Как у здоровых, так и у опухолевых животных при внутрибрюшинном введении наибольшая концентрация препарата обнаруживается в сыворотке крови, наименьшая — в скелетных мышцах и селезенке. Обращает внимание низкое содержание препарата в ткани опухоли. Максимальная концентрация хлорбутина обнаруживается в органах в течение 1 ч, после чего его содержание в органах и тканях постепенно снижается. Препарат выделяется в очень незначительных количествах преимущественно с мочой на протяжении 12—16 ч, причем основная часть (до 8 %) элиминируется в течение первых 6 ч, хотя процент выводимого препарата невысок— всего 0,9—1,8 % (у опухолевых и здоровых крыс соответственно).
Важным представляется факт, что у животных с опухолями элиминируется лишь 50 % количества препарата, выделяемого здоровыми крысами. Это, по-видимому, свидетельствует о том, что при наличии в организме опухоли степень связывания хлорбутина тканями повышается, а, возможно, сама опухолевая ткань в значительной мере связывает препарат.
Сходные данные получены в клинике. Основное количество алкилирующих групп препарата выводится у больных с мочой за 6 ч, а полностью элиминация их происходит за сутки, правда, в относительно большем количестве (до 29 %).
Распределение в организме 3Н-хлорбутина в общих чертах сходно с таковым, определяемым с помощью γ-(4-нитробензил) пиридина (по алкилирующим группам), хотя имеются и некоторые различия. У крыс с саркомой Иошида (асцитная форма) максимальная радиоактивность в большинстве органов, кроме почек, обнаруживается через 1 ч после введения препарата. За сутки с мочой выводится несколько меньше препарата и его меченых метаболитов — до 60 % введенного количества.
Выявлены существенные различия в связывании меченого 3Н- хлорбутина чувствительной и устойчивой тканями саркомы Иошида. Как в первые 6 ч, так и через сутки уровень радиоактивной метки в ткани чувствительного варианта опухоли был в 1,5—2 раза выше, чем в ткани устойчивого варианта. Эта закономерность сохраняется и при анализе распределения радиоактивности, связанной с фракциями ДНК, РНК и белков.

Механизм действия.

Механизм биологического действия хлорбутина в общем сходен с таковым других алкилирующих препаратов. Препарат поражает две основные жизненно важные системы опухолевой клетки — синтез ДНК и митохондриальный аппарат, т. е. нарушает энергетику клетки. При этом в большей мере повреждается митотическая активность в опухолевых клетках (снижение на 48—70 % к 6-м суткам до полного исчезновения к концу курса) и в меньшей мере — в кроветворной ткани: в клетках гранулоцитарного ряда — на 45 %, в лимфатических узлах — на 66, в селезенке — на 70 %, в эритроидных клетках — на 36 %.

Показания к применению.

В связи с удобством применения для длительной терапии хлорбутин широко используется в онкологической практике для лечения лейкемических форм хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, лимфосаркомы, ретикулосаркомы, болезни Брилла — Симмерса и других видов лимфом. Объективного улучшения можно достичь также при раке яичников и саркоме Капоши. Продолжительность ремиссии иногда достигает 1 года.
Особенно хороший результат получали при лечении хронического лимфолейкоза. У этой категории больных удается достичь полной клинической ремиссии длительностью до 6 месяцев и более почти в половине случаев. Наряду с уменьшением размеров увеличенных лимфоузлов, печени и селезенки, снижением количества лимфоцитов у них отмечается увеличение числа нейтрофильных лейкоцитов и улучшение показателей красной крови. Наиболее выраженный лечебный эффект был достигнут при болезни Брилла — Симмерса —гигантоклеточной фолликулярной лимфоме.
Лечебный эффект препарата при лимфогранулематозе выражен слабее, чем после применения других алкилирующих соединений, и развивается в более поздние сроки (через 2—3 недели) от начала химиотерапии. Однако угнетение кроветворения наблюдается реже и в меньшей степени, а восстановление картины крови наступает обычно в более короткие сроки. При лимфосаркоме и ретикулосаркоме ремиссии обычно короткие.

Способ применения и дозы.

Хлорбутин принимают перорально в таблетках, содержащих по 2 и 5 мг препарата. Суточная доза 0,2— 0,3 мг/кг (5—10 мг на больного). Максимальная разовая и суточная дозы препарата для взрослых 0,015 г (15 мг). Курс лечения обычно продолжается 3—6 недель. Общая курсовая доза хлорбутина составляет 0,3—0,6 г (300—600 мг). При снижении в результате лечения числа лимфоцитов крови до 20 — 25· 108/л больного переводят на поддерживающую терапию, назначая по 2—5 мг препарата через день или 1—2 раза в неделю. При отсутствии эффекта в течение 3—4 недель хлорбутин отменяют и назначают химиотерапию другим препаратом.

Побочное действие.

Хлорбутин в лечебных дозах переносится больными в основном хорошо. В процессе длительного лечения препаратом могут наблюдаться отсроченные умеренные гранулоцито- и тромбоцитопении, а также анемия. Тошнота и рвота наблюдаются редко. Иногда появляются боли в эпигастральной области, дерматиты, нарушения функции печени и менструального цикла у женщин.

Противопоказания.

Хлорбутин не рекомендуется применять при тяжелых заболеваниях печени и почек, острых заболеваниях пищеварительного тракта, непосредственно после лечения другими цитостатиками и лучевой терапии, при выраженных лейко-, тромбоцитопениях и анемии, а также при беременности.

Форма выпуска и хранение.

Хлорбутин выпускается в таблетках, содержащих по 0,002 и 0,005 г (2 и 5 мг) препарата. В упаковке 100 таблеток. Хлорбутин хранят в плотно закупоренных сосудах в сухом, прохладном, защищенном от света месте по списку В.
Rp.: Chlorbutini 0,002 D. t. d. № 100 in tabul.
S. По 2—3 таблетки в день после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »