Начало >> Статьи >> Архивы >> Противоопухолевые препараты

Циклофосфан - Противоопухолевые препараты

Оглавление
Противоопухолевые препараты
Введение
Адриамицин
Аспарагиназа
Бензотэф
Блеомицетин
Блеомицин
Брунеомицин
Винбластин
Винкристин
Гексафосфамид
Гидроксимочевина
Дактиномицин
Дегранол
Депостат
Дибунол
Дийодбензотэф
Дипин
Доксорубицин
Допан
Зитазониум
Имифос
Карминомицин
Колхамин
Лофенал
Меркаптопурин
Метотрексат
Миелобромол
Миелосан
Митолактол
Митрамицин
Натулан
Нитрозоалкилмочевина
Платидиам
Платин
Подофиллин
Пролотестон
Проспидин
Розевин
Рубомицин
Сарколизин
Спиробромин
Тиодипин
Тиофосфамид
Фарморубицин
Фентирин
Фопурии
Фотрин
Фторафур
Фторбензотеф
Фторурацил
Хлодитан
Хлорбутин
Циклофосфан
Цитарабин
Цитембена
Эмбихин
Онкологические заболевания, при которых используется лекарственная терапия

ЦИКЛОФОСФАН — CYCLOPHOSPHANUM
Синонимы: циклофосфамид, эндоксан, B-518-ASTA, Clafen, СТХ, Cyclophosphamid, Cyclophosphamide, Cyclophosphamidum, Cyclophosphane, Cytofosfan, Cytopnosphan, Cytoxan, Endoxan, Endoxana, Enduxam, Enduxan, Genoxal, Miltoxan, Mitoxan, NSC-26271, Procytox, Sendoxan.
Циклофосфан
Циклофосфан является алкилирующим соединением из группы фосфорилированных хлорэтиламинов. Синтез таких соединений был предпринят с целью получения веществ [с латентной активностью. Предполагалось, что при попадании в организм эти высокореактивные продукты под действием фосфатазы будут подвергаться ферментативному расщеплению по связи Р—N. Учитывая, что в злокачественных опухолях по сравнению с нормальными клетками повышено содержание кислой фосфатазы, соединения такого типа должны активироваться в опухолевых клетках. В то же время считалось, что фосфорилирование хлорэтиламинов в результате образования амидной связи может привести не только к понижению основности атома азота, но и к уменьшению реакционной способности хлорэтильных групп, а следовательно, и к уменьшению токсичности. Полученные вещества действительно оказались малотоксичными, но обладали слабой антибластической активностью. Так был осуществлен синтез циклических фосфорилированных хлорэтиламинов, среди которых выделен 2-оксо-2ди(β-хлорэтил) амннотетрагидро-2, 1, 3-фосфоксазин, получивший название «циклофосфан».
Для этого препарата характерно наличие N-триметиленовой группы, а также двух хлорэтильных групп. Это белый кристаллический порошок без запаха, хорошо растворим в воде, спирте, хлороформе, бензоле, диоксане, труднорастворим в изотоническом растворе хлорида натрия, эфире и ацетоне.

Фармакологические свойства и противоопухолевое действие.

По биологическим свойствам и механизму действия циклофосфан значительно отличается от других производных хлорэтиламина. Эго вызвано тем, что он представляет собой «транспортную» форму, которая приобретает биологическую активность в организме.
Препарат обладает невысокой токсичностью. Мыши более резистентны к циклофосфану, чем крысы. Наиболее чувствительны к препарату собаки.

Циклофосфан обладает высокой кумуляцией токсического действия; введение его в течение 4 сут по 0,25 LD50 приводит к более выраженной интоксикации, чем при однократном применении такой же суммарной дозы. При многократном ежедневном применении препарата в МПД в течение двух недель удается ввести немного больше препарата, чем при однократном, что также свидетельствует о слабой обратимости токсического действия.
Токсическое влияние однократной высокой дозы циклофосфана выражается в ухудшении общего состояния животных, снижении их массы, сонливости, вялости, появлении цистита, нарушении функции пищеварительного тракта, угнетении гемопоэза. У животных возникают конъюнктивиты, мелкие кровоизлияния, а иногда и некрозы на коже. Гибель животных от полулегальной дозы препарата наступает в течение трех недель.
Циклофосфан проявил себя как высокоактивный противоопухолевый препарат с широким спектром действия. Чувствительными к нему в эксперименте оказались перевивные, индуцированные и спонтанные опухоли различного генеза и морфологического строения: солидные опухоли эпителиального, соединительнотканного и лимфоидного происхождения, различные формы лейкозов. Препарат проявляет более высокий антибластический эффект при опухолях крыс: карциносаркому Уокера он тормозит на 93—99,7 %, саркому Йенсена — на 76— 90,5, саркому 45 — на 72—99,7, альвеолярный слизистый рак печени РС-1 — на 74—90 %. Менее выраженная активность выявлена при карциноме Герена (89 %), аденокарциноме кишечника (74,2) и саркоме хомяков ХОП (73), саркоме М-1 (55), лимфосаркоме Плисса (36—41), остеогенной саркоме (65,8 %). Из опухолей мышей наилучший результат получен при саркоме 298 (97,7 %), саркоме Крокера (84), саркоме 37 (72,5), меланоме Клаудмана S-91 (78,8), аденокарциноме легкого (74,5), раке молочной железы МПП (77 %). Лимфосаркому ЛИО-1, рак преджелудка ОЖ-1 и меланому Гардинга —Пасси он ингибирует в среднем на 50—70 %. Еще более слабый эффект достигнут при опухоли Эрлиха — 26—47 %, гепатоме — 22—42 %.  Менее чувствительны к циклофосфану асцитные формы перевивных опухолей.
Препарат оказывает и выраженное противолейкозное действие. Наиболее чувствительны к нему лейкоз NK/Ly, гемоцитобластов LZ, хлоролейкемия Шея, лейкемия L-1210. Чувствительной оказалась также модель лимфогранулематоза у мышей линии 5IL/J, а также модель асцитной формы перевиваемого рака яичника человека. Выраженный терапевтический эффект отмечен при гетеротрансплантатах опухолей человека — миосаркомы HS-1 и плоскоклеточного рака кожи, перевитых крысам или хомякам. Резистентными к препарату оказались штаммы хондросаркомы и ангиосаркомы человека, а также первичные культуры внутримозговых опухолей человека.
Циклофосфан тормозит развитие постоперационных рецидивов: и отдаленных метастазов перевивной саркомы ССК, хлоролейкемии крыс, карциносаркомы DS и спонтанного рака молочной железы мышей линии СЗНА, оказывает выраженное антиметастатическое действие при карциноме Брауна — Пирс у кроликов, карциносаркоме Уокера крыс, причем в 40—50 % случаев отмечается полное излечение животных. Уменьшение частоты возникновения индуцированных метилхолантреном опухолей у мышей и увеличение продолжительности жизни животных наблюдается даже при двукратном введении циклофосфана в дозе 100 мг/кг.
Активность препарата зависит от способа и режима введения. В эксперименте показано, что внутривенный путь введения имеет преимущества перед пероральным, а наиболее эффективным признается регионарное внутриартериальное введение. Торможение роста перевивных опухолей более выражено при однократном применении препарата в МПД.
Циклофосфан имеет высокий химиотерапевтический индекс, большую широту терапевтического действия и проявляет относительно слабую избирательность действия.
Антибластический эффект препарат; сопровождается отчетливыми морфологическими признаками повреждения: угнетается митотическая активность опухолевой ткани, отмечается дискомплексация клеток, их резкий полиморфизм; возникает большое количество гигантских уродливых многоядерных клеток, патологические митозы, множественные очаги некроза. В клетках опухоли происходят выраженные дистрофические и дегенеративные изменения, приводящие их к гибели и лизису. При этом повышается активность лизосомальных ферментов, а также уровень цАМФ и цГМФ. В дальнейшем на месте гибели опухолевых элементов и вокруг зоны некроза происходит разрастание соединительной ткани. При этом значительно изменяется кровеносная сеть опухоли: сосуды расширяются, плотность капиллярного русла и дренажные свойства сосудистой стенки повышаются.
Циклофосфан, в отличие от других хлорэтиламинов, обладает менее выраженной лейкотоксичностью. Глубокие и стойкие изменения во всех ростках кроветворения крыс и мышей выявлены лишь при введении циклофосфана в токсических и субтоксических дозах. Общее количество лейкоцитов снижается более чем наполовину в первые 5 сут, а к 10-м — на 70—80 %. Наиболее чувствителен к препарату лимфопоэз (содержанке лимфоцитов снижается параллельно числу лейкоцитов). При этом повышается интенсивность их ультрафиолетовой флуоресценции. Количество же гранулоцитов уменьшается незначительно с последующим относительным их увеличением. Несущественны сдвиги и со стороны тромбоцито- и эритропоэза. Восстановление гемопоэза происходит в течение 2—3 недель и завершается в течение месяца.
В костном мозге животных при этом увеличивается число незрелых клеток миелоидного ряда с повышенной базофилией цитоплазмы и уменьшается содержание элементов эритропоэза. Появляются крупные палочко- и сегментоядерные нейтрофилы с гиперсегментированными и гиперфрагментированными ядрами, а также многоядерные клетки. Начальные признаки восстановления миелопоэза в костном мозге отмечаются уже через неделю. Репаративные процессы сопровождаются возникновением очагов гемопоэза и стволовых гемопоэтических клеток в печени животных.
При ежедневном многократном введении препарата в массивных дозах развиваются глубокие лейко-, тромбоцитопении, анемия и аплазия костного мозга. Результаты цитохимических исследований элементов миелопоэза свидетельствуют о функциональной перестройке их цитоплазмы, что сопровождается увеличением содержания ШИК- положительных веществ, появлением суданофильных гранул, богатых пероксидазой, повышением активности кислой и щелочной фосфатаз.
Угнетение гемопоэза животных после введения препарата в МПД нестойкое, длится всего 3—5 сут, после чего наступает быстрая регенерация. Миелограмма нормализуется через 2 недели, хотя к этому сроку еще не происходит полной обратимости токсического действия препарата.
В эксперименте и клинике обнаружено снижение свертывающей и повышение фибринолитической активности крови. Действие препарата на пищеварительный тракт выражено в меньшей степени, чем у других хлорэтиламинов.

В токсической дозе, равной LD, циклофосфан вызывает у здоровых животных нарушения функций ряда органов и систем организма. Препарат обладает выраженной гепатотропностью. Известно, что печень характеризуется высокими уровнем и напряженностью процессов биосинтеза, некоторые из них по интенсивности не уступают процессам, протекающим в опухоли. Особенно чувствительна к препарату печень собак. У них значительно ухудшаются антитоксическая, белковообразовательная и поглотительно-выделительная функции печени. Эти изменения довольно стойкие. Препарат в токсических дозах приводит также к быстрому и продолжительному обеднению печеночных клеток гликогеном, что сочетается с развитием жировой дистрофии и некрозом. Заметно повышается сорбционная способность печени, тормозится прирост ее массы у растущих животных. В то же время он повышает уровень глюкозы в крови и усиливает адреналовую гипергликемию у собак.
Деструктивные и дистрофические изменения в печени с появлением серозного воспаления и очагов мнкронекроза возникают после применения препарата в МПД и сопровождаются обратимым угнетением активности ретикулоэндотелиальных клеток.
Токсическое действие препарата отражается на состоянии окислительно-восстановительных процессов: снижается активность альдолазы и пероксидазы крови, повышается активность аспартатаминотрансферазы. Активность аланинаминотрансферазы существенно не изменяется.
Хромато-масспектроскопическим методом показано, что значительное количество циклофосфана локализуется в митохондриях клеток печени, меньшее — в микросомальной фракции. Ультрамикроскопические изменения также более резко выражены в митохондриальном это сравнению с белок-синтезирующим аппаратом клеток печени.
Препарат оказывает токсическое действие на почки: изменяются их функция и водно-электролитный обмен, снижается диурез, возникают токсический нефроз, набухание стенок артериол и дегенерация эпителия канальцев. Появляются дизурия и гематурия.
Содержание общего белка сохраняется в норме либо понижается, однако изменяется состав сывороточных белков: уменьшается содержание альбуминов, увеличивается количество α-, β- и γ-глобулинов, снижается альбумино-глобулиновый коэффициент; отмечается также снижение сульфгидрильных, аминных и карбоксильных групп белков сыворотки крови.
Препарат приводит к изменениям в эндокринной системе: нарушается эстральный цикл, понижается функция щитовидной железы. Под влиянием циклофосфана происходит торможение накопления клеточных элементов в рыхлой соединительной ткани, снижаются число и активность перитонеальных макрофагов. Отмечается также снижение биоэлектрической активности головного мозга.
О повреждении циклофосфаном клеток свидетельствует повышение их сорбционной способности. В высоких дозах он приводит к инволюции тимуса, уменьшению числа лимфоидных элементов в селезенке и лимфоузлах, в результате чего угнетаются иммунные реакции организма.
Выявлены нарушения и в органах пищеварительного тракта, проявляющиеся в атрофических и дистрофических изменения слизистых желудка, тонкой и толстой кишок, воспалительной инфильтрации стромы и подслизистого слоя.
Общепризнано, что циклофосфан является препаратом с выраженным иммунодепрессивным действием. Он снижает фагоцитарную активность лейкоцитов, уменьшает бактерицидность крови, способности лимфоцитов к бласттрансформации, повреждает разные популяции лимфоцитов, особенно В-системы.
Особенностью циклофосфана является низкая обратимость токсического действия, которое после применения препарата в МПД исчезает лишь через 26 сут, тогда как обратимость здоровых тканей равна нулю уже через сутки. Для препарата характерна высокая кумуляция токсичности.
Под влиянием циклофосфана в терапевтических дозах у здоровых животных возникают лишь умеренные обратимые дегенеративно-дистрофические изменения в печени. В случае же успешной химиотерапии опухолевых животных отмечается даже тенденция к нормализации ее структуры и функции, хотя масса органа несколько уменьшается. Сдвиг в сторону нормализации происходит и по основным показателям энцефалограммы. Рост молодых крыс под влиянием малых доз циклофосфана ускоряется. Дыхание и кровообращение, а также фагоцитарная активность макрофагов не претерпевают существенных изменений.
Обратимые атрофические изменения обнаружены также в лимфоидных органах и пищеварительном тракте. В крови наблюдаются лейко- и тромбоцитопении. Показатели красной крови под действием циклофосфана даже несколько повышаются. Отмечается тенденция к угнетению миелопоэза.

Фармакокинетика и метаболизм.

Циклофосфан оказался неактивным in vitro и проявляет довольно высокую цитостатическую активность in vivo. С помощью γ-(4-нитробензил)-пирндина препарат in vitro не определяется. Биологическую активность препарат приобретает после попадания в организм. Об активации его в организме свидетельствует тот факт, что даже после часовой инкубации с циклофосфаном (в концентрации 10-3) клетки саркомы Иошида полностью сохраняют жизнеспособность при трансплантации, так же как и клетки асцитной формы опухоли Эрлиха после 4-часового контакта с препаратом. При инкубации препарата с асцитными клетками Эрлиха и клетками Hela цитотоксический эффект отсутствует. В условиях же организма дыхание клеток опухоли Эрлиха снижается на 50—60 %.
Ранее предполагалось, что активация циклофосфана происходит в опухолевой ткани путем гидролитического расщепления под влиянием фосфатаз и фосфамидаз. Оказалось, что препарат активируется главным образом в печени и легких. В последнее время показано, что этот процесс может происходить в крови, а также в воде после ее оксигенации. Установлено, что в организме активация циклофосфана происходит при энзиматическом окислении в микросомах печени с участием микросомальных оксидаз.
Считается, что начальная фаза превращения неактивной формы. циклофосфана в активную состоит в раскрытии кольца, в котором электроотрицательный остаток фосфорной кислоты соединен с положительно заряженным остатком ди-(β-хлорэтил)амина. При этом освобождается гидроксильная группа фосфорной кислоты, а при определенных физиологических условиях — и хлорэтиламинная группа. Первой ступенью активации является процесс окисления, так как in vitro препарат активируется в присутствии трифосфопиридиннуклеотида. При указанном внутриклеточном окислительном процессе печени циклофосфан вначале превращается в 4-гидроксициклофосфан, переходящий в свою таутомерную форму — альдофосфамид. Из последнего затем образуются акролеин и -ди-(2-хлорэтил)диамид фосфорной кислоты. Эти соединения также проявляют высокую антибластическую активность. Тем не менее конечными продуктами биотрансформации циклофосфана, которые выделяются из организма с мочой,  оказались 4-кетоциклофосфан и 2-карбоксиэтиловый эфир-ди(2-хлорэтил) диамидофосфорной кислоты.
Циклофосфан способен окисляться как химическим, так и ферментативным путем до акролеина и ди-(2-хлорэтил)диамида фосфорной кислоты.
Таким образом, в процессе метаболизма циклофосфана образуется 5 различных по химической природе соединений. Три из них ·— 4-гидроциклофосфан, ди-(2-хлорэтил) диамид фосфорной кислоты и альдофосфамид — обладают высокой противоопухолевой активностью в эксперименте, другие метаболиты (4-кетоциклофосфан и 2-карбоксиэтиловый эфир ди-(2-хлорэтил) диамида фосфорной кислоты) неактивны.
Препарат способен к комплексообразованию, соединяясь с белками сыворотки крови, главным образом с альбуминами. При этом происходят трансформация и глобулинизация белков.
Активация циклофосфана в организме происходит довольно быстро. Уже через 15 мин после внутрибрюшинного введения циклофосфана животным отмечается максимальная концентрация его в сыворотке крови, которая сохраняется в течение 1 ч. Затем происходит постепенное снижение содержания препарата, и через 2 ч определяется лишь 50 % максимальной радиоактивности. Продолжительность циркуляции его в крови составляет около 6 ч. Через сутки препарат в крови не определяется. Выводится он почками, и через 1,5 ч в моче уже обнаруживаются различные продукты биотрансформации и активированный циклофосфан. Основная часть циклофосфана выделяется с мочой в течение 6—8 ч, а через сутки определяются лишь его следы.
После внутривенного введения препарат обнаруживается во всех органах и опухоли. Уже в первые минуты происходит неравномерное его распределение. Через 5 мин после внутривенного введения на фоне низкого содержания препарата в почках, селезенке и опухоли обнаруживается высокая его концентрация в легких, печени и крови.
После введения меченного тритием препарата более высокая радиоактивность определяется в опухолевой ткани по сравнению с нормальными. В то же время с помощью γ-4-нитробензилпиридина самая высокая концентрация его определяется в печени, почках, затем в легких, а самая низкая — в опухоли. Распределение препарата в тканях интактных и опухолевых животных происходит в общем одинаково, но у животных с опухолями концентрация препарата в органах обычно ниже, чем в интактных животных.

Механизм действия.

В механизме антибластического действия циклофосфана ранее большое значение уделялось изменениям содержания дифосфопиридинуклеотидов (ДПН) в опухолевой клетке. Обнаружено, что при снижении уровня ДПН в опухоли препарат в то же время не влияет на их содержание в печени и других органах.
Цитофотометрически обнаружено, что содержание ДПН в опухоли уменьшается лишь через 3—4 сут после введения циклофосфана, а отчетливые морфологические изменения в опухолевых клетках обнаруживаются уже в течение первых суток. Оказалось, что в опухолевой ткани под влиянием препарата прежде всего изменяется соотношение ДНК/РНК. Общее содержание НК возрастает в 2,5 раза за счет РНК. так как содержание ДНК заметно не изменяется. При этом ДНК опухолевых клеток деполимеризуется, изменяются ее вязкость и другие физико-химические параметры, при ультрацентрифугировании увеличивается количество низкомолекулярных частиц ДНК.
В клетках асцитной опухоли Эрлиха циклофосфан в дозе, начиная с 60 мг/кг, тормозит включение 3Н-тимидина. После введения препарата в дозе 120 мг/кг включение радиоактивной метки снижается на 70 %.
Ауторадиографически обнаружена задержит образования ДНК в пролиферирующих тканях — криптах двенадцатиперстной кишки и плоском эпителии языка. Уже через 8 ч на 50 % уменьшается включение радиоактивного фосфора во фракции ДНК опухоли и селезенки, при этом заметно снижается и активность дезоксирибонуклеазы.
Под влиянием циклофосфана происходят снижение митотического индекса и торможение синтеза ДНК, что приводит к увеличению средней продолжительности фаз S и G3, он вызывает первичное и вторичное блокирование фазы G3. Степень влияния препарата на клеточный цикл зависит от дозы. При этом удлинение периода G2 вызывают дозы, не оказывающие влияния на интенсивность включения меченого тимидина и длительность S-фазы. Часть популяции при этом блокируется в фазе G3. Циклофосфан способен нарушать клеточный цикл в фазе G0, но только после вступления этих клеток в деление, что может приводить к блокированию в фазах S и G2.
Изменении, вызванные циклофосфаном в клеточном цикле опухоли, довольно стабильны и сохраняются в течение длительного времени. Примечательно, что лучший эффект достигается при введении препарата в период, предшествующий максимальной митотической активности, т. е. когда большинство клеток находится в премитотической фазе перед выходом в митоз.
В механизме действия препарата важная роль отводится также альтерации структуры митохондрий, приводящей к нарушению энергетики клетки. Это основано на том, что уже через несколько часов после воздействия препарата выявляются отчетливые ультрамикроскопические изменения в митохондриях опухолевых клеток. Они разбухают, кристы их дезорганизуются, разрушается внутренняя мембрана, происходит их распад на отдельные фрагменты. А это в свою очередь ведет к нарушению окислительного фосфорилирования и дыхания, что подтверждается при фазово-контрастных, биохимических и цитохимических исследованиях.
Таким образом, циклофосфан поражает две жизненно важные системы опухолевой клетки — молекулу ДНК и мембранный аппарат.
В реализации противоопухолевой активности препарата играет роль также реакционная способность тканевых SH групп, содержание которых в чувствительных опухолях снижается уже через 15—20 мин после введения циклофосфана.
Циклофосфан, как и другие алкилаты, оказывает цитогенетическое действие. Мутагенный эффект четко выявляется в клетках костного мозга при введении препарата в высоких дозах. Он выражается во множественных хромосомных аберрациях преимущественно хроматидного типа, что свидетельствует об избирательном повреждении клеток в фазе S или G3. Максимум аберраций наблюдается через сутки после введения препарата. Хроматидный характер повреждений позволяет отнести циклофосфан к мутагенам «задержанного» типа.
Высказывается мнение, что в реализации антибластического эффекта определенную роль играет повышение иммуногенности опухолевых клеток, а также увеличение содержания нуклеотидов.

Показания к применению.

Циклофосфан уже много лет успешно применяется в онкологической практике. Он обладает очень широким спектром антибластической активности, проявляя хороший лечебный эффект не только при ряде злокачественно протекающих системных заболеваниях крови и кроветворных органов, по также при многих видах солидных опухолей. Препарат используется прежде всего при лечении острого лимфобластного лейкоза и хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, неходжкинских злокачественных лимфом, миеломной болезни, эритремии. Хороший лечебный эффект может быть достигнут также у больных раком молочной железы, раком яичников, раком легкого, семиномой яичка, опухолью Вильмса, саркомой мягких тканей, саркомой Юинга, костной ретикулосаркомой, нейробластомой и др. Частичная ремиссия может наступить у больных раком мочевого пузыря.
Достоинством циклофосфана является то, что ои довольно мягко действует на кроветворение, не вызывает резких лейкопений и практически не угнетает тромбоцитопоэз, а также оказывает цитотоксическое действие почти во всех фазах митотического цикла. Это позволяет включать препарат во многие схемы полихимиотерапии онкологических больных.
При острых лейкозах циклофосфан дает хороший лечебный эффект не только у детей, но и у взрослых, однако самостоятельно в последнее время не применяется. Лучшие результаты с более длительными ремиссиями получают у ранее нелеченных больных.

Способ применения и дозы.

В клинике циклофосфан применяется внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутриплеврально и перорально (в зависимости от показаний).
Внутривенно, внутримышечно или перорально препарат вводят ежедневно по 0,2 г (100—150 мг/м2 или 3 мг/кг) либо по 0,4 г (200— 350 мг/м2 или 6 мг/кг) через день. Возможно применение препарата в высоких дозах — по 1 г (600—750 мг/м2 или 15 мг/кг) внутривенно 1 раз в 5 дней. Иногда интервалы между введениями увеличивают до 2—3 недель, повышая при этом дозу циклофосфана до 2—3 г (1500— 2000 мг/м2 или 30—45 мг/кг). При всех режимах лечения суммарная доза препарата колеблется в пределах 6—12 г. В случае отсутствия объективного эффекта после приема больными 3—5 г циклофосфана препарат отменяют. Для длительного поддерживающего лечения удобнее принимать циклофосфан в таблетках. Более эффективным призиает- 5я назначение больным препарата в высоких дозах.
Иногда режимы лечения циклофосфаном комбинируют — вначале назначают высокую, ударную дозу (по 2—3 г), а через 2 недели — по 1 г каждые 5 дней. При субъективном и объективном улучшении проводят курс поддерживающей терапии препаратом в таблетированной форме.

Побочное действие.

В период лечения циклофосфаном, особенно при передозировке или повышенной чувствительности к нему больных, могут возникать нарушения со стороны пищеварительного тракта, различные другие проявления токсичности: потеря аппетита, тошнота и рвота, иногда — диарея, стоматиты, изредка—нарушения функции печени. Угнетение кроветворения проявляется в виде лейко-, реже тромбоцитопений и анемии. Лейкопении чаще бывают отсроченными.
У отдельных больных возникают головокружение, дизурические явления, геморрагический цистит, гиперпигментация, часто— алопеция, ломкость ногтей. Ухудшение состояния сердечно-сосудистой системы наблюдается лишь у больных с отягощенным анамнезом и при введении очень больших доз препарата.
Возникающие побочные явления в основном обратимы и могут быть ослаблены или устранены при снижении дозы препарата или увеличении промежутков между егэ введениями.

Противопоказания.

Циклофосфан не рекомендуется применять при выраженной лейкопении, анемии, тромбоцитопении, в терминальной стадии болезни, при тяжелых заболеваниях печени, почек, кахексии.

Форма выпуска и хранение. Циклофосфан для инъекций выпускают в виде стерильного порошка в герметически закрытых флаконах по 0,2 г (200 мг), для перорального применения — в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,05 г (50 мг). В упаковке 50 таблеток. Хранят препарат в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С по списку А.
Rp.: Cyclophosphani 0,2 D. t. d. № 20 in ampull.
S. Для внутривенных или внутримышечных инъекций.
Rp.: Cyclophosphani 0,05 D. t. d. № 50 in tabull.
S. По 1 таблетке 2 раза в день после еды.



 
« Проблема патологии роста в детском возрасте   Профессиональные поражения тканей полости рта »